Провайв и Ставудин

• индукция и поддержание общей анестезии;
• седация пациентов, получающих интенсивную терапию и находящихся на ИВЛ;
• седация пациентов, находящихся в сознании, при проведении хирургических или диагностических процедур.

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии в случае, когда другие антиретровирусные препараты не могут быть использованы.

Продолжительность терапии ставудином должна быть ограничена максимально коротким промежутком времени.

Пропофол назначается только в/в.

Взрослые

Индукция общей анестезии

Провайв можно применять для индукции анестезии посредством медленных болюсных инъекций или инфузии. Независимо от того, проводилась или не проводилась премедикация, введение препарата рекомендуется титровать (болюсные инъекции или инфузия примерно 4 мл (40 мг) каждые 10 секунд - для среднего взрослого пациента в удовлетворительном состоянии) в зависимости от реакции больного до появления клинических признаков анестезии. Для большинства взрослых пациентов в возрасте до 55 лет средняя доза Провайва составляет 1.5-2.5 мг/кг. Необходимую суммарную дозу можно уменьшить, используя более низкие скорости введения (20-50 мг/мин). Для пациентов старше этого возраста, как правило, требуется более низкая доза. Пациентам III и IV классов ASA (American Society of Anesthesiologist - Американское общество анестезиологов) введение следует осуществлять с более низкой скоростью (примерно 2 мл (20 мг) каждые 10секунд).

Поддержание общей анестезии ,

Анестезию можно поддерживать или постоянной инфузией Провайва или посредством повторных болюсных инъекций, необходимых для поддержания требуемой глубины анестезии.

Постоянная инфузия. Необходимая скорость введения . значительно варьирует в зависимости от индивидуальных особенностей больных. Как правило, скорость в пределах 4-12 мг/кг/ч обеспечивает поддержание адекватной анестезии.

Повторные болюсные инъекции. Если применятся техника, включающая повторные болюсные инъекции, то используется введение нарастающих доз от 25 мг до 50 мг в зависимости от клинической необходимости.

Обеспечение седативного эффекта во время интенсивной терапии

При применении препарата Провайва в целях обеспечения седативного эффекта у взрослых больных, находящихся, на ИВЛ и получающих интенсивную терапию, его рекомендуется применять посредством постоянной инфузии. Скорость инфузии следует корректировать с учетом необходимой глубины седативного эффекта, но скорость в пределах 0.3 до 4 мг/кг/ч должна обеспечить достижение удовлетворительного седативного эффекта.

Обеспечение седативного эффекта с сохранением сознании у пациентов во время хирургических и диагностических процедур

Для обеспечения седативного эффекта во время хирургических и диагностических процедур, скорость введения й доза должны подбираться индивидуально, в зависимости от клинического ответа пациента. Для большинства пациентов требуется 0.5-1 мг/кг в течение 1-5 мин для возникновения седативного эффекта.

Для поддержания седативного эффекта скорость инфузии следует корректировать согласно необходимой глубины седативного эффекта; для большинства пациентов требуется скорость в пределах 1.5-4.5 мг/кг/ч. Если требуется быстрое увеличение глубины седативного эффекта, то в качестве дополнения к инфузии. может быть использовано болюсное введение 10-20 мг пропофола. Для пациентов III и VI классов ASA может потребоваться снижение дозы и скорости введения.

Пациенты пожилого возраста

У пожилых пациентов для вводного наркоза требуются более низкие дозы Провайва. При уменьшении дозы следует руководствоваться физическим статусом и возрастом пациента. Уменьшенная доза должна вводиться с меньшей скоростью, чем обычно и титроваться в зависимости от ответа пациента. При применении Провайва для поддержания анестезии или для обеспечения седативного эффекта скорость инфузии или "целевая концентрация" препарата должна быть уменьшена. Для пациентов III и IV классов ASA может потребоваться дальнейшее снижение дозы и скорости . введения. Для избежания угнетения сердечной и дыхательной системы пожилым больным не рекомендуется быстрое болюсное введение (единичное или повторное).

Дети

Индукция общей анестезии'

Провайв не рекомендуется применять у детей в возрасте до 1 месяца. При применений Провайва в целях обеспечения индукции анестезии у детей его рекомендуется вводить медленно до появления клинических признаков наступления. анестезии. Дозу следует корректировать в соответствии с возрастом и/или весом ребенка. Для большинства детей в возрасте старше 8 лет для индукции анестезии, вероятно, потребуется примерно 2.5 мг/кг препарата Провайв. Для детей в возрасте от 1 месяца до 8 лет необходимая доза может быть выше. Более низкая доза рекомендуется для детей III и IV классов ASA.

