Приленап и Фузеон

• лечение артериальной гипертензии, когда требуется применение комбинированной терапии.

• терапия ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими противоретровирусными средствами при неэффективности предшествующей терапии.

Дозу препарата и продолжительность терапии устанавливают индивидуально.

Рекомендуется принимать препарат по 1 таб./сут (10 мг + 12.5 мг) или при недостаточности терапевтического эффекта 10 мг + 25 мг.

Таблетки следует принимать целиком во время или после приема пищи, запивая небольшим количеством жидкости.

При отсутствии терапевтического эффекта рекомендуется добавить другое лекарственное средство или изменить терапию.

У пациентов, находящихся на терапии диуретиками, рекомендуется отменить или снизить дозу диуретиков как минимум за 3 дня до начала лечения Приленапом для предотвращения развития симптоматической гипотензии. Перед началом лечения должна быть исследована функция почек.

Пациентам с КК > 30 мл/мин или сывороточным креатинином < 265 мкмоль/л (3 мг/дл) может быть назначена обычная доза Приленапа (10 мг +12.5 мг).

Стандартный режим дозирования

Препарат следует вводить жедневно, п/к в область плеча, переднюю поверхность бедра или переднюю брюшную стенку. Необходимо менять место каждой последующей инъекции и вводить препарат туда, где в настоящее время нет реакции на инъекцию.

Взрослым назначают по по 90 мг 2 раза/сут.

Дозирование в особых случаях

Информация о применении препарата у детей в возрасте до 6 лет не предоставлена.

Детя в возрасте 6-16 лет назначают по 2 мг/кг 2 раза/сут. Максимальная доза - по 90 мг 2 раза/сут (см. таблицу 2) .

Таблица 2. Дозы, рекомендуемые в педиатрической практике

Коррекция дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Информация о применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не предоставлена.

Режим дозирования для пациентов страрше 65 лет не установлен.

Фузеон не содержит консервантов. Лиофилизированный порошок следует разводить стерильной водой для инъекций для получения раствора. Если готовый раствор сразу не используется, его необходимо хранить в холодильнике (2-8°С) и использовать в течение 24 ч. Перед введением готовый раствор из холодильника доводят до комнатной температуры (например, удерживая в руке в течение около 5 мин) и проверяют полностью ли растворилось содержимое флакона. Восстановленный раствор не используют, если он содержит механические включения.

Информация для пациента

Шприцы

Шприцы, поставляемые с данным лекарственным препаратом, имеют цветное защитное приспособление, прикрепленное к игле, которое закрывает ее после использования шприца и снижает риск ранений иглой.

Необходимо уничтожать использованные шприцы правильно и в соответствии с рекомендациями врача.

Требования по безопасности

Тщательно мыть руки для снижения риска бактериальных инфекций.

Не прикасаться к игле и верхней части пробки флакона после того, как они обработаны спиртовой салфеткой.

Убедиться в том, что целостность упаковки всех предметов, необходимых для инъекции не нарушена. Нельзя использовать материалы при нарушении целостности упаковки.

Нельзя использовать шприц с изогнутой или поврежденной иглой.

Нельзя растворять лекарственный препарат обычной водой.

Нельзя вводить Фузеон вместе с другими инъекционными лекарственными препаратами.

Препарат вводится только п/к. Раствор Фузеона нельзя вводить в/в (непосредственно в вену) или в/м (непосредственно в мышцу).

Не вводить препарат в место, где осталась реакция после предыдущей инъекции, менять места для инъекций.

Не пропускать инъекцию, перерыв в лечении приводит к устойчивости вируса.

По вопросам безопасного уничтожения использованных материалов следует обращаться к врачу.

Подготовка к инъекции

Необходимые материалы

Для подготовки и самостоятельного проведения инъекции необходимы:

1 флакон с препаратом Фузеон;

1 флакон с водой для инъекций;

1 шприц 3 мл с иглой 25 мм;

1 шприц 1 мл с иглой 13 мм;

3 спиртовых салфетки.

В случае необходимости приобретения воды для инъекций, шприцев по 3 мл и 1 мл, спиртовых салфеток, обращайтесь к врачу.

Вскрыть упаковку со шприцем и удалить крышки с флаконов.

Упаковку и крышки флаконов следует выбросить в урну для мусора.

Положить шприцы и поставить флаконы на чистую поверхность.

Тщательно вымыть руки!

После мытья рук не следует ни к чему прикасаться, за исключением места для инъекции и необходимых средств.

Протереть резиновые пробки каждого флакона отдельной новой спиртовой салфеткой. Дать им высохнуть на воздухе.

Не дотрагивайтесь до резиновых пробок, в противном случае их необходимо протереть снова.

Подготовка препарата Фузеон (разведение)

Набор в шприц воды для инъекций

Взять большой шприц 3 мл. Указательным пальцем отогнуть цветное защитное устройство иглы в сторону шприца.

Убедиться в том, что игла плотно насажена на шприц. Для этого, удерживая прозрачный пластиковый колпачок пальцами, закрепить иглу, осторожно повернув колпачок по часовой стрелке. Не следует прикладывать слишком большое усилие, поскольку крепление иглы может нарушиться.

Для удаления прозрачного пластикового колпачка необходимо сначала нажать на колпачок в направлении шприца, а затем снять его, потянув в противоположном направлении.

Набрать в шприц 1.1 мл воздуха.

Проткнуть иглой шприца резиновую пробку флакона с водой для инъекции и ввести воздух из шприца во флакон, нажав на поршень.

Перевернуть флакон вверх дном. Убедиться в том, что конец иглы постоянно находится в воде, чтобы избежать образования пузырьков воздуха в шприце.

Медленно оттягивать поршень, пока в шприце не окажется несколько больше, чем 1.1 мл воды.

Удерживая шприц иглой вверх, осторожно постучать пальцем по шприцу, чтобы пузырьки воздуха собрались в верхней части шприца.

Осторожно надавить на поршень, чтобы удалить остатки воздуха из шприца, при этом в нем должно остаться 1.1 мл воды для инъекций.

Вынуть иглу из флакона, не дотрагиваясь до нее пальцами или другими предметами.

Флакон с водой для инъекций выбросить в мусорную корзину, т.к. он предназначен только для однократного использования.

