Приленап и Тенрилтаб

• лечение артериальной гипертензии, когда требуется применение комбинированной терапии.

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита 1 типа (ВИЧ-1) у взрослых пациентов и у детей в возрасте от 12 до 18 лет, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100000 копий/мл и не имеющих известных мутаций, связанных с резистентностью к ННИОТ, тенофовиру или эмтрицитабину.

Дозу препарата и продолжительность терапии устанавливают индивидуально.

Рекомендуется принимать препарат по 1 таб./сут (10 мг + 12.5 мг) или при недостаточности терапевтического эффекта 10 мг + 25 мг.

Таблетки следует принимать целиком во время или после приема пищи, запивая небольшим количеством жидкости.

При отсутствии терапевтического эффекта рекомендуется добавить другое лекарственное средство или изменить терапию.

У пациентов, находящихся на терапии диуретиками, рекомендуется отменить или снизить дозу диуретиков как минимум за 3 дня до начала лечения Приленапом для предотвращения развития симптоматической гипотензии. Перед началом лечения должна быть исследована функция почек.

Пациентам с КК > 30 мл/мин или сывороточным креатинином < 265 мкмоль/л (3 мг/дл) может быть назначена обычная доза Приленапа (10 мг +12.5 мг).

Применяют у взрослых и детей старше 12 лет с массой тела не менее 35 кг. Лечение должен проводить врачом, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Внутрь, 1 раз/сут вместе с пищей.

В случае если во время терапии комбинацией тенофовир + эмтрицитабин + рилпивирин требуется отмена или изменение дозы одного из компонентов данной комбинации, для этой цели следует использовать отдельные монопрепараты рилпивирина, тенофовира или эмтрицитабина.

• анурия;
• выраженные нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин);
• ангионевротический отек в анамнезе, связанный с применением ранее ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• первичный гиперальдостеронизм;
• болезнь Аддисона;
• порфирия;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата или сульфонамидам.

С осторожностью следует назначать препарат при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки, нарушениях функции почек (КК 30-75 мл/мин), выраженном стенозе устья аорты или идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, ИБС, цереброваскулярных заболеваниях (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения), хронической сердечной недостаточности, тяжелых аутоиммунных системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), угнетении костномозгового кроветворения, сахарном диабете, гиперкалиемии, состоянии после трансплантации почек, тяжелых нарушениях функции печени и/или почек, состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в результате терапии диуретиками, при ограничении потребления поваренной соли, диарее и рвоте), подагре, пациентам пожилого возраста.

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации; детский возраст до 12 лет; нарушение функции почек средней и тяжелой степени тяжести (КК <50 мл/мин), нарушение функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью); период грудного вскармливания; комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не следует применять одновременно со следующими препаратами: препараты, содержащие монокомпоненты данной комбинации (рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин); ННИОТ; противосудорожные средства - карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин; противотуберкулезные средства - рифабутин, рифампицин, рифапентин; ингибиторы протоновой помпы - такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол; ГКС системного действия - дексаметазон (при приеме более чем одной дозы препарата); препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); диданозин; аналоги цитидина (ламивудин); адефовира дипивоксил; нефротоксичные препараты (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2) или вскоре после их отмены.

С осторожностью: нарушение функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью); возраст старше 65 лет; нарушение функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин); одновременное применение данной комбинации (рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин) со следующими препаратами: препараты способные вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт"; блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов; антациды (например, гидроксид магния или алюминия, карбонат кальция); ингибиторы изоферментов Р450; субстраты Р-гликопротеина (дигоксин, метформин, дабигатран).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, различные нарушения ритма сердца, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, остановка сердца, инфаркт миокарда, цереброваскулярный инсульт, стенокардия, синдром Рейно.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, глоссит, стоматит, воспаление слюнных желез, анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор, метеоризм, боль в эпигастрии, кишечные колики, илеус, панкреатит, печеночная недостаточность, гепатит, желтуха, мелена, повышение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия.

Со стороны дыхательной системы: ринит, синусит, фарингит, охриплость, бронхоспазм, астма, пневмония, легочные инфильтраты, эозинофильная пневмония, эмболия легочной артерии, инфаркт легкого, отек легких, респираторный дистресс, включая пневмонит и отек легких, непродуктивный кашель.

Со стороны мочеполовой системы: олигурия, гинекомастия, снижение потенции, почечная недостаточность, нарушение функции почек, интерстициальный нефрит.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, нарушение вкуса, нарушение обоняния, шум в ушах, конъюнктивит, сухость конъюнктивы, слезотечение.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: депрессия, атаксия, сонливость, бессонница, беспокойство, нервозность, периферическая невропатия (парестезии, дизестезия), головокружение.

Со стороны системы кроветворения: лейкоцитоз, эозинофилия, нейтропения, лейкопения, агранулоцитоз, анемия, гипогемоглобинемия, панцитопения, снижение гематокрита.

Аллергические реакции: крапивница, зуд, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Дерматологические реакции: повышенное потоотделение, сыпь, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, алопеция, фоточувствительность.