Поддержание общей анестезии

Провайв не рекомендуется применять у детей в возрасте до 1 месяца. Поддержание анестезии достигается введением Провайва посредством постоянной инфузии, либо посредством повторных болюсных инъекций, требуемых для поддержания необходимой глубины анестезии. Необходимая скорость введения отличается значительным образом у различных пациентов; обычно обеспечивается удовлетворительная анестезия при скорости инфузии в пределах 9-15 мг/кг/ч.

Обеспечение седативного эффекта с сохранением сознания во время хирургических и диагностических процедур

Пропофол не следует применять для седации с сохранением сознания у детей в возрасте 16 лет и младше.

Обеспечение седативного эффекта во время интенсивной терапии

Провайв не следует применять для седации во время интенсивной терапии у детей в возрасте 16 лет и младше.

Введение

Пропофол можно вводить неразведенным с использованием шприцев или стеклянных флаконов. В тех случаях, когда пропофол применяют в неразведенном виде для поддержания общей анестезии, рекомендуется всегда пользоваться мерными инфузионными или шприцевыми насосами для контроля за скоростью введения.

Пропофол также можно применять разведенным только 5% раствором декстрозы для в/в введения. Раствор, разведение которого не должно превышать соотношения 1:5 (2 мг пропофола/мл), должен быть приготовлен в соответствии с правилами асептики непосредственно перед применением. Смесь сохраняет стабильность в течение 6 ч. Разведенный раствор препарата можно вводить с использованием различных регулируемых систем для инфузии, однако использование только подобных устройств не позволяет полностью избежать риска случайного неконтролируемого введения больших объемов разведенного пропофола. Шприцевые насосы или мерные инфузионные насосы всегда должны входить в состав линии для инфузии. При выборе максимального объема разведенного пропофола в бюретке следует иметь в виду риск
неконтролируемого введения.

Пропофол можно вводить через тройник с клапаном рядом с местом инъекции одновременно с введением 5% раствора декстрозы для в/в, 0.9% раствора натрия хлорида для в/в введения или 4% раствора декстрозы с 0.18% раствором натрия хлорида для в/в введения.

Для снижения болезненности в месте введения индукционную дозу пропофола непосредственно перед введением можно смешать в шприце с раствором лидокаина гидрохлорида для инъекций (20 частей пропофола и 1 часть 1% раствора лидокаина гидрохлорида для инъекций), либо непосредственно перед введением пропофола вводят 2 мл 1% раствора лидокаина гидрохлорида для инъекций или 1 мл 2% раствора лидокаина гидрохлорида для инъекций.

Внутрь, независимо от приема пищи. Доза препарата зависит от массы тела. Если проглатывание капсул затруднено, следует аккуратно открыть капсулу и принять ее содержимое с небольшим количеством пищи.

Взрослым и детям с массой тела > 60 кг - 40 мг каждые 12 ч, взрослым и детям с массой тела не менее 30 кг и не более 60 кг - 30 мг каждые 12 ч. Курс лечения - длительный.

У взрослых больных с ХПН при КК более 50 мл/мин и при массе тела > 60 кг - 40 мг 2 раза/сут с интервалом 12 ч; при КК более 50 мл/мин и массе тела менее 60 кг - 30 мг 2 раза/сут с интервалом 12 ч, т.е. обычная доза, коррекции ее не требуется. Точные рекомендации для детей с нарушенной функцией почек отсутствуют. Для детей с ХПН следует применять ставудин в лекарственной форме раствор для приема внутрь.

• индукция и поддержание общей анестезии у детей младше 1 месяца;
• седация пациентов в возрасте до 16 лет, находящихся на ИВЛ, во время интенсивной терапии;
• седация пациентов в возрасте до 16 лет, находящихся в сознании, во время проведения хирургических и диагностических процедур;
• беременность, а так же использование в акушерской практике, за, исключением прерывания беременности в I триместре;
• период грудного вскармливания;
• непереносимость сои;
• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью: эпилепсия, гиповолемия, нарушения липидного обмена, тяжелые декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы, дыхательной системы, почек и печени, анемия, сильно ослабленные больные, детский возраст до 3 лет.