Добавление воды для инъекций к порошку препарата Фузеон

Осторожно постучать по флакону с препаратом Фузеон, чтобы разрыхлить порошок.

Проткнуть резиновую пробку флакона с Фузеоном (предварительно обработанную спиртовой салфеткой) иглой шприца с водой для инъекций под небольшим углом.

Медленно и осторожно нажимая на поршень шприца, ввести воду во флакон, не вводить воду быстро и не направлять сильную струю воды на порошок, т.к. это может вызвать образование пены и потребовать больше времени для полного растворения порошка.

После введения всей воды во флакон с препаратом Фузеон вынуть иглу из флакона.

Удерживая шприц в одной руке, несильно нажать на плоскую поверхность цветным защитным приспособлением иглы до тех пор, пока оно не закроет иглу. Вы должны услышать щелчок. Не нажимать рукой на защитное устройство для иглы .

Растворение препарата Фузеон

Слегка постучать кончиком пальца по флакону до начала растворения порошка. Осторожно покрутить флакон между ладонями. Поставить флакон. Нельзя встряхивать или переворачивать флакон, т.к. при этом образуется пена. Для полного растворения порошка и получения раствора может потребоваться до 45 мин.

Если Вы случайно прикоснулись к резиновой пробке, то ее необходимо опять протереть новой спиртовой салфеткой.

Убедитесь в том, что порошок полностью растворился. В нем не должно быть каких-либо частиц или пузырьков воздуха. Если пузырьки воздуха сохраняются, необходимо осторожно постучать по флакону.

Если в растворе определяются посторонние частицы или пузырьки, не пользуйтесь этим флаконом, и обратитесь в аптеку, где вы его приобрели.

Повторить процедуру разведения с новым флаконом препарата Фузеон.

Приготовленный раствор необходимо сразу же использовать или хранить в холодильнике не более 24 ч. В последнем случае, раствор перед введением необходимо довести до комнатной температуры.

Если Вы готовите сразу обе суточные дозы, то для приготовления каждой дозы необходимо использовать отдельные шприцы, флаконы с водой для инъекций и флаконы с препаратом Фузеон.

Подготовка к инъекции

Инъекции производят под кожу в области живота, бедра и плеча. Необходимо выполнять инъекции ежедневно в одно и то же время и распределить их равномерно в течение суток ( утром и вечером с интервалом в 12 ч).

Места для инъекции

Инъекции препарата не следует проводить в одно и то же место. Не вводить лекарственный препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы или в пупок, в места с уплотнениями и/или реакцией после предшествующих введений препарата. Также, следует избегать участков, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды.

Подготовка места инъекции

Тщательно протереть кожу в месте инъекции спиртовой салфеткой круговыми движениями от центра к периферии. Подождать пока обработанный участок подсохнет.

Набор препарата Фузеон в шприц 1 мл

Снова протереть пробку флакона препарата Фузеон спиртовой салфеткой.

Взять в руку шприц 1 мл. Указательным пальцем отогнуть цветное защитное устройство иглы в сторону шприца.

Для снятия прозрачного пластикового колпачка с иглы на него сначала необходимо надавить в направлении шприца, а затем в обратном направлении снять колпачок.

Набрать в шприц 1 мл воздуха. Не вытягивать поршень слишком быстро, поскольку он может пройти через метку 1 мл и/или выскочить из шприца.

Иглой шприца проткнуть резиновую пробку флакона (предварительно обработанную спиртовой салфеткой) с препаратом Фузеон и, нажав на поршень, вытолкнуть воздух из шприца. Осторожно перевернуть флакон вверх дном.

Убедитесь в том, что конец иглы постоянно находится в растворе, чтобы избежать образования пузырьков воздуха в шприце.

Медленно оттянуть поршень и набрать в шприц немного больше 1 мл раствора. Не вытягивать поршень слишком быстро, поскольку он может пройти через метку 1 мл и/или выскочить из тела шприца.

Осторожно постучать по шприцу, чтобы пузырьки воздуха собрались в верхней части шприца.

Плавно нажать на поршень, чтобы удалить воздух из шприца во флакон, при этом в шприце должно остаться 1 мл раствора или тот объем, который назначен врачом.

Вынуть иглу из флакона.

Введение препарата

Не пропускать инъекцию! Перерыв в лечении приводит к устойчивости вируса!

Одной рукой соберите кожу в складку.

До конца введите иглу под кожу под углом 45° отпустите складку кожи и расположите эту руку на шприце, чтобы зафиксировать его в неподвижном положении и предупредить смещение.

Нажать большим пальцем руки, удерживающей шприц, на поршень и ввести лекарственный препарат.

После введения всей дозы вынуть иглу из кожи.

Удерживая шприц в одной руке, несильно нажать на плоскую поверхность цветным защитным приспособлением иглы до тех пор, пока оно не закроет иглу. Вы должны услышать щелчок. Не следует нажимать на защитное устройство для иглы рукой.

В случае появления крови в месте инъекции использовать пластырь.

Уничтожение использованных материалов

Все использованные шприцы необходимо собирать и хранить и в местах, недоступных для детей. У врача следует узнать правила уничтожения.

Флаконы с препаратом Фузеон предназначены только для однократного использования. Использованные салфетки и пустые флаконы можно выбросить в мусорное ведро при отсутствии видимых следов крови. При наличии следов крови такие материалы следует хранить вместе с использованными шприцами (см. выше).

По вопросам безопасного уничтожения использованных материалов следует обращаться к врачу.

• анурия;
• выраженные нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин);
• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с применением ранее ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• первичный гиперальдостеронизм;
• болезнь Аддисона;
• порфирия;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата или сульфонамидам.

С осторожностью следует назначать препарат при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки, нарушениях функции почек (КК 30-75 мл/мин), выраженном стенозе устья аорты или идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, ИБС, цереброваскулярных заболеваниях (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения), хронической сердечной недостаточности, тяжелых аутоиммунных системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), угнетении костномозгового кроветворения, сахарном диабете, гиперкалиемии, состоянии после трансплантации почек, тяжелых нарушениях функции печени и/или почек, состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли, диарее и рвоте), подагре, пациентам пожилого возраста.

• грудное вскармливание;
• повышенная чувствительность к энфувиртиду или к компонентам препарата.