Лабораторные показатели: гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Прочие: опоясывающий лишай, волчаночноподобный синдром (повышение температуры тела, миалгия и артралгия, серозит, васкулит, повышение скорости оседания эритроцитов, лейкоцитоз и эозинофилия, кожная сыпь, положительный тест на антинуклеарные антитела), мышечные судороги, подагра, тромбоцитопеническая пурпура, некротизирующий ангиит, лихорадка.

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения, снижение количества лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа тромбоцитов; нечасто - анемия.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции; нечасто - синдром восстановления иммунитета.

Со стороны обмена веществ: очень часто - повышение концентрации общего холестерина (натощак), повышение концентрации ЛПНП (натощак), гипофосфатемия; часто - гипергликемия, гипертриглицеридемия, снижение аппетита, повышение концентрации триглицеридов; нечасто - гипокалиемия; редко - лактат-ацидоз.

Нарушения психики: очень часто - бессонница, необычные сновидения, депрессия, нарушение сна, подавленное настроение.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение; часто - сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, повышение активности панкреатической амилазы; часто - повышение активности амилазы, повышение активности липазы сыворотки, боль в животе, диспепсия, дискомфорт в животе, сухость во рту, вздутие живота, метеоризм; нечасто - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АСТ и/или АЛТ; часто - повышение концентрации билирубина; редко - жировая инфильтрация печени, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - везикуло-буллезная сыпь, пустулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации); нечасто - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - повышение активности креатинкиназы; нечасто - рабдомиолиз, мышечная слабость; редко - остеомаляция (проявляющаяся в виде боли в костях и иногда способствующая развитию переломов), миопатия.

Со стороны мочевыводящей системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, протеинурия; редко - почечная
недостаточность (острая и хроническая), острый канальцевый некроз, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит), нефрогенный несахарный диабет.

Общие реакции: очень часто - астения; часто - боль, чувство усталости.

Антигипертензивный препарат. Содержит эналаприл и гидрохлоротиазид.

Эналаприл - ингибитор АПФ. Является пролекарством: фармакологической активностью обладает метаболит эналаприлат, который образуется в результате гидролиза эналаприла.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Действует на уровне дистальных почечных канальцев, увеличивая выведение ионов натрия и хлора.

В начале лечения препарата за счет входящего в его состав гидрохлоротиазида объем жидкости в сосудах снижается в результате повышения выведения натрия и жидкости, что приводит к снижению АД и уменьшению сердечного выброса. Вследствие гипонатриемии и уменьшения жидкости в организме активируется РААС. Реактивное повышение концентрации ангиотензина II частично ограничивает снижение АД. При продолжении терапии гипотензивный эффект гидрохлоротиазида основывается на снижении ОПСС. Результатом активации РААС являются метаболические изменения со стороны электролитного баланса крови, содержания мочевой кислоты, глюкозы и липидов, что частично нейтрализует эффективность антигипертензивного лечения. Несмотря на эффективное снижение АД, тиазидные диуретики не уменьшают структурных изменений в сердце и сосудах.

Эналаприл усиливает антигипертензивный эффект - ингибирует РААС, т.е. продукцию ангиотензина II и его эффекты. Дополнительно уменьшает выработку альдостерона и усиливает действие брадикинина и высвобождение простагландинов. Т.к. эналаприл обладает собственным диуретическим эффектом, это может усиливать действие гидрохлоротиазида. Эналаприл снижает пред- и постнагрузку, снижает нагрузку на левый желудочек, уменьшает гипертрофию миокарда и разрастание коллагена, предотвращает повреждение клеток миокарда. В результате ритм сердца замедляется и снижается нагрузка на сердце (при хронической сердечной недостаточности), улучшается коронарный кровоток и снижается потребление кислорода кардиомиоцитами. Таким образом, снижается чувствительность сердца к ишемии.

Обладает благоприятным эффектом на мозговой кровоток у пациентов с артериальной гипертензией и хроническими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Предотвращает развитие гломерулосклероза, поддерживает и улучшает функцию почек и замедляет течение хронических заболеваний почек даже у тех пациентов, у которых еще не развилась артериальная гипертензия.

Известно, что антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ выше у пациентов с гипонатриемией, гиповолемией и повышенным уровнем ренина в сыворотке крови, тогда как эффект гидрохлоротиазида не зависит от уровня ренина в сыворотке крови. Поэтому одновременное назначение эналаприла и гидрохлоротиазида способствует дополнительному антигипертензивному действию. Кроме того, эналаприл предотвращает или ослабляет метаболические эффекты диуретической терапии и обладает благоприятным эффектом на структурные изменения в сердце и сосудах.

Одновременное назначение ингибитора АПФ и гидрохлоротиазида применяется тогда, когда каждый препарат в отдельности недостаточно эффективен или монотерапия проводится с использованием максимальных доз препарата, что повышает частоту развития нежелательных эффектов.

Антигипертензнвный эффект комбинации обычно сохраняется в течение 24 ч.

Комбинированное средство с фиксированной дозой тенофовира, эмтрицитабина и рилпивирина.