• дети с массой тела менее 30 кг;
• хроническая почечная недостаточность (ХПН) с КК менее 50 мл/мин;
• одновременное применение с гидроксикарбамидом, зидовудином;
• в связи с наличием в составе лактозы: дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактазная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к ставудину и/или любому из компонентов препарата.

С осторожностью алкоголизм; ХПН (КК более 50 мл/мин); нарушение функции печени, включая печеночную недостаточность, хронический активный гепатит в активной стадии; периферическая невропатия, в т.ч. в анамнезе; панкреатит; одновременный прием с доксорубицином и рибавирином.

Распространенными побочными эффектами пропофола являются снижение АД и подавление функции дыхания. Эти эффекты зависят от дозы пропофола, а также типа премедикации и сопутствующей терапии.

Очень частые (>10%); частые (>1% и <10%); нечастые (>0.1% и <1%); редкие (>0.01% и <0.1%); очень редкие (<0.01%).

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота и тошнота во время восстановления; очень редко - панкреатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД, брадикардия, тахикардия, приливы; нечасто - выраженное снижение АД. Может потребоваться снижение скорости введения пропофола и/или заместительное введение жидкости, при необходимости - сосудосуживающих средств. Следует учитывать возможность резкого снижения АД у пациентов с нарушенным коронарным или церебральным кровотоком или больных с гиповолемией. Нарастающая брадикардия вплоть, до асистолии во время общей анестезии. Возможно в/в введение м-холиноблокаторов во время введения в общую анестезию или во время поддерживающего наркоза. Редко - аритмия в восстановительный период, тромбоз, флебит.

Со стороны нервной системы: часто - спонтанные движения и миоклонус во время введения в анестезию, минимальное возбуждения, ажитация; нечасто - бред; редко - головная боль, головокружение, озноб и ощущение холода во время введения в анестезию; минимальное возбуждение; эпилептиформные припадки, включая судороги и опистотонус во время индукции, поддержания анестезии и пробуждения; очень редко - поздние эпилептиформные припадки, развивающиеся через несколько часов или дней; риск развития судорог у пациентов с эпилепсией после введения пропофола; случаи отсутствия сознания после операции.

Со стороны дыхательной системы: часто - при введении в анестезию гипервентиляция, преходящее апноэ, кашель, икота; нечасто - кашель во время поддерживающего наркоза; редко - кашель во время восстановительного периода; очень редко - отек легких.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - изменение цвета мочи после длительного применения пропофола.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции, в т.ч. отек Квинке, бронхоспазм; эритема и снижение АД.

Со стороны обмена веществ: часто - гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: редко - эйфория и повышение сексуальной функции во время восстановительного периода.

Прочие: часто - синдром отмены у детей; редко - послеоперационная лихорадка; очень редко - рабдомиолиз. В очень редких случаях при приеме пропофола в дозах более 4 мг/кг/ч для седации при интенсивной терапии сообщалось о случаях рабдомиолиза, метаболического ацидоза, гиперкалиемии и сердечной недостаточности, иногда с летальным исходом.

Местные реакции: очень часто - боль в месте инъекции. Боль в месте инъекции пропофола можно свести к минимуму путем одновременного введения лидокаина или инфузии препарата в более крупную вену предплечья или локтевую ямку. При сочетанном введении лидокаина редко наблюдались следующие нежелательные эффекты: головокружение, рвота, сонливость, судороги, брадикардия, аритмии сердца и шок.

Побочные эффекты, которые часто отмечаются при применении различных терапевтических схем, включающих ставудин: периферическая нейропатия, лактоацидоз, панкреатит, гепатит, печеночная недостаточность.

Ниже приводятся побочные эффекты при применении ставудина в составе комбинированной терапии, распределенные по частоте: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Ставудин+ламивудин+эфавиренз

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гинекомастия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боли в животе, тошнота, диспепсия; нечасто - панкреатит, рвота, гепатит, желтуха.

Метаболические нарушения: часто - липоатрофия, липодистрофия; нечасто - лактацидоз (иногда с мышечной слабостью), анорексия.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, миалгия.

Со стороны ЦНС: часто - депрессия, периферическая невропатия, парестезия, периферический неврит, головокружение, патологические сновидения, головная боль, бессонница, сонливость, патологические мысли, тревожность, эмоциональная лабильность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница.