С осторожностью - беременность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, различные нарушения ритма сердца, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, остановка сердца, инфаркт миокарда, цереброваскулярный инсульт, стенокардия, синдром Рейно.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, глоссит, стоматит, воспаление слюнных желез, анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор, метеоризм, боль в эпигастрии, кишечные колики, илеус, панкреатит, печеночная недостаточность, гепатит, желтуха, мелена, повышение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия.

Со стороны дыхательной системы: ринит, синусит, фарингит, охриплость, бронхоспазм, астма, пневмония, легочные инфильтраты, эозинофильная пневмония, эмболия легочной артерии, инфаркт легкого, отек легких, респираторный дистресс, включая пневмонит и отек легких, непродуктивный кашель.

Со стороны мочеполовой системы: олигурия, гинекомастия, снижение потенции, почечная недостаточность, нарушение функции почек, интерстициальный нефрит.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, нарушение вкуса, нарушение обоняния, шум в ушах, конъюнктивит, сухость конъюнктивы, слезотечение.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: депрессия, атаксия, сонливость, бессонница, беспокойство, нервозность, периферическая невропатия (парестезии, дизестезия), головокружение.

Со стороны системы кроветворения: лейкоцитоз, эозинофилия, нейтропения, лейкопения, агранулоцитоз, анемия, гипогемоглобинемия, панцитопения, снижение гематокрита.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Дерматологические реакции: повышенное потоотделение, сыпь, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, алопеция, фоточувствительность.

Лабораторные показатели: гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Прочие: опоясывающий лишай, волчаночноподобный синдром (повышение температуры тела, миалгия и артралгия, серозит, васкулит, повышение скорости оседания эритроцитов, лейкоцитоз и эозинофилия, кожная сыпь, положительный тест на антинуклеарные антитела), мышечные судороги, подагра, тромбоцитопеническая пурпура, некротизирующий ангиит, лихорадка.

Побочные эффекты, отмечавшиеся не менее чем у 2 взрослых пациентов с нежелательным явлением на 100 пациентов-лет, получавших комбинированное лечение Фузеоном с оптимизированной базовой (ОБ) APT:

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, периферическая невропатия, головокружение, нарушение вкуса, бессонница, депрессия, тревога, кошмарные сновидения, раздражительность, гипестезия, нарушения внимания, тремор.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в верхнем отделе живота, запор, диарея, панкреатит.

Со стороны мочевыделительной системы: конкременты в почках, гематурия.

Со стороны системы кроветворения: лимфаденопатия.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны костно-мышечной: миалгия, артралгия, боль в спине, боли в конечностях, мышечный спазм.

Инфекции: кандидоз слизистой ротовой полости, простой герпес, папиллома кожи, грипп, синусит, фолликулит, отит, пневмония.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: зуд, ночная потливость, сухость кожи, повышенная потливость, себорейная экзема, эритема, акне.

Со стороны органа зрения: коньюктивит.

Со стороны органа слуха: вертиго.

Реакции гиперчувствительности: сыпь, зуд, лихорадка, тошнота и рвота, озноб, дрожь, артериальная гипотензия, повышенные уровни в сыворотке печеночных трансаминаз, первичная реакция иммунных комплексов, респираторный дистресс-синдром, гломерулонефрит.

Прочие: слабость, снижение веса, снижение аппетита, анорексия, астения, боль в горле, гриппоподобный синдром.

Лабораториные показатели

У большинства пациентов степень тяжести изменения лабораторного показателя не менялась в течение исследования.

В течение 48 недель терапии эозинофилия (выше верхней границы нормы (ВГН) 0.7x10⁹/л) встречалась чаще у пациентов, получавших комбинированную терапию Фузеоном с оптимизированной базовой терапией, по сравнению с теми, кто получал только оптимизированную базовую терапию (12.9 пациентов по сравнению с 5.6 пациентами на 100 пациентов-лет).

Таблица 3: Лабораторные нарушения 3 и 4 степени тяжести, встречавшиеся у 2 пациентов с побочным действием на 100 пациентов-лет, получавших комбинацию Фузеона с оптимизированной базовой терапией или только оптимизированную базовую терапию.

Местные реакции: боль, дискомфорт в месте инъекции, уплотнение, эритема, узел, киста, зуд, экхимоз; редко (1.5%) - абсцесс и флегмона.

Таблица 4. Местные реакции (% пациентов).

*Любая степень тяжести

^bСтепень 3 = сильная боль, требующая применения анальгетиков (или наркотических анальгетиков в течение ≤72 ч) и/или ограничение обычной деятельности; Степень 4 = сильная боль, требующая госпитализации или увеличения ее продолжительности, приводящая к смерти, или к устойчивой или значимой нетрудоспособности/неспособности обслуживать себя, угрожающая жизни, или клинически значимая.

^сСтепень 3 = средний диаметр ≥50 мм, но средний диаметр <85 мм; Степень 4: средний диаметр ≥85 мм.

^dСтепень 3 = средний диаметр ≥25 мм, но средний диметр <50 мм; Степень 4: средний диаметр ≥50 мм.

^eСтепень 3 = ≥3 см; Степень 4 = если проводится дренаж.

^fСтепень 3 = рефрактерный к местному лечению или требующий перорального или парентерального лечения; Степень 4 = не определена.

^gСтепень 3 = >3 см, но <5 см; Степень 4 = > 5 см.

Профиль побочных эффектов у детей сходен с таковым у взрослых.

Антигипертензивный препарат. Содержит эналаприл и гидрохлоротиазид.

Эналаприл - ингибитор АПФ. Является пролекарством: фармакологической активностью обладает метаболит эналаприлат, который образуется в результате гидролиза эналаприла.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Действует на уровне дистальных почечных канальцев, увеличивая выведение ионов натрия и хлора.

В начале лечения препарата за счет входящего в его состав гидрохлоротиазида объем жидкости в сосудах снижается в результате повышения выведения натрия и жидкости, что приводит к снижению АД и уменьшению сердечного выброса. Вследствие гипонатриемии и уменьшения жидкости в организме активируется РААС. Реактивное повышение концентрации ангиотензина II частично ограничивает снижение АД. При продолжении терапии гипотензивный эффект гидрохлоротиазида основывается на снижении ОПСС. Результатом активации РААС являются метаболические изменения со стороны электролитного баланса крови, содержания мочевой кислоты, глюкозы и липидов, что частично нейтрализует эффективность антигипертензивного лечения. Несмотря на эффективное снижение АД, тиазидные диуретики не уменьшают структурных изменений в сердце и сосудах.