Тенофовир - нуклеозидный ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ), аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина и относится к НИОТ.

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир, могут полностью фосфорилироваться при одновременном нахождении в клетке. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к терминации синтеза цепи вирусной ДНК. Как эмтрицитабина трифосфат, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется. Рилпивирин не ингибирует клеточную α и β ДНК-полимеразу человека и митохондриальную γ ДНК-полимеразу.

Комбинация тенофовира, эмтрицитабина, рилпивирина проявляет синергичную противовирусную активность в клеточной культуре.

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, в основном на моноцитах/макрофагах и на лимфоцитах периферической крови. Значения ЕС₅₀ тенофовира были в диапазоне от 0,04 до 8.5 мкмоль. Тенофовир демонстрировал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС₅₀ от 0.5 до 2,2 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений ЕС₅₀ от 1,6 мкмоль до 5,5 мкмоль).

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линии лимфобластоидных клеток, линии клеток MAGI- CCR5 и на мононуклеарных клетках периферической крови. Значения 50% эффективной концентрации (ЕС₅₀) эмтрицитабина были в диапазоне от 0.0013 до 0.64 мкмоль. Эмтрицитабин проявляет противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В. С, D, Е, F, и G ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС₅₀ от 0,007 до 0,075 мкмоль), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений ЕС₅₀ от 0.007 до 1.5 мкмоль).

Рилпивирин проявляет активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа на остро инфицированной Т-клеточной линии с медианой значения ЕС₅₀ ВИЧ-l/lIIB 0,73 нмоль (0,27 нг/мл). Хотя in vitro рилпивирин демонстрировал ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 со значениями ЕС₅₀ в диапазоне от 2,510 до 10.830 нмоль (от 920 до 3970 нг/мл), в отсутствии клинических данных не рекомендуется лечение инфекции ВИЧ-2 рилпивирина гидрохлоридом. Рилпивирин также демонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов штаммов ВИЧ-1 группы М (подтип А, В, С, D, F, G, Н) со значениями ЕС₅₀ в диапазоне от 0,07 до 1.01 нмоль (от 0.03 до 0.37 нг/мл) и первичных изолятов группы О со значениями ЕС₅₀ в диапазоне от 2.88 до 8.45 нмоль (от 1.06 до 3.10 нг/мл).

Резистентность

Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или Ml84I обратной транскриптазы (ОТ) для эмтрицитабина или в кодоне K65R обратной транскриптазы для тенофовира. Кроме того, замещение в кодоне К70Е обратной транскриптазы ВИЧ-1 вызывает незначительное понижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. Других механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было. Эмтрицитабинрезистентные вирусы с мутацией M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру, зальцитабину и зидовудину.

Мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Тенофовир не следует применять у пациентов с K65R мутацией ВИЧ-1. ВИЧ-1 с мутациями в кодонах K65R, M184V и K65R+M184V остается полностью чувствительным к рилпивирину.

Резистентные к рилпивирину и к ННИОТ штаммы выделялись на клеточных культурах из диких типов ВИЧ-1 различной природы и подтипов. Наиболее часто наблюдались такие связанные с резистентностью мутации, как L100I. К101Е, VI08I, Е138К, V179F, У181 С, H221Y, F227C и M230I.

С учетом всех имеющихся in vitro и in vivo данных у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, на активность комбинированного препарата могут влиять следующие мутации: K65R, К70Е, К101Е, К101Р, Е138А, E138G. Е138К, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, H221Y, F227C, М230I и M230L (при их выявлении до начала лечения). Эти связанные с резистентностью мутации следует учитывать только при использовании комбинации рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин для лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Эти связанные с резистентностью мутации были выявлены по данным in vivo только у пациентов, ранее не получавших лечение, и поэтому не могут использоваться для прогнозирования активности комбинации тенофовир + рилпивирин + эмтрицитабин у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии.

Как и при использовании других антиретровирусных средств, на фоне применения комбинации тенофовир + рилпивирин + эмтрицитабин необходимо проведение исследования генотипической резистентности.

Эналаприл

Всасывание и метаболизм

Эналаприл быстро абсорбируется из ЖКТ (60%). Прием пищи не влияет на всасывание эналаприла. C_max достигается через 1 ч. В печени эналаприл гидролизуется до активного метаболита - эналаприлата. C_max эналаприлата в сыворотке крови достигается через 3-6 ч.

Распределение

Эналаприлат проникает в большинство тканей организма, преимущественно в легкие, почки и кровеносные сосуды. Связывание с белками плазмы крови - 50-60%. Эналаприлат не подвергается дальнейшему метаболизму.

Эналаприл и эналаприлат проникают через плацентарный барьер и выделяются с грудным молоком.

Выведение

Эналаприл выводится с мочой (60%) и калом (33%) преимущественно в виде эналаприлата.