Организм в целом: часто - усталость; нечасто - астения.

Ставудин+ламивудин+индинавир

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны ЦНС: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, периферический неврит, головная боль.

Ставудин+диданозин+индинавир

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота.

Со стороны ЦНС: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, периферический неврит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь.

Постмаркетинговые данные при применении ставудина

Со стороны системы крови и органов кроветворения: частота неизвестна - анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Метаболические нарушения: часто - асимптоматическая гиперлактатемия; частота неизвестна - лактацидоз.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - сахарный диабет, гипергликемия.

Со стороны печени: частота неизвестна - стеатоз печени, гепатит и печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - выраженная мышечная слабость (чаще всего при гиперлактатемии или лактоацидозе).

Изменения лабораторных показателей при комбинированной терапии с другими лекарственными средствами:

Ставудин+ламивудин+индинавир: повышение концентрации билирубина >2.6 х ВГН (верхняя граница нормы) (7%); повышение активности ACT >5 х ВГН (5%), АЛТ >5 х ВГН (6%), липазы >2 х ВГН (6%).

Ставудин+диданозин+индинавир: повышение концентрации билирубина >2.6 х ВГН (16%), активности ACT >5 х ВГН (7%), активности АЛТ >5 х ВГН (8%), активности липазы >2 х ВГН (5%).

Изменения лабораторных показателей у пациентов, получающих антиретровирусную терапию впервые:

Ставудин+ламивудин+эфавиренз: повышение активности ACT >5 х ВГН (3%), АЛТ >5 х ВГН (3%), липазы >2 х ВГН (3%).

Развитие периферической невропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых, однако ее симптомы сложнее поддаются выявлению у детей.

Пропофол является короткодействующим средством для общей анестезии с быстрым началом действия в течение примерно 30-40 секунд. Обычно выход из общей анестезии происходит быстро.

Механизм действия пропофола, как и всех средств для общей анестезии, недостаточно ясен. Как правило, при применении пропофола для индукции анестезии и для ее поддержания наблюдается снижение среднего АД и небольшие изменения ЧСС. Тем не менее, гемодинамические параметры обычно остаются относительно устойчивыми во время поддержания анестезии и частота неблагоприятных гемодинамических изменений низкая.

Хотя после введения препарата может возникать угнетение дыхания, любые из этих эффектов качественно подобны тем, что возникают при применении других в/в анестезирующих средств, и легко поддаются контролю в клинических условиях.

Пропофол уменьшает церебральный кровоток, внутричерепное давление и снижает церебральный метаболизм. Уменьшение внутричерепного давления более выражено у больных с изначально повышенным внутричерепным давлением. Пропофол снижает внутриглазное давление.

Выход из наркоза обычно происходит быстро, с ясным сознанием и сопровождается низким процентом случаев головной боли, послеоперационной тошноты и рвоты.

Как правило, после анестезии препаратом случаи послеоперационной тошноты и рвоты случаются реже, чем после ингаляционной анестезии. Возможно, это связано с противорвотным эффектом пропофола. Пропофол при обычно достигаемых в клинических условиях концентрациях не подавляет синтез гормонов надпочечников.

Ставудин - противовирусное средство, синтетический аналог нуклеозида тимидина.

Подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека и в клеточных линиях in vitro. Фосфорилируется клеточными ферментами до своей активной формы - ставудинтрифосфата, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с природным субстратом дезокситимидинатрифосфатом и нарушает репликацию ВИЧ. Ставудинтрифосфат также усиливает терминацию цепей вирусной ДНК благодаря отсутствию в молекуле 3'-гидроксильных групп, необходимых для построения ДНК, ингибирует клеточные ДНК-полимеразы γ, снижает синтез митохондриальной ДНК.

Применение ставудина в составе комбинированной терапии приводит к увеличению числа CD4+-лимфоцитов, что вызвано снижением активности вирусов иммунодефицита человека (ВИЧ), уменьшением концентрации РНК ВИЧ.

Пропофол на 98% связывается с белками плазмы. Снижение концентрации пропофола после введения болюсной дозы или после прекращения инфузии можно описать с помощью открытой трехкамерной модели. Первая фаза характеризуется очень быстрым распределением (период полураспределения равен 2-4 мин), вторая - быстрым выведением (T_1/2 равен 30-60 мин). Далее следует более медленная конечная фаза (T_1/2 равен 200-300 мин), для которой характерно перераспределение пропофола из слабоперфузируемой ткани в кровь.