Эналаприл усиливает антигипертензивный эффект - ингибирует РААС, т.е. продукцию ангиотензина II и его эффекты. Дополнительно уменьшает выработку альдостерона и усиливает действие брадикинина и высвобождение простагландинов. Т.к. эналаприл обладает собственным диуретическим эффектом, это может усиливать действие гидрохлоротиазида. Эналаприл снижает пред- и постнагрузку, снижает нагрузку на левый желудочек, уменьшает гипертрофию миокарда и разрастание коллагена, предотвращает повреждение клеток миокарда. В результате ритм сердца замедляется и снижается нагрузка на сердце (при хронической сердечной недостаточности), улучшается коронарный кровоток и снижается потребление кислорода кардиомиоцитами. Таким образом, снижается чувствительность сердца к ишемии.

Обладает благоприятным эффектом на мозговой кровоток у пациентов с артериальной гипертензией и хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Предотвращает развитие гломерулосклероза, поддерживает и улучшает функцию почек и замедляет течение хронических заболеваний почек даже у тех пациентов, у которых еще не развилась артериальная гипертензия.

Известно, что антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ выше у пациентов с гипонатриемией, гиповолемией и повышенным уровнем ренина в сыворотке крови, тогда как эффект гидрохлоротиазида не зависит от уровня ренина в сыворотке крови. Поэтому одновременное назначение эналаприла и гидрохлоротиазида способствует дополнительному антигипертензивному действию. Кроме того, эналаприл предотвращает или ослабляет метаболические эффекты диуретической терапии и обладает благоприятным эффектом на структурные изменения в сердце и сосудах.

Одновременное назначение ингибитора АПФ и гидрохлоротиазида применяется тогда, когда каждый препарат в отдельности недостаточно эффективен или монотерапия проводится с использованием максимальных доз препарата, что повышает частоту развития нежелательных эффектов.

Антигипертензнвный эффект комбинации обычно сохраняется в течение 24 ч.

Ингибитор слияния.

Энфувиртид - первый представитель класса терапевтических средств, называемых ингибиторами фузии (слияния). Специфически связываясь с гликопротеидом gp41 вирус иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1) вне клетки и ингибируя его структурную реаранжировку, блокирует проникновение вируса внутрь клетки. Не требует внутриклеточной активации. Противовирусная активность энфувиртида обусловлена его взаимодействием с другим семикратно повторяющимся участком HR1 в природном gp41 на поверхности вируса. Противовирусная активность in vitro была продемонстрирована с использованием лабораторных и клинических ВИЧ-1 изолятов на примере острой инфекции в культуре клеток Т-лимфобластов, клеток моноцитов/макрофагов и первичных мононуклеаров периферической крови (ПМПК). Выявлена селективная анти-ВИЧ-1 активность как в отношении прототипных, так и в отношении первичных вирусных изолятов. При определении чувствительности к энфувиртиду на 612 рекомбинантных образцах ВИЧ, содержащих env гены рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса, с помощью рекомбинантного метода фенотипирования с использованием переноса ВИЧ среднее геометрическое ЕС₅₀ (концентрация при которой достигается половина максимального эффекта) энфувиртида составляло 0.259 мкг/мл (среднее геометрическое ± 2SD=1.96, мкг/мл). Данные образцы были получены до начала терапии у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы. Исследования энфувиртида в комбинации с другими противовирусными средствами различных классов (нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами протеаз), включая зидовудин, ламивудин, нелфинавир, индинавир и эфавиренз, показали наличие от аддитивного до синергичного эффектов и отсутствие антагонизма. Взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ-1 к энфувиртиду in vitro и ингибированием репликации ВИЧ-1 у человека не установлено. Из-за различных ферментов-мишеней и как предполагается за счет активности энфувиртида в отношении ВИЧ штаммов, устойчивых к другим классам противовирусных средств, ВИЧ изоляты, устойчивые к энфувиртиду, должны оставаться чувствительными к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеаз.

Резистентность in vitro: выделены ВИЧ-1 изоляты со сниженной чувствительностью к энфувиртиду и заменами в последовательности аминокислот (аа) 36-38 эктодомена gp41. Эти замены коррелировали с различными уровнями сниженной чувствительности к энфувиртиду ВИЧ-мутантов с сайт-направленными мутациями.

Резистентность in vivo: в клинических исследованиях III фазы ВИЧ рекомбинанты, содержащие ENV гены РНК ВИЧ из образцов, полученных у 187 пациентов на 24 неделе лечения, продемонстрировали более чем 4-кратное снижение чувствительности к энфувиртиду по сравнению с образцами, взятыми до начала терапии. Из этих исследованных образцов 185 (98.9%) содержали специфические замены в аа 36-45 gp41вирусов. Эти замены, возникавшие с уменьшающейся частотой, происходили в аа в положениях 38, 43, 36, 40, 42 и 45. Специфичные единичные замены в аминокислотных остатках gp41 в разной степени приводили к снижению вирусной чувствительности к энфувиртиду по сравнению с исходным уровнем. Показатель среднего геометрического изменения чувствительности колебался от 15.2- кратного снижения для V38Mдо 41.6-кратного снижения для V38A. Недостаточное количество образцов, содержащих множественные замены, не позволяет отследить закономерность этих замен равно как и их воздействие на вирусную чувствительность к энфувиртиду. Взаимосвязь этих замен с эффективностью in vivo не установлена. Степень снижения вирусной чувствительности к энфувиртиду коррелировала с устойчивостью к базовой антиретровирусной терапии до инициации лечения (см. Таблицу 1).

Перекрестная резистентность: благодаря новой вирусной мишени энфувиртид одинаково активен in vitro в отношении диких типов лабораторных изолятов, клинических изолятов и изолятов с генотипической устойчивостью к 1, 2 или 3 классу противовирусных средств (нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы и ингибиторам протеаз). И, наоборот, предполагается, что мутации в gp41 аа 36-45, которые вызывают устойчивость к энфувиртиду, не должны вызывать перекрестной чувствительности к другим классам антиретровирусных средств.