Почечный клиренс эналаприла и эналаприлата составляет 0.005 мл/с (18 л/ч) и 0.00225-0.00264 мл/с (8.1-9.5 л/ч), соответственно. T_1/2 эналаприлата из сыворотки крови составляет приблизительно 11 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Эналаприлат удаляется из кровотока при гемодиализе или перитонеальном диализе. Гемодиализный клиренс эналаприлата 0.63-1.03 мл/с (38-62 мл/мин); сывороточная концентрация эналаприлата после 4-часового гемодиализа уменьшается на 45-57%.

У пациентов со сниженной функцией почек выведение замедляется, что требует изменения дозировки в соответствии с функцией почек, в особенности у пациентов с выраженной почечной недостаточностью.

У пациентов с печеночной недостаточностью метаболизм эналаприла может быть замедлен без изменения его фармакодинамического эффекта.

У пациентов с сердечной недостаточностью всасывание и метаболизм эналаприлата замедляются, также снижается V_d. Т.к. у этих пациентов возможно развитие почечной недостаточности, то выведение эналаприла может замедляться.

Фармакокинетика эналаприла может также изменяться у пожилых пациентов, в большей степени за счет сопутствующих заболеваний.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

Всасывается, главным образом, в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тонкой кишки. Абсорбция составляет 70% и увеличивается на 10% при приеме с пищей. C_max достигается через 1.5-5 ч.

Распределение

V_d - около 3 л/кг. Связывание с белками плазмы крови - 40%. Препарат накапливается в эритроцитах, механизм кумуляции не известен.

Проникает через плацентарный барьер и накапливается в амниотической жидкости. Сывороточная концентрация гидрохлоротиазида в крови пупочной вены практически такая же, как и в материнской крови. Концентрация в амниотической жидкости превышает таковую в сыворотке из пупочной вены (в 19 раз). Концентрация гидрохлоротиазида в грудном молоке очень низкая. Гидрохлоротиазид не был обнаружен в сыворотке крови у грудных детей, чьи матери принимали гидрохлоротиазид во время грудного вскармливания.

Выведение

Не метаболизируется в печени, выводится преимущественно почками (95% - в неизмененном виде и около 4% - в виде гидролизата-2-амино-4-хлоро-м-бензенедисульфонамида). Почечный клиренс гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев и пациентов с артериальной гипертензией составляет приблизительно 5.58 мл/с (335 мл/мин). Гидрохлоротиазид имеет двухфазный профиль выведения. Т_1/2 в начальной фазе составляет 2 ч, в конечной фазе (через 10-12 ч после приема) - около 10 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых пациентов гидрохлоротиазид не оказывает отрицательного влияния на фармакокинетику эналаприла, но сывороточная концентрация эналаприлата при этом повышается.

При назначении гидрохлоротиазида пациентам с сердечной недостаточностью установлено, что его всасывание снижается пропорционально степени заболевания - на 20-70%. Т_1/2 гидрохлоротиазида увеличивается до 28.9 ч; почечный клиренс составляет 0.17-3.12 мл/с (10-187 мл/мин), средние значения 1.28 мл/с (77 мл/мин).

У пациентов, перенесших операцию кишечного шунтирования по поводу ожирения, всасывание гидрохлоротиазида может быть снижено на 30%, а сывороточная концентрация - на 50% по сравнению с показателями у здоровых добровольцев.

Одновременное назначение эналаприла и гидрохлоротиазида не оказывает влияния на фармакокинетику каждого из них.

Прием внутрь комбинации рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин вместе с легким приемом пищи (390 Ккал, 12 г жира) или со стандартным приемом пищи (540 Ккал, 21 г жира) вызывал увеличение концентрации рилпивирина и тенофовира в плазме. C_max и AUC рилпивирина увеличивались на 34% и 9% соответственно при применении с легким приемом пищи, и на 26% и 16% соответственно при применении со стандартным приемом пищи. C_max и AUC тенофовира увеличивались на 12% и 28% соответственно при применении с легким приемом пищи, и на 32% и 38% соответственно при применении со стандартным приемом пищи. Концентрация эмтрицитабина не зависела от приема пищи. После перорального приема комбинации рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин вместе с пищей, эмтрицитабин быстро и интенсивно всасывался в ЖКТ с достижением С_max в течение 2,5 ч. С_max тенофовира в плазме наблюдается в течение 2 ч, а С_max рилпивирина в плазме обычно достигается в течение 4-5 ч. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата ВИЧ- инфицированными пациентами, он быстро всасывается и превращается в тенофовир. Абсолютная биодоступность эмтрицитабина в дозе 200 мг составляла 93%. Нет данных об абсолютной биодоступности рилпивирина.

Для оптимального уровня абсорбции, комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин следует принимать вместе с пищей.

После в/в введения, V_d отдельных компонентов эмтрицитабина и тенофовира примерно составил 1400 мл/кг и 800 мл/кг, соответственно. После приема внутрь эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются в организме. Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляет <4% и не зависит от концентрации в диапазоне от 0.02 до 200 мкг/мл.

Связывание рилпивирина с белками плазмы составляет примерно 99.7%, в основном за счет связи с альбуминами. Связывание тенофовира с белками плазмы и сыворотки крови было менее 0.7% и 7.2% соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0.01 до 25 мкг/мл.