Центральный V_d составляет 0.2-0.79 л/кг, равновесный V_d - 1.8-5.3 л/кг. Пропофол метаболизируется преимущественно путем конъюгации в печени, а также вне печени при клиренсе около 2 л/мин. Клиренсу детей выше, чем у взрослых.

T_1/2 после в/в инфузии составлял от 277 до 403 мин. Неактивные метаболиты выводятся большей частью почками (около 88%). Только 0.3% введенного препарата выводится в неизменном виде с мочой.

В тех случаях, когда пропофол применяют для поддержания анестезии, концентрация его в крови асимптотически достигает равновесного значения соответствующего скорости введения. В пределах рекомендуемых скоростей инфузии фармакокинетика пропофола носит линейный характер. С увеличением возраста пациента фармакокинетические изменения таковы, что при в/в болюсном введении препарата в плазме крови отмечаются более высокие концентрации препарата. Высокие плазменные концентрации у пожилых пациентов могут вызвать сердечно-сосудистые и респираторные эффекты, такие как снижение АД, апноэ, обструкция дыхательных путей, снижение оксигенации крови. Как следствие, у пожилых пациентов рекомендованы более низкие дозы пропофола для индукции и поддержания анестезии, обеспечения седативного эффекта.

Не выявлено отличий в фармакокинетике пропофола у пациентов с хроническим циррозом печени или хронической почечной недостаточностью по сравнению с взрослыми пациентами с нормальной функцией печени и почек.

Фармакокинетика пропофола у пациентов с острой печеночной недостаточностью не изучалась.

Взрослые

Абсорбция при приеме внутрь - быстрая и полная. Время достижения C_max после многократного приема в дозах 0.5 мг/кг наблюдается менее чем через 1 ч, значения C_max возрастают пропорционально увеличению доз препарата и составляет около 810 нг/мл. Биодоступность - 78-86%. Значения C_max возрастают пропорционально увеличению дозы препарата. Кумуляция ставудина при его применении каждые 6, 8 или 12 ч не наблюдается. Применение препарата после или до приема пищи не оказывает заметного влияния на фармакокинетику - AUC ставудина у ВИЧ-инфицированных пациентов без симптомов заболевания не различались от времени приема пищи. Незначительная часть связывается с белками плазмы, около половины - с форменными элементами крови. Кажущийся V_d после однократного приема - около 66 л. Проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). После однократного приема ставудина внутрь в дозе 40 мг его концентрация в СМЖ здоровых добровольцев составляла в среднем 63 нг/мл (45-70 нг/мл) на протяжении 4-5 ч. Концентрация ставудина в СМЖ составляла в среднем 40% (31-45%) от концентрации в плазме крови. После однократного или многократного приема ставудина 34±5% и 40±12% неизменного ставудина, соответственно, обнаруживалось в моче. Внутри клетки фосфорилируется до ставудинтрифосфата, активного субстрата для обратной транскриптазы ВИЧ.

T_1/2 у взрослых составляет 1.44 ч и не зависит от дозы. Почечный клиренс составляет около 40% от общего клиренса и почти в 2 раза превышает клиренс эндогенного креатинина, что указывает на активную канальцевую — секрецию при выведении ставудина через почки наряду с гломерулярной фильтрацией. Отмечено снижение клиренса ставудина при снижении клиренса креатинина. Рекомендуется коррекция дозы у пациентов с нарушенной функцией почек. При нарушении функции печени фармакокинетика сходна с таковой у здоровых пациентов (не требуется коррекция режима дозирования).

Фармакокинетика препарата у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Абсолютная биодоступность препарата у ВИЧ-инфицированных детей составляет в среднем около 77%. Фармакокинетика после однократного приема препарата сходна с фармакокинетикой у взрослых и не зависит от дозы. Фармакокинетика после однократного приема препарата сходна с фармакокинетикой при повторных приемах, что свидетельствует об отсутствии кумуляции ставудина. Концентрация препарата в СМЖ после однократного и многократного приема внутрь составляют от 16 до 125% от концентрации в плазме крови. Кумуляции ставудина при приеме дозы 0.125-2 мг/кг каждые 12 ч не наблюдается. T_1/2 составляет в среднем 1 ч. Около 35% препарата выводится через почки в неизмененном виде. Кажущийся общий клиренс препарата - 14 мл/мин/кг. При нарушении функций почек клиренс ставудина снижается; рекомендуется коррекция режима дозирования.