Эффективность

Через 48 недель терапии неопределяемый уровень РНК ВИЧ-1 (менее 400 копий/мл) отмечен у 30% пациентов, получавших Фузеон в комбинации с оптимизированной базовой (ОБ) антиретровирусной терапией (АРТ), по сравнению с 12% у пациентов, получавших только оптимизированную базовую АРТ. Более часто неопределеяемый уровень РНК ВИЧ-1 отмечен у всех пациентов при терапии препаратом Фузеон, независимо от исходного уровня РНК ВИЧ-1, количества CD4 клеток, числа предшествующих или получаемых в настоящий момент компонентов АРТ. В то же время, у пациентов с количеством CD4 более 100 клеток/мл, исходной вирусной нагрузкой менее 5 log₁₀ копий/мл, получавших ранее менее 10 препаратов АРТ и 1 или более препаратов входящих в ОБ в настоящее время было больше шансов достичь неопределяемого уровня РНК ВИЧ-1. Фузеон в комбинации с оптимизированным базовым лечением при сравнении с применением только базовой терапии у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, достоверно лучше и статистически значимо изменял уровни РНК ВИЧ-1 в плазме ≥ 1 log₁₀ копий/мл (-1.5 против -0.6), количество CD4 клеток (+91 против +45), процент пациентов со снижением РНК ВИЧ в ≥ 1 log и более по сравнению с исходным уровнем (37% против 17%), < 400 копий/мл (30% против 11%), < 50 копий/мл (18% против 8%), через 48 недель. [По результатам исследований TORO1 и TORO2, ITT].

Таблица 1. Доля пациентов с уровнем копий РНК ВИЧ-1 менее 400 копий/мли менее 50 копий/мл через 48 недель в подгруппах (объединенные данные TORO1 и TORO2, ITT).

¹ Прекращение лечения или отсутствие вирусологического ответа рассматривались как неудача терапии.

² На основании индекса генотипической чувствительности (GSS).

Применение у детей

Данные об эффективности препарата Фузеон у детей старше 3 лет ограничены. При проведении комбинированной терапии Фузеона 60 мг/м² с основной антиретровирусной терапией у пациентов в возрасте от 3 и до 12 лет, к 48 неделе у 43% пациентов отмечалось снижение >1 log₁₀ РНК ВИЧ-1 и у 29% пациентов уровень РНК ВИЧ-1 был ниже 400 копий/мл. Средние изменения РНК ВИЧ-1 и количества CD4 клеток составляли 1.24 log₁₀ копий/мл и 237 клеток/мкл, соответственно.

Данные доклинического изучении безопасности

Канцерогенез: долговременные исследования канцерогенности энфувиртида на животных не проводились.

Мутагенез: энфувиртид не проявил мутагенных и кластогенных свойств в сериях анализов in vivo и in vitro, включая Ames тест обратной мутации в бактериях, анализ ранней генной мутации в линии AS52 клеток яичника китайского хомячка и in vivo микронуклеарный анализ на мышах.

Нарушение фертильности: энфувиртид не оказывал нежелательных эффектов на фертилность у самцов и самок крыс в дозах, превосходящих в 0.7, 2.5 и 8.3 раз максимальную рекомендованную суточную дозу для человека и рассчитанных в мг/кг подкожно.

Эналаприл

Всасывание и метаболизм

Эналаприл быстро абсорбируется из ЖКТ (60%). Прием пищи не влияет на всасывание эналаприла. C_max достигается через 1 ч. В печени эналаприл гидролизуется до активного метаболита - эналаприлата. C_max эналаприлата в сыворотке крови достигается через 3-6 ч.

Распределение

Эналаприлат проникает в большинство тканей организма, преимущественно в легкие, почки и кровеносные сосуды. Связывание с белками плазмы крови - 50-60%. Эналаприлат не подвергается дальнейшему метаболизму.

Эналаприл и эналаприлат проникают через плацентарный барьер и выделяются с грудным молоком.

Выведение

Эналаприл выводится с мочой (60%) и калом (33%) преимущественно в виде эналаприлата.

Почечный клиренс эналаприла и эналаприлата составляет 0.005 мл/с (18 л/ч) и 0.00225-0.00264 мл/с (8.1-9.5 л/ч), соответственно. T_1/2 эналаприлата из сыворотки крови составляет приблизительно 11 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Эналаприлат удаляется из кровотока при гемодиализе или перитонеальном диализе. Гемодиализный клиренс эналаприлата 0.63-1.03 мл/с (38-62 мл/мин); сывороточная концентрация эналаприлата после 4-часового гемодиализа уменьшается на 45-57%.

У пациентов со сниженной функцией почек выведение замедляется, что требует изменения дозировки в соответствии с функцией почек, в особенности у пациентов с выраженной почечной недостаточностью.

У пациентов с печеночной недостаточностью метаболизм эналаприла может быть замедлен без изменения его фармакодинамического эффекта.

У пациентов с сердечной недостаточностью всасывание и метаболизм эналаприлата замедляются, также снижается V_d. Т.к. у этих пациентов возможно развитие почечной недостаточности, то выведение эналаприла может замедляться.

Фармакокинетика эналаприла может также изменяться у пожилых пациентов, в большей степени за счет сопутствующих заболеваний.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

Всасывается, главным образом, в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тонкой кишки. Абсорбция составляет 70% и увеличивается на 10% при приеме с пищей. C_max достигается через 1.5-5 ч.

Распределение

V_d - около 3 л/кг. Связывание с белками плазмы крови - 40%. Препарат накапливается в эритроцитах, механизм кумуляции не известен.

Проникает через плацентарный барьер и накапливается в амниотической жидкости. Сывороточная концентрация гидрохлоротиазида в крови пупочной вены практически такая же, как и в материнской крови. Концентрация в амниотической жидкости превышает таковую в сыворотке из пупочной вены (в 19 раз). Концентрация гидрохлоротиазида в грудном молоке очень низкая. Гидрохлоротиазид не был обнаружен в сыворотке крови у грудных детей, чьи матери принимали гидрохлоротиазид во время грудного вскармливания.

Выведение

Не метаболизируется в печени, выводится преимущественно почками (95% - в неизмененном виде и около 4% - в виде гидролизата-2-амино-4-хлоро-м-бензенедисульфонамида). Почечный клиренс гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев и пациентов с артериальной гипертензией составляет приблизительно 5.58 мл/с (335 мл/мин). Гидрохлоротиазид имеет двухфазный профиль выведения. Т_1/2 в начальной фазе составляет 2 ч, в конечной фазе (через 10-12 ч после приема) - около 10 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых пациентов гидрохлоротиазид не оказывает отрицательного влияния на фармакокинетику эналаприла, но сывороточная концентрация эналаприлата при этом повышается.