Эмтрицитабин подвергается неполному метаболизму в организме. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (примерно 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (примерно 4% от дозы). Рилпивирина гидрохлорид подвергается в основном окислительному метаболизму, опосредованному ферментной системой изофермента цитохрома Р450 (CYP3A). Ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов CYP450. Ни эмтрицитабин. ни тенофовир не ингибируют лекарственный метаболизм, опосредованный любым из основных изоферментов CYP450, участвующих в биотрансформации. Кроме этого, эмтрицитабин не ингибирует уридин-5-дифосфоглюкуронил трансферазу (фермент, ответственный за глюкуронизацию).

Эмтрицитабин в основном экскретируется почками (примерно 86%) и через кишечник (примерно 14%). 13% от дозы эмтрицитабина было обнаружено в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем был равен 307 мл/мин. T_1/2 после приема эмтрицитабина внутрь составляет примерно 10 ч.

Конечный T_1/2 рилпивирина составляет примерно 45 ч. После однократного приема внутрь дозы ¹⁴C-рилпивирина, радиоактивные дозы были обнаружены в кале и моче в среднем в 85% и 6,1%, соответственно. В кале неизмененный рилпивирин составлял в среднем 25% от принятой дозы. В моче были выявлены лишь незначительные концентрации рилпивирина (<1% от дозы).

Тенофовир в основном экскретируется почками, как в результате фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта (транспортер органических ионов человека 1 [hOATl]). Примерно 70-80% от принятой дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после в/в применения. Кажущийся клиренс тенофовира составлял в среднем примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс должен составлять примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает па то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После приема внутрь T_1/2 тенофовира составляет в среднем от 12 до 18 ч.

Препарат противопоказан при беременности. При наступлении беременности прием препарата должен быть немедленно прекращен.

При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение данной комбинации при беременности возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период лактации противопоказано.

Во время приема комбинации тенофовир + эмтрицитабин + рилпивирин следует применять эффективные средства контрацепции.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 12 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

С осторожностью следует применять у пациентов в возрасте старше 65 лет.

В начале лечения возможно развитие артериальной гипотензии (у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, гипонатриемией, тяжелой почечной недостаточностью, артериальной гипертензией или дисфункцией левого желудочка и, в особенности, у пациентов с гиповолемией в результате терапии диуретиками, бессолевой диеты, диареи, рвоты или гемодиализа). Артериальная гипотензия после приема первой дозы и ее более серьезные последствия является редким и проходящим явлением. Ее можно избежать отменой диуретиков, если возможно, перед началом лечения Приленапом.

В случае возникновения артериальной гипотензии необходимо уложить пациента на спину с низким изголовьем и при необходимости скорректировать ОЦК путем инфузии физиологического раствора. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения. После нормализации АД и восполнения ОЦК пациенты обычно хорошо переносят последующие дозы.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с нарушенной функцией почек (КК 30-75 мл/мин). У пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, может развиться азотемия. У пациентов с нарушенной функцией почек могут проявляться признаки кумуляции препарата. При необходимости можно применять комбинацию эналаприла с более низким количеством гидрохлоротиазида или комбинированная терапия эналаприлом и гидрохлоротиазидом должна быть отменена.

Необходимо избегать назначения Приленапа пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки, т.к. возможно ухудшение почечной функции вплоть до развития острой почечной недостаточности (эффект эналаприла). Поэтому необходим контроль функции почек до и во время проведения лечения.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с ИБС, выраженными цереброваскулярными заболеваниями, аортальным стенозом или другим стенозом, препятствующим оттоку крови из левого желудочка, выраженным атеросклерозом, пожилым пациента из-за риска развития артериальной гипотензии и ухудшения перфузии сердца, головного мозга и почек.

Необходим регулярный контроль сывороточной концентрации электролитов в период лечения Приленапом для выявления возможного дисбаланса и своевременного принятия необходимых мер. Определение сывороточной концентрации электролитов обязательно для пациентов с длительной диареей, рвотой и получающих в/в инфузии.

У пациентов, принимающих Приленап , необходимо выявлять признаки электролитного дисбаланса, такие как сухость во рту, жажда, слабость, сонливость, вялость, возбуждение, мышечная боль и судороги (преимущественно икроножных мышц), снижение АД, тахикардия, олигурия и желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота).

Приленап следует с осторожностью назначать пациентам с печеночной недостаточностью или прогрессирующими заболеваниями печени, т.к. гидрохлоротиазид может вызвать печеночную кому даже при минимальных электролитных нарушениях.

Во время лечения Приленапом может отмечаться гипомагниемия и иногда - гиперкальциемия, возникающие в результате повышения выведения магния и замедления выведения кальция с мочой под воздействием гидрохлоротиазида. Значительное повышение сывороточного уровня кальция может быть симптомом скрытого гиперпаратиреоза.

У некоторых пациентов в результате действия гидрохлоротиазида может отмечаться гиперурикемия или ухудшение течения подагры. Если отмечается увеличение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, лечение следует прекратить. Оно может быть возобновлено после нормализации лабораторных показателей и в дальнейшем проводится под их контролем.