Пропофол проникает через плацентарный барьер и может оказывать угнетающее действие на плод. Противопоказан во время беременности, а также в высоких дозах свыше 2.5 мг/кг для общей анестезии или 6 мг/кг/ч для поддержания анестезии при родоразрешении. Пропофол применяют во время прерывания беременности в I триместре.

Безопасность применения пропофола при лактации не установлена, поэтому не рекомендуется грудное вскармливание во время применения пропофола.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения ставудина у беременных женщин не проводилось. Сообщалось о случаях лактацидоза у беременных, получавших комбинацию ставудина и диданозина с другими антиретровирусными препаратами.

Применение препарата в составе комбинированной терапии при беременности возможно только при наличии строгих показаний и только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Пациентки, принимающие ставудин при беременности, должны находиться под тщательным наблюдением в связи с возможным развитием лактацидоза и стеатоза печени.

Данных о проникновении ставудина в грудное молоко нет. В связи с невозможностью исключить риск передачи инфекции и возможностью развития побочных эффектов препарата у ребенка во время лечения матери, грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказан:

• индукция и поддержание общей анестезии у детей младше 1 месяца;
• седация пациентов в возрасте до 16 лет, находящихся на ИВЛ, во время интенсивной терапии;
• седация пациентов в возрасте до 16 лет, находящихся в сознании, во время проведения хирургических и диагностических процедур.

С осторожностью: детский возраст до 3 лет.

Детям с массой тела > 60 кг - 40 мг каждые 12 ч, детям с массой тела не менее 30 кг и не более 60 кг - 30 мг каждые 12 ч. Курс лечения - длительный.

Точные рекомендации для детей с нарушенной функцией почек отсутствуют. Для детей с ХПН следует применять ставудин в лекарственной форме раствор для приема внутрь.

Противопоказан детям с массой тела менее 30 кг.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов из-за повышенного риска развития периферической нейропатии; кроме того, у данной возрастной группы в среднем выше частота нарушений функции почек.

Провайв должен применяться персоналом, имеющим подготовку в области анестезии (или в соответствующих ситуациях, врачами, прошедшими подготовку по оказанию помощи больным во время интенсивной терапии). За больными необходимо осуществлять постоянный мониторинг, оборудование для поддержания свободной проходимости дыхательных путей для, проведения искусственной вентиляции, кислородного обогащения, а также другие реанимационные средства должны быть постоянно готовы к использованию. Провайв не должен вводиться лицом, выполняющим диагностическую или хирургическую процедуру.

При применении препарата во время хирургических или диагностических процедур для обеспечения седативного эффекта с сохранением сознания необходимо постоянное наблюдение за пациентом для выявления ранних признаков снижения АД, обструкции дыхательных путей и недостаточного насыщения крови кислородом.

Как и при применении других седативных препаратов, при введении Провайва для обеспечения седативного эффекта при оперативном вмешательстве возможны непроизвольные движения пациентов. При процедурах, требующих соблюдения неподвижности, эти движения могут быть опасными для участка оперативного вмешательства.

Необходим адекватный период времени для наблюдения за пациентом для обеспечения полного восстановления после общей анестезии. В очень редких случаях после применения Провайва возможно отсутствие сознания в послеоперационном периоде, что может сопровождаться повышением мышечного тонуса. Иногда потеря сознания происходит после периода бодрствования. Несмотря на спонтанное пробуждение, за больным, находящимся в бессознательном состоянии, должно быть установлено надлежащее наблюдение.

Препарат обладает слабой м-холиноблокирующей активностью и его применение связывают со случаями брадикардии (которая порой носит серьезный характер), а также с асистолией. Целесообразно в/в введение м-холиноблокаторов перед индукцией анестезии или же в период ее поддержания, особенно в тех случаях, когда имеется вероятность преобладания вагусного тонуса, или когда Провайв применяют в сочетании с другими средствами, которые могут стать причиной брадикардии. В случае, если препарат вводят больному, страдающему эпилепсией, имеется риск возникновения судорог.

После введения пропофола описаны случаи панкреатита, хотя причинно-следственная связь не установлена.