При назначении гидрохлоротиазида пациентам с сердечной недостаточностью установлено, что его всасывание снижается пропорционально степени заболевания - на 20-70%. Т_1/2 гидрохлоротиазида увеличивается до 28.9 ч; почечный клиренс составляет 0.17-3.12 мл/с (10-187 мл/мин), средние значения 1.28 мл/с (77 мл/мин).

У пациентов, перенесших операцию кишечного шунтирования по поводу ожирения, всасывание гидрохлоротиазида может быть снижено на 30%, а сывороточная концентрация - на 50% по сравнению с показателями у здоровых добровольцев.

Одновременное назначение эналаприла и гидрохлоротиазида не оказывает влияния на фармакокинетику каждого из них.

Всасывание

После однократного подкожного (п/к) введения в область передней брюшной стенки 90 мг энфувиртида ВИЧ-1 пациентам максимальная концентрация (С_max)составляет 4.59±1.5 мкг/мл, площадь под кривой «концентрация - время» (AUC)– 55.8±12.1 мкг x ч/мл и абсолютная биодоступность 84.3±15.5%. При п/к введении в дозе от 45 до 180 мг биодоступность энфувиртида пропорциональна вводимой дозе. Абсорбция не зависит от места введения. Средняя минимальная равновесная концентрация энфувиртида в плазме между двумя введениями 2.6-3.4 мкг/мл.

Распределение

Средний объем распределения при равновесном состоянии после внутривенного введения 90 мг составляет 5.5±1.1 л. В ВИЧ-инфицированной плазме энфувиртид в концентрации от 2-10 мкг/мл на 92% связан с белками плазмы, в основном с альбумином и, в меньшей степени, с α₁-кислым гликопротеином.

У ВИЧ-инфицированных пациентов уровень содержания энфувиртида в спинномозговой жидкости незначителен. Вероятно, молекулы препарата слишком велики для преодоления гематоэнцефалического барьера.

Метаболизм

Энфувиртид, являясь пептидом, подвергается катаболизму до аминокислот, входящих в его состав, с последующим метаболизмом последних в организме.

Энфувиртид не является ингибитором ферментов семейства цитохрома CYP450.

In vitro гидролиз амидной группы С-конца аминокислоты фенилаланина приводит к образованию дезаминированного метаболита и образование этого метаболита не зависит от НАДФН. Этот метаболит обнаруживается в плазме человека после введения энфувиртида с AUC 2.4-15% от AUC энфувиртида.

Выделение

Меченный ³Н-энфувиртид не полностью обнаруживается в экскрементах грызунов в течение 7 дней после введения дозы. Задержка радиоактивности отмечена в скелетных мышцах.

После подкожного введения 90 мг энфувиртида период полувыведения равен 3.8±0.6 ч, а клиренс составляет 1.7±0.4 л/ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с печеночной недостаточностью: фармакокинетика энфувиртида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с почечной недостаточностью: анализ плазменных концентраций у пациентов в клинических исследованиях показал, что клиренс энфувиртида не демонстрировал зависимости от клиренса креатинина у пациентов с клиренсом креатинина более 35 мл/мин. По данным клинического исследования, посвященного изучению пациентов с почечной недостаточностью, клиренс энфувиртида снижался на 38% у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и на 14-28% - у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, а AUC энфувиртида увеличивалась в среднем на 43-62% в обеих группах по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Полученные результаты находились в пределах, которые были зафиксированы в рамках широкомасштабных исследований, проводившихся на пациентах с нормальной функцией почек. Гемодиализ не влиял существенно на клиренс энфувиртида. Коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Пол и вес: клиренс энфувиртида на 20% ниже у женщин, чем у мужчин и увеличивается с увеличением массы тела независимо от пола (на 20% выше у пациентов с весом тела 100 кг и на 20% ниже у пациентов с весом тела 40 кг, относительно пациента сравнения с весом тела 70 кг). Эти изменения не являются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы.

Раса: не выявлено расовых различий клиренса препарата между представителями негроидной расы, азиатами по сравнению с европейцами после соответствующей коррекции воздействия с учетом массы тела.

Пациенты старческого возраста: фармакокинетика энфувиртида у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.

Дети: у детей от 3-х до 16 лет при назначении в дозе 2 мг/кг 2 раза в сутки (не более 90 мг 2 раза/сут) отмечена концентрация энфувиртида в плазме, аналогичная той, которая достигается у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 90 мг 2 раза/сут.

У детей в возрасте от 5 и до 16 лет, получавших энфувиртид в дозе 2 мг/кг 2 раза/сут, AUC в равновесном состоянии составляет 54.3±23.5 мкг х ч/мл, С_max– 6.14±2.48 мкг/мл и С_min между введениямисоставляет 2.93±1.55 мкг/мл.

Препарат противопоказан при беременности. При наступлении беременности прием препарата должен быть немедленно прекращен.

При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Энфувиртид не оказывал тератогенного действия в исследованиях, проведенных на животных (крысы и кролики), в дозе в 8.9 раз превышающей терапевтическую для человека. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось. Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При введении радиомеченого Н³-энфувиртида крысам в период лактации в молоке присутствует очень низкий уровень радиоактивности. При необходимости применения препарата в период лактакции следует прекратить грудное вскармливание до начала терапии в связи с отсутствием данных о выделении активного вещества с грудным молоком, а также во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Информация о применении препарата у детей в возрасте до 6 лет не предоставлена.

Детя в возрасте 6-16 лет назначают по 2 мг/кг 2 раза/сут. Максимальная доза - по 90 мг 2 раза/сут.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

В начале лечения возможно развитие артериальной гипотензии (у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, гипонатриемией, тяжелой почечной недостаточностью, артериальной гипертензией или дисфункцией левого желудочка и, в особенности, у пациентов с гиповолемией в результате терапии диуретиками, бессолевой диеты, диареи, рвоты или гемодиализа). Артериальная гипотензия после приема первой дозы и ее более серьезные последствия является редким и проходящим явлением. Ее можно избежать отменой диуретиков, если возможно, перед началом лечения Приленапом.