Осторожность необходима у всех пациентов, получающих лечение пероральными гипогликемическими средствами или инсулином, т.к. гидрохлоротиазид может ослаблять, а эналаприл - усиливать их действие. Пациенты с сахарным диабетом должны находиться под наблюдением, при необходимости может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.

При возникновении ангионевротического отека лица или шеи обычно бывает достаточно отмены терапии и назначение пациенту антигистаминных средств. В более тяжелых случаях (отек языка, глотки и гортани) следует назначить эпинефрин (адреналин) и необходимо поддерживать проходимость дыхательных путей (интубацией или ларинготомией).

Антигипертензивный эффект Приленапа может усиливаться после симпатэктомии.

Вследствие повышения риска анафилактических реакций не следует назначать Приленап пациентам, находящимся на гемодиализе с использованием полиакрилонитрильных мембран, подвергающихся аферезу с декстрансульфатом и непосредственно перед процедурой десенсибилизации к осиному или пчелиному яду.

Во время лечения Приленапом могут отмечаться реакции повышенной чувствительности у пациентов без предшествующей аллергии или бронхиальной астмы.

Сообщалось об ухудшении течения системной красной волчанки.

Сообщалось о нескольких случаях развития острой печеночной недостаточности с холестатической желтухой, некрозом печени и летальным исходом во время лечения ингибиторами АПФ. Причина этих синдромов полностью не ясна. При возникновении желтухи и повышении активности печеночных ферментов лечение следует немедленно прекратить, а пациенты должны находиться под наблюдением.

Осторожность также необходима у пациентов, принимающих сульфонамиды или пероральные гипогликемические средства из группы сульфонилмочевины (возможна перекрестная повышенная чувствительность).

У пациентов, принимающих гипотензивные препараты, после обширных хирургических операций во время общей анестезии, эналаприл может блокировать образование ангиотензина II, вторичное к компенсаторному высвобождению ренина. Если врач предполагает данный механизм артериальной гипотензии, лечение может быть направлено на увеличение ОЦК.

Во время лечения требуется периодический контроль количества лейкоцитов, особенно у пациентов с заболеваниями соединительной ткани или почек.

Во время лечения необходим периодический контроль сывороточной концентрации электролитов, глюкозы, мочевины, креатинина, активности печеночных ферментов, а также белка мочи.

Лечение Приленапом должно быть прекращено перед проведением исследований функции паращитовидных желез.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Приленап не влияет на способность к управлению автомобилем или к работе с механизмами, однако у некоторых пациентов, преимущественно в начале лечения могут возникать артериальная гипотензия и головокружение, что может снижать способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. Поэтому в начале лечения рекомендуется избегать управлять автомобилем, работать с механизмами и выполнять другую работу, требующую концентрации внимания, до тех пор, пока не будет установлен ответ на лечение.

Пациенты должны быть предупреждены, что современные антиретровирусные препараты не излечивают от ВИЧ-инфекции, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ- инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предотвращения заражения ВИЧ-инфекцией.

Комбинация рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин не оценивалась у пациентов, имевших в анамнезе вирусологическую неэффективность при терапии каким-либо антиретровирусным средством. Комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не следует назначать пациентам с ВИЧ-1 инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R. Следует руководствоваться перечнем связанных с рилпивирином мутаций только при назначении комбинации рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин пациентам, ранее не получавшим терапию.

У участников исследования, получавших эмтрицитабин + тенофовир в комбинации с рилпивирином с РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии чаще отмечалось отсутствие вирусологического ответа, по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ-1 были не более 100 000 копий/мл. Наблюдаемая вирусологическая неэффективность у пациентов с показателями РНК ВИЧ-1 свыше 100 000 копий/мл на момент начала терапии при лечении комбинацией эмтрицитабин+тенофовир и рилпивирин приводила к более высокой частоте формирования резистентности к препаратам класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей терапии рилпивирином чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину, по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью, получавшими препарат эфавиренз.

В связи с этим применение рилпивирина + тенофовира + эмтрицитабина показано для лечения инфекции ВИЧ-1 в качестве первой линии терапии у пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100 000 копий/мл.

Как и для других антиретровирусных препаратов, перед началом применения комбинации рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин следует проанализировать генотипическую устойчивость.

Назначение рилпивирина в сверхтерапевтических дозах (75 мг и 300 мг 1 раз/сут), сопровождается удлинением интервала QTc на ЭКГ. Использование рекомендованной дозы рилпивирина 25 мг 1 раз/сут не сопровождается клинически значимым влиянием на длину интервала QTc. Комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин следует использовать с осторожностью при совместном применении с препаратами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин противопоказано назначать пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (КК < 50 мл/мин). Данным пациентам требуется коррекция интервала режима дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что не может быть осуществлено при использовании данной фиксированной комбинации. Комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин не следует применять совместно с нефротоксичными лекарственными препаратами или вскоре после их отмены.

При применении тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).