Анафилаксия на пропофол встречается редко.

Надлежащее внимание следует уделять пациентам с нарушениями липидного метаболизма, а также при других состояниях, требующих осторожного применения липидных эмульсий.

Рекомендуется проводить мониторинг концентрации липидов в крови в случаях, когда Провайв назначают пациентам, которые подвержены особому риску накопления липидов. В том случае, если мониторинг свидетельствует о недостаточном выведении жиров из организма, введение препарата следует скорректировать надлежащим образом. При одновременном в/в введении больному другого липидпого средства его дозу следует уменьшить, принимая в расчет количество липида, вводимого в составе Провайва; 1 мл Провайва содержит примерно 0.1 г жира.

Провайв не содержит консервантов с противомикробной активностью и может служить благоприятной средой для роста микроорганизмов. При заполнении Провайвом стерильного шприца или инфузионной линии следует соблюдать правила асептики; препарат необходимо набирать сразу же после вскрытия флакона. Введение следует начинать незамедлительно.

Асептические условия должны быть обеспечены в течение всего инфузионного периода как в отношении Провайв, так и аппаратуры для введения. Любые инфузионные растворы, добавляемые в инфузионную линию в сочетании с Провайвом, следует вводить, как можно ближе к месту расположения канюли. Препарат нельзя вводить через микробиологический фильтр.

Шприц с Провайвом является одноразовым и предназначен для применения у одного пациента. В соответствии с установленными для других липидных эмульсий правилами, продолжительность непрерывной инфузии пропофола не должна превышать 12 ч. По окончании инфузии препарата или по истечении 12-часового периода необходимо заменить как емкость с Провайвом, так и инфузионную линию.

Емкости с препаратом перед употреблением следует встряхнуть. Содержимое емкости, оставшееся в любом количестве после ее использования должно быть уничтожено. Асептические условия должны быть обеспечены как в отношении Провайва, так и аппаратуры для введения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После применения пропофола необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития периферической невропатии и периферической невропатией в анамнезе, при прогрессирующей ВИЧ-инфекции. Риск развития этого эффекта возрастает при одновременном применении с диданозином. Чувство онемения, покалывания или боли в конечностях могут указывать на развитие периферической нейропатии. Данные симптомы могут исчезнуть сразу после прекращения приема препарата. При появлении указанных симптомов следует временно прекратить лечение препаратом. Возобновлять лечение препаратом можно только после полного исчезновения симптомов. Может потребоваться коррекция дозы препарата. Помимо дозы препарата, частота этих явлений зависит и/или от стадии заболевания (на ранних стадиях регистрируются реже). Иногда после отмены лечения признаки нейропатии не исчезают, а, напротив, временно усиливаются.

Препарат следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития панкреатита. Риск рецидива повышен у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Панкреатит различной степени тяжести, включая случаи с летальным исходом, может развиться на разных этапах лечения вне зависимости от степени иммуносупрессии. При появлении симптомов панкреатита лечение препаратом следует прекратить. С целью раннего выявления развития панкреатита необходимо чаще проверять функцию поджелудочной железы.

При применении препарата биохимические показатели функции печени могут ухудшаться. Лактацидоз и тяжелая форма стеатоза печени с гепатомегалией, включая случаи с летальным исходом, отмечаются при применении нуклеозидных аналогов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. При применении ставудина в комбинации с диданозином риск нарушения функции печени значительно возрастает. Чаще проявляется у женщин. Особую группу риска представляют беременные женщины. Перераспределение жировой ткани - атрофия подкожно-жировой клетчатки в области лица (вокруг глаз, на висках), конечностях и ягодицах, избыток висцерального жира, также на шее и затылке, в мышцах и печени, увеличение молочных желез наблюдается в первые месяцы терапии. Синдром реактивации иммунитета проявляется обострением вялотекущих инфекций и активизацией условно-патогенной флоры и также наблюдается на начальном этапе лечения.

В клинических исследованиях побочные эффекты препарата у детей и взрослых больных были схожими. Развитие периферической невропатии у детей наблюдалось реже, чем у взрослых.

В редких случаях при лечении ставудином развивается мышечная слабость. Ее симптомы могут быть сходными с клиническими симптомами синдрома Гийена-Барре (включая дыхательную недостаточность). Симптомы могут сохраниться или ухудшиться после прекращения терапии.