В случае возникновения артериальной гипотензии необходимо уложить пациента на спину с низким изголовьем и при необходимости скорректировать ОЦК путем инфузии физиологического раствора. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения. После нормализации АД и восполнения ОЦК пациенты обычно хорошо переносят последующие дозы.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушенной функцией почек (КК 30-75 мл/мин). У пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, может развиться азотемия. У пациентов с нарушенной функцией почек могут проявляться признаки кумуляции препарата. При необходимости можно применять комбинацию эналаприла с более низким количеством гидрохлоротиазида или комбинированная терапия эналаприлом и гидрохлоротиазидом должна быть отменена.

Необходимо избегать назначения Приленапа пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки, т.к. возможно ухудшение почечной функции вплоть до развития острой почечной недостаточности (эффект эналаприла). Поэтому необходим контроль функции почек до и во время проведения лечения.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с ИБС, выраженными цереброваскулярными заболеваниями, аортальным стенозом или другим стенозом, препятствующим оттоку крови из левого желудочка, выраженным атеросклерозом, пожилым пациента из-за риска развития артериальной гипотензии и ухудшения перфузии сердца, головного мозга и почек.

Необходим регулярный контроль сывороточной концентрации электролитов в период лечения Приленапом для выявления возможного дисбаланса и своевременного принятия необходимых мер. Определение сывороточной концентрации электролитов обязательно для пациентов с длительной диареей, рвотой и получающих в/в инфузии.

У пациентов, принимающих Приленап , необходимо выявлять признаки электролитного дисбаланса, такие как сухость во рту, жажда, слабость, сонливость, вялость, возбуждение, мышечная боль и судороги (преимущественно икроножных мышц), снижение АД, тахикардия, олигурия и желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота).

Приленап следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью или прогрессирующими заболеваниями печени, т.к. гидрохлоротиазид может вызвать печеночную кому даже при минимальных электролитных нарушениях.

Во время лечения Приленапом может отмечаться гипомагниемия и иногда - гиперкальциемия, возникающие в результате повышения выведения магния и замедления выведения кальция с мочой под воздействием гидрохлоротиазида. Значительное повышение сывороточного уровня кальция может быть симптомом скрытого гиперпаратиреоза.

У некоторых пациентов в результате действия гидрохлоротиазида может отмечаться гиперурикемия или ухудшение течения подагры. Если отмечается увеличение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, лечение следует прекратить. Оно может быть возобновлено после нормализации лабораторных показателей и в дальнейшем проводится под их контролем.

Осторожность необходима у всех пациентов, получающих лечение пероральными гипогликемическими средствами или инсулином, т.к. гидрохлоротиазид может ослаблять, а эналаприл - усиливать их действие. Пациенты с сахарным диабетом должны находиться под наблюдением, при необходимости может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.

При возникновении ангионевротического отека лица или шеи обычно бывает достаточно отмены терапии и назначение пациенту антигистаминных средств. В более тяжелых случаях (отек языка, глотки и гортани) следует назначить эпинефрин (адреналин) и необходимо поддерживать проходимость дыхательных путей (интубацией или ларинготомией).

Антигипертензивный эффект Приленапа может усиливаться после симпатэктомии.

Вследствие повышения риска анафилактических реакций не следует назначать Приленап пациентам, находящимся на гемодиализе с использованием полиакрилонитрильных мембран, подвергающихся аферезу с декстрансульфатом и непосредственно перед процедурой десенсибилизации к осиному или пчелиному яду.

Во время лечения Приленапом могут отмечаться реакции повышенной чувствительности у пациентов без предшествующей аллергии или бронхиальной астмы.

Сообщалось об ухудшении течения системной красной волчанки.

Сообщалось о нескольких случаях развития острой печеночной недостаточности с холестатической желтухой, некрозом печени и летальным исходом во время лечения ингибиторами АПФ. Причина этих синдромов полностью не ясна. При возникновении желтухи и повышении активности печеночных ферментов лечение следует немедленно прекратить, а пациенты должны находиться под наблюдением.

Осторожность также необходима у пациентов, принимающих сульфонамиды или пероральные гипогликемические средства из группы сульфонилмочевины (возможна перекрестная повышенная чувствительность).

У пациентов, принимающих гипотензивные препараты, после обширных хирургических операций во время общей анестезии, эналаприл может блокировать образование ангиотензина II, вторичное к компенсаторному высвобождению ренина. Если врач предполагает данный механизм артериальной гипотензии, лечение может быть направлено на увеличение ОЦК.

Во время лечения требуется периодический контроль количества лейкоцитов, особенно у пациентов с заболеваниями соединительной ткани или почек.

Во время лечения необходим периодический контроль сывороточной концентрации электролитов, глюкозы, мочевины, креатинина, активности печеночных ферментов, а также белка мочи.

Лечение Приленапом должно быть прекращено перед проведением исследований функции паращитовидных желез.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Приленап не влияет на способность к управлению автомобилем или к работе с механизмами, однако у некоторых пациентов, преимущественно в начале лечения могут возникать артериальная гипотензия и головокружение, что может снижать способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. Поэтому в начале лечения рекомендуется избегать управлять автомобилем, работать с механизмами и выполнять другую работу, требующую концентрации внимания, до тех пор, пока не будет установлен ответ на лечение.

Фузеон назначают только в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Пациенты с симптомами предположительной системной реакцией гиперчувствительности должны прекратить лечение и немедленно пройти медицинское обследование. Не следует возобновлять лечение после возникновения системных реакций, возможно связанных с приемом препарата. Факторы риска, которые могут предопределять развитие или тяжесть реакции гиперчувствительности к препарату Фузеон, не установлены.

При терапии препаратом Фузеон отмечена повышенная частота возникновения бактериальной пневмонии (6.6 пациентов с пневмонией по сравнению с 0.6 на 100 пациентов-лет в группах, получавших комбинированную терапию препарата Фузеон и ОБ и только ОБ, соответственно; в анализ включены бронхопневмония и связанные явления), которая в ряде случаев сопровождалась летальным исходом. Частота пневмонии при терапии препаратом Фузеон была сходной с таковой в общей популяции больных (литературные данные), но была меньше в контрольной группе. Связь пневмонии с терапией препаратом Фузеон не установлена. Факторы риска для развития пневмонии включают низкое исходное количество CD4лимфоцитов, высокую вирусную нагрузку, внутривенное введение лекарственных средств, курение и заболевание легких в анамнезе. Необходимо тщательно контролировать появление симптомов инфекции, особенно, если имеются факторы риска развития пневмонии.