Рекомендуется оценивать КК у всех пациентов до начала лечения комбинацией рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин, а также оценивать функцию почек (КК и концентрацию фосфатов в плазме) через 2-4 нед. и через 3 мес после начала применения, а затем каждые 3-6 мес у пациентов без факторов риска развития нарушения функции почек. У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов с нарушением функции почек в анамнезе на фоне применения адефовира дипивоксила, следует чаще контролировать функцию почек.

Если у какого-либо пациента, получающего комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин, концентрация фосфатов в сыворотке составляет <1.5 мг/дл (0.48 ммоль/л) или КК снижен до < 50 мл/мин, функцию почек следует оценивать повторно в течение 1 недели, включая определение концентраций глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче. Терапию комбинацией рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин следует прекращать у пациентов с подтвержденным снижением КК до <50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке < 1.0 мг/дл (0.32 ммоль/л). Если показана отмена одного из компонентов комбинации или необходима коррекция дозы, можно использовать отдельные монопрепараты эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира.

Было выявлено небольшое, но статистически значимое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и содержания минералов в костной ткани (СМКТ) на фоне применения рилпивирина.

Имеются данные о снижении МГ1К1 в позвоночнике и изменении уровня биомаркеров костной ткани в сравнении с исходным значением у пациентов, получающих лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. Однако не отмечалось повышения риска переломов или признаков клинически значимых костных нарушений.

Костные нарушения (иногда способствующие развитию переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на наличие костных нарушений следует обратиться за соответствующей консультацией к врачу-специалисту.

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих антиретровирусную терапию, отмечается повышенный риск развития тяжелых и потенциально смертельных нежелательных реакций, связанных с нарушением функции печени.

Для выбора оптимального метода лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, врачи должны обращаться к современным руководствам по лечению ВИЧ-инфекции.

Эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации демонстрировали активность в отношении вируса гепатита В.

При отмене комбинации рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин у пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В может возникнуть тяжелое обострение гепатита. Клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, у которых была отменена комбинация рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин, следует тщательно контролировать как минимум в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В подобных случаях может быть обосновано возобновление лечения гепатита В. У пациентов с тяжелым заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прекращать терапию, поскольку обострение гепатита после отмены данного средства может привести к декомпенсации.

Пациентам с недостаточностью функции печени легкой или средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы рилпивирина гидрохлорида. Коррекции дозы тенофовира у пациентов с недостаточностью функции печени не требуется.

Маловероятно, что пациентам с недостаточностью функции печени легкой и средней степени может потребоваться коррекция дозы комбинации рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин. Данную комбинацию следует использовать с осторожностью у пациентов с недостаточностью функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) у пациентов с недостаточностью функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) применение данной комбинации противопоказано.

У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе также отмечается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов имеются признаки ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о приостановлении или отмене лечения.

При использовании аналогов нуклеозидов сообщалось о развитии лактат-ацидоза, обычно сопровождавшегося жировой инфильтрацией печени. Ранние проявления этого состояния (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы нарушения пищеварения в легкой форме (тошнота, рвота, боль в животе), неспецифические симптомы (недомогание, потеря аппетита, снижение массы тела), респираторные симптомы (частое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость). Лактат-ацидоз связан с высоким уровнем смертности и может сопровождаться панкреатитом, недостаточностью функции печени и почек. Лактат-ацидоз обычно возникает после нескольких месяцев терапии. Лечение аналогами нуклеозидов должно следует прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического/лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро увеличивающейся активности аминотрансфераз. Аналоги нуклеозидов следует с осторожностью назначать всем пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или с другими известными факторами риска (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). Особому риску могут быть подвержены пациенты с сопутствующей ВГС-инфекцией, получающие альфа-интерферон и рибавирин.

Пациенты с повышенным риском должны находиться под тщательным контролем.

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение ПЖК (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и приемом ингибиторов протеазы (ИП), а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему лекарственных средств, например, более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира. Следует рассмотреть вопрос о необходимости контроля концентрации липидов в сыворотке натощак и концентрации глюкозы в крови. При наличии клинических показаний необходимо проведение терапии липидных нарушений.

Нуклеозиды и аналоги нуклеозидов продемонстрировали способность вызывать in vitro и in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений.

К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических инфекций в виде появления или обострения симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, пневмоцистная пневмония. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунитета. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднении в движениях.

У пожилых пациентов отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому комбинацию рилпивирин + тенофовир + эмтрицитабин следует применять с осторожностью у этой группы пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов следует проинформировать о возможности возникновения усталости, головокружения и сонливости во время лечения комбинацией рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин. Это необходимо учитывать при оценке способности пациента управлять транспортом и работать с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности

Одновременный прием других антигипертензивных средств, барбитуратов, трициклических антидепрессантов, фенотиазинов, опиоидных анальгетиков, этанола усиливает антигипертензивное действие Приленапа.

Анальгетики и НПВС, большое количество соли в пище, одновременный прием колестирамина или колестипола снижают эффект Приленапа.