Случаи остеонекроза отмечались у пациентов, принимавших ставудин, особенно при длительном лечении антиретровирусными препаратами. В этиологии остеонекроза важную роль играют такие факторы, как предшествующее лечение глюкортикостероидами, злоупотребление алкоголем, выраженная иммуносупрессия, ожирение.

В исследованиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся лечению нуклеозидных аналогов внутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и повышение активности липазы в плазме крови. Отмечались также более поздние проявления данного нарушения: гипертонус скелетной мускулатуры, судороги, аномалии поведения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами не изучалось. Если на фоне лечения пациент отмечает такие симптомы, как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Пропофол можно применять совместно с другими лекарственными препаратами, обычно применяемыми при премедикации, ингаляционного наркоза, анальгетиками, миорелаксантами или местными анестетиками. Применение бензодиазепинов, м-холиноблокаторов или ингаляционных анестетиков совместно с препаратом продлевает анестезирующее действие и снижает частоту дыхания.

Совместное применение с ним препаратов, подавляющих ЦНС, например, алкоголя, общих анестетиков или наркотических анальгетиков ведет к выраженному проявлению их седативного действия.

После совместной премедикации опиоидами может повышаться частота и длительность апноэ.

У пациентов, которым была проведена премедикация наркотическими анальгетиками (морфин, петидин, фентанил и другие) или комбинацией наркотических анальгетиков с седативными средствами (бензодиазепины, барбитураты, хлоралгидрат, дроперидол и другие), возможно снижение дозы пропофола.

На фоне введения суксаметония или неостигмина метилсульфата может вознигагуть брадикардия и остановка сердца.

После введения фентанила возможно преходящее повышение концентрации пропофола в крови, сопровождающееся увеличением вероятности апноэ.

Фармакологическая несовместимость

Фармацевтически несовместим с инъекционными и инфузионными растворами других лекарственных средств, кроме 5% раствора декстрозы, 0.9% раствора натрия хлорида или 4% раствора декстрозы с 0.18% раствором натрия хлорида, раствора лидокаина гидрохлорида. При введении миорелаксантов атракуриума и мивакуриума не следует использовать ту же инфузионную линию, что и для Провайва, без предварительного ее промывания.

Изучение ингибирующей активности ставудина в комбинации с зидовудином показало, что оба препарата фосфорилируются клеточной тимидинкиназой. Превращение зидовудина в активную форму происходит быстрее, чем превращение ставудина в активный метаболит ставудинтрифосфат. В сочетании с зидовудином отмечается снижение противовирусного эффекта, т.к. в присутствии зидовудина снижается превращение ставудина в активный метаболит. В связи с этим комбинированное лечение этими препаратами не рекомендуется.

Фосфорилирование ставудина также замедляется в присутствии доксорубицина и рибавирина.

Ставудин практически не связывается с белками крови, поэтому не вытесняет другие лекарственные средства из мест связывания с белком. Диданозин, ламивудин, нелфинавир не влияют на противовирусную активность ставудина.

При одновременном применении с диданозином возрастает риск развития побочных эффектов.

Ставудин не ингибирует основные изоферменты цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2D6, CYP2D9, CYP1A2, CYP2C19), поэтому взаимодействия ставудина с препаратами, метаболизирующимися при помощи данных ферментов, маловероятны.

Не рекомендуется сопутствующий прием ЛС, вызывающих периферические неврологические расстройства (хлорамфеникол, цисплатин, дапсон, диданозин, этамбутол, этионамид, гидралазин, изониазид, препараты лития, метронидазол, нитрофурантоин, фенитоин, винкристин, залцитабин).

Симптомы: угнетение сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Лечение: в случае угнетения дыхания следует провести искусственную вентиляцию легких с кислородом. При нарушении функции сердечно-сосудистой системы голову больного следует опустить, в тяжелых случаях, может потребоваться введение плазмозамещающих и вазопрессорных средств.

Дозы препарата, в 12 раз превышающие рекомендуемую суточную дозу, не вызывают у взрослых симптомов острой токсичности.

Симптомы: при хронической передозировке могут отмечаться периферическая нейропатия и нарушение функции печени. Клиренс ставудина при гемодиализе составляет 120 мл/мин; эффективность гемодиализа неизвестна.

Лечение: при передозировке необходимо наблюдение врача и, при необходимости, симптоматическое лечение.