Наиболее частыми побочными явлениями (по результатам исследований TORO1 и TORO2) при терапии препаратом Фузеон были реакции в месте введения (98%). Но отмена терапии потребовалась только у 4% пациентов. Подавляющее большинство местных реакций (85%) легкой и средней степени тяжести, наблюдается в течение первой недели лечения и не приводит к ограничению обычной деятельности. Степень тяжести болевого синдрома и дискомфорт при продолжении лечения не увеличиваются. Количество местных поражений, наблюдавшихся при запланированном посещении врача во время клинического исследования, составляло менее 5 у 72% пациентов с такими явлениями.

Введение препарата Фузеон лицам, неинфицированным ВИЧ-1 (например, после проведения профилактики) может вызывать появление анти-энфувиртид антител, имеющих перекрестную реакцию с ВИЧ gp41. Это может привести к ложноположительному ВИЧ-тесту при проведении ИФА с ВИЧ-антителами.

Синдром иммунной реконституции (синонимы – синдром реактивации иммунитета, болезнь восстановления иммунитета, синдром воспалительного восстановления иммунитета) наблюдался у пациентов, которые получали комплексную антиретровирусную терапию, включавшую Фузеон. В начале комплексной антиретровирусной терапии у пациентов может развиться воспалительный ответ на оппортунистические инфекции (такие как инфекция, вызванная Mycobacterium avium; цитомегаловирусная инфекция; пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; туберкулез и другие), которые могут потребовать немедленной диагностики и лечения.

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами

Не существует доказательств того, что препарат Фузеон может влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, однако необходимо принимать во внимание побочные действия, возникающие при введении препарата Фузеон (см. раздел «Побочное действие»).

Информация о применении препарата у детей в возрасте до 6 лет не предоставлена.

Одновременный прием других антигипертензивных средств, барбитуратов, трициклических антидепрессантов, фенотиазинов, опиоидных анальгетиков, этанола усиливает антигипертензивное действие Приленапа.

Анальгетики и НПВС, большое количество соли в пище, одновременный прием колестирамина или колестипола снижают эффект Приленапа.

Одновременное применение Приленапа и препаратов лития могут приводить к литиевой интоксикации, т.к. эналаприл и гидрохлоротиазид снижают выведение лития. Необходим контроль концентрации лития в сыворотке крови и при необходимости - коррекция дозы. По возможности следует избегать одновременного лечения Приленапом и препаратами лития.

Одновременное применение Приленапа и НПВС и анальгетиков (вследствие ингибирования синтеза простагландинов) может снижать эффективность эналаприла и повышать риск ухудшения почечной функции и/или течение сердечной недостаточности. У некоторых пациентов также может снижаться антигипертензивный эффект эналаприла, поэтому при необходимости применения данной комбинации показан контроль.

Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, амилорид, триамтерен) или препаратами калия может привести к гиперкалиемии.

Одновременное применение с аллопуринолом, цитостатиками, иммунодепрессантами или системными ГКС может привести к развитию лейкопении, анемии или панцитопении, поэтому требуется периодический контроль гемограммы.

Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности у двух пациентов после трансплантации почек, одновременно получавших эналаприл и циклоспорин. Предполагается, что острая почечная недостаточность явилась результатом снижения почечного кровотока, вызванного циклоспорином, и уменьшения клубочковой фильтрации, вызванной эналаприлом. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении эналаприла и циклоспорина.

Одновременное применение сульфонамидов и пероральных гипогликемических средств из группы сульфонилмочевины может стать причиной реакций повышенной чувствительности (возможна перекрестная повышенная чувствительность).

Необходима осторожность при одновременном применении Приленапа с сердечными гликозидами. Возможная гиповолемия, гипокалиемия и гипомагниемия может повышать токсичность гликозидов.

Одновременное применение Приленапа с ГКС повышает риск гипокалиемии.

При одновременном применении Приленапа и теофиллина эналаприл может снижать T_1/2 теофиллина.

При одновременном применении Приленапа и циметидина возможно увеличение T_1/2 эналаприла.

Риск артериальной гипотензии повышается во время общей анестезии или применении недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина).

Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между энфувиртидом и лекарственными средствами, метаболизм которых протекает с участием ферментовсемейства P450, не установлено.

Энфувиртид не является ингибитором ферментов 3А4, 2D6,1A2, 2C19, 2E1 и поэтому не влияет на метаболизм лекарственных средств с их участием.

Введение препарата Фузеон в сочетании с ритонавиром, саквинавиром и рифампицином не приводило к клинически значимым фармакокинетическим взаимодействиям.

Энфувиртид не вытесняется из мест своего связывания с белком саквинавиром, нелфинавиром, лопинавиром, эфавирензом, невирапином, ампренавиром, итраконазолом, мидазоламом или варфарином. Энфувиртид не замещает варфарин, мидазолам, ампренавир или эфавиренз в их местах связывания с белком.

Препарат Фузеон не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением поставляемого растворителя (вода для инъекций).

Симптомы: повышенный диурез, выраженное снижение АД с брадикардией или другими нарушениями сердечного ритма, судороги, парезы, паралитические илеус, нарушение сознания (включая кому), почечная недостаточность, нарушение КЩР, нарушения электролитного баланса крови.

Лечение: пациента переводят в горизонтальное положение с низким изголовьем. В легких случаях показано промывание желудка и прием внутрь солевого раствора, в более серьезных случаях - мероприятия направленные на стабилизацию АД - в/в введение физиологического раствора, плазмозаменителей. Необходимо контролировать уровень АД, ЧСС, частоту дыхания, сывороточную концентрацию мочевины, креатинина, электролитов и диурез, при необходимости - в/в введение ангиотензина II, гемодиализ (скорость выведения эналаприлата - 62 мл/мин).

Сведений о передозировке препарата Фузеон у человека нет.

Максимальная доза составила 180 мг в виде однократного п/к введения. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования препарата случаи передозировки не описаны.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота при передозировке препарата Фузеон нет.