Одновременное применение Приленапа и препаратов лития могут приводить к литиевой интоксикации, т.к. эналаприл и гидрохлоротиазид снижают выведение лития. Необходим контроль концентрации лития в сыворотке крови и при необходимости - коррекция дозы. По возможности следует избегать одновременного лечения Приленапом и препаратами лития.

Одновременное применение Приленапа и НПВС и анальгетиков (вследствие ингибирования синтеза простагландинов) может снижать эффективность эналаприла и повышать риск ухудшения почечной функции и/или течение сердечной недостаточности. У некоторых пациентов также может снижаться антигипертензивный эффект эналаприла, поэтому при необходимости применения данной комбинации показан контроль.

Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, амилорид, триамтерен) или препаратами калия может привести к гиперкалиемии.

Одновременное применение с аллопуринолом, цитостатиками, иммунодепрессантами или системными ГКС может привести к развитию лейкопении, анемии или панцитопении, поэтому требуется периодический контроль гемограммы.

Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности у двух пациентов после трансплантации почек, одновременно получавших эналаприл и циклоспорин. Предполагается, что острая почечная недостаточность явилась результатом снижения почечного кровотока, вызванного циклоспорином, и уменьшения клубочковой фильтрации, вызванной эналаприлом. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении эналаприла и циклоспорина.

Одновременное применение сульфонамидов и пероральных гипогликемических средств из группы сульфонилмочевины может стать причиной реакций повышенной чувствительности (возможна перекрестная повышенная чувствительность).

Необходима осторожность при одновременном применении Приленапа с сердечными гликозидами. Возможная гиповолемия, гипокалиемия и гипомагниемия может повышать токсичность гликозидов.

Одновременное применение Приленапа с ГКС повышает риск гипокалиемии.

При одновременном применении Приленапа и теофиллина эналаприл может снижать T_1/2 теофиллина.

При одновременном применении Приленапа и циметидина возможно увеличение T_1/2 эналаприла.

Риск артериальной гипотензии повышается во время общей анестезии или применении недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина).

Рилпивирин метаболизируется, главным образом, с помощью изофермента Р450 (СУРЗА). Поэтому лекарственные препараты, индуцирующие или ингибирующие активность изофермента СУРЗА, могут влиять на клиренс рилпивирина.

Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении комбинации рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин и лекарственных препаратов, индуцирующих активность изоферментов CYP3A, что может приводить к снижению терапевтического эффекта данной комбинации.

Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении комбинации рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин с ингибиторами протонной помпы (из-за повышения pH в желудке), что может приводить к снижению терапевтического эффекта данной комбинации.

Одновременный прием комбинации рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин и диданозина противопоказан.

Комбинацию рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин противопоказано применять одновременно с другими препаратами, содержащими любой из компонентов данной комбинации.

Комбинацию рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин противопоказано применять одновременно с другими аналогами цитидина, например, с ламивудином.

Комбинацию рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин противопоказано применять одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Поскольку эмтрицитабин и тенофовир в основном выводятся ночками, совместное применение комбинации рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин с лекарственными препаратами, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых препаратов.

Комбинацию рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин не следует применять одновременно с нефротоксичными лекарственными препаратами или вскоре после их отмены. К таким препаратам, наряду с другими, относятся аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2.

Комбинацию рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин противопоказано применять совместно с другими ННИОТ.

При совместном применении комбинации рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин с лекарственными препаратами, ингибирующими активность изофермента CYP3A, отмечалось повышение концентрации рилпивирина в плазме.

С осторожностью следует применять комбинацию рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин с лекарственными препаратами, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт».

С осторожностью следует применять комбинацию рилпивирин+тенофовир+эмтрицитабин с осторожностью с лекарственными препаратами, являющимися субстратами Р-гликопротеина (например, с дигоксином и дабигатраном). Рилпивирин ингибирует активность Р-гликопротеина. Рилпивирин может подавлять активность Р-гликопротеина в кишечнике и влиять на метаболизм лекарственных препаратов, транспортируемых Р-гликопротеинами в кишечнике, например, на концентрацию дабигатрана. Это может привести к повышению концентрации в плазме таких препаратов. Рилпивирин ингибирует активную канальцевую секрецию креатинина в почках. Благодаря этому же механизму может быть повышена экспозиция метформина в крови. В начале или после окончания совместного применения рилпивирина и метформина следует тщательно контролировать состояние пациентов.

Симптомы: повышенный диурез, выраженное снижение АД с брадикардией или другими нарушениями сердечного ритма, судороги, парезы, паралитические илеус, нарушение сознания (включая кому), почечная недостаточность, нарушение КЩР, нарушения электролитного баланса крови.

Лечение: пациента переводят в горизонтальное положение с низким изголовьем. В легких случаях показано промывание желудка и прием внутрь солевого раствора, в более серьезных случаях - мероприятия направленные на стабилизацию АД - в/в введение физиологического раствора, плазмозаменителей. Необходимо контролировать уровень АД, ЧСС, частоту дыхания, сывороточную концентрацию мочевины, креатинина, электролитов и диурез, при необходимости - в/в введение ангиотензина II, гемодиализ (скорость выведения эналаприлата - 62 мл/мин).