Прогестерон и Фотил

Бесплодие вследствие недостаточности желтого тела.

Глаукома или повышенное внутриглазное давление, когда необходима комбинация тимолола и пилокарпина:

• открытоугольная глаукома;
• закрытоугольная глаукома;
• вторичная глаукома;
• повышение внутриглазного давления после офтальмологических операций.

В/м - 12.5 мг/сут в течение 2 недель с момента овуляции.

Препарат назначают по 1 капле в пораженный глаз 2 раза/сут.

У некоторых пациентов стабильное снижение внутриглазного давления достигается только через несколько недель терапии препаратом Фотил , поэтому при оценке результатов лечения следует провести измерение внутриглазного давления примерно через 4 недели после начала лечения.

Если не происходит ожидаемого снижения внутриглазного давления, рекомендуется продолжить лечение препаратом Фотил форте по 1 капле 2 раза/сут.

Тромбоз глубоких вен, тромбофлебит; тромбоэмболические нарушения (тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), внутричерепное кровоизлияние или наличие данных состояний/заболеваний в анамнезе; кровотечения из влагалища неясного генеза; неполный аборт; порфирия; установленные или подозреваемые злокачественные новообразования молочных желез и половых органов; тяжелые заболевания печени (в т.ч. холестатическая желтуха, гепатит, синдромы Дубина-Джонсона, Ротора, злокачественные опухоли печени) в настоящее время или в анамнезе; идиопатическая желтуха, зуд или герпес во время предыдущей беременности; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к прогестерону.

С осторожностью

Заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет, бронхиальная астма, эпилепсия, мигрень, депрессия, гиперлипопротеинемия, нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести, фоточувствительность.

• передний увеит;
• синусовая брадикардия;
• AV-блокада II и III степени;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• кардиогенный шок;
• бронхиальная астма;
• ХОБЛ;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения препарата у детей и подростков);
• состояние непосредственно после офтальмологических операций и другие заболевания глаз, при которых сужение зрачка нежелательно;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при сердечной недостаточности, цереброваскулярных расстройствах, сахарном диабете, гипогликемии, тиреотоксикозе, отслойке сетчатки, миопии, перед хирургическими операциями под общей анестезией.

Со стороны иммунной системы: кожный зуд, сыпь, крапивница, анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы: гирсутизм.

Со стороны обмена веществ: отеки, увеличение или уменьшение массы тела, снижение аппетита, гипертермия.

Со стороны психики: апатия, дисфория, депрессия, лабильность настроения.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, астения, неврит зрительного нерва.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения.

Со стороны сосудов: повышение АД, тромбоэмболия (в т.ч. легочной артерии), тромбоз сосудов головного мозга или вен сетчатки, тромбофлебит, геморрагическая сыпь.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, вздутие живота, запор, диарея, боль в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит, холестатическая желтуха, холестатический гепатит.

Со стороны половых органов и молочной железы: изменение либидо; "прорывное" кровотечение; "мажущие" кровянистые выделения; аменорея; укорочение менструального цикла; эрозия шейки матки; спазм мышц матки, выделения из влагалища, зуд и ощущение дискомфорта во влагалище, вульвовагинит, синдром гиперстимуляции яичников, «приливы», злокачественные заболевания молочной железы; изменение вязкости секрета шейки матки; предменструальный синдром; галакторея; увеличение, боль и напряжение молочных желез.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине.

Со стороны кожи и подкожных тканей: акне, алопеция, многоформная эритема, узловатая эритема.

Со стороны мочевыделительной системы: цистит.

Общие реакции: общее недомогание, усталость

Местные реакции: гиперемия, раздражение и/или боль в месте введения, гематома, уплотнение, отек и зуд в месте инъекции.

Местные реакции: затуманивание зрения, раздражение глаза, быстро проходящие чувство жжения и боль в глазу, усиление слезотечения, синдром сухого глаза, дерматит век, покраснение конъюнктивы, спазм цилиарной мышцы и индуцированная миопия, снижение остроты зрения при недостаточном освещении (вследствие миоза), снижение чувствительности роговицы, точечный кератит, аллергический блефароконъюнктивит; очень редко - диплопия и птоз.

Несколько случаев отслойки сетчатки, ригидность радужки или формирование кисты в радужной оболочке глаза были отмечены в связи с использованием миотических средств. При длительном использовании пилокарпина наблюдалось обратимое помутнение хрусталика.

Системные реакции: тошнота, диарея, повышенное потоотделение, повышенное слюноотделение, снижение АД, обострение бронхиальной астмы, сердечная недостаточность, брадикардия, аритмия, височные и супраорбитальные головные боли, кожная сыпь.

Тимолол проникает через ГЭБ и оказывает воздействие на ЦНС.

У всех пациентов с сердечной недостаточностью тимолол может вызвать астенический синдром, тошноту, головокружение, беспокойство, галлюцинации, головную боль и депрессию.

Очень редко отмечалась заложенность носа.

Гормон, идентичный естественному гормону желтого тела яичника. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, проникает в ядро, где активируя ДНК, стимулирует синтез РНК.

Способствует переходу слизистой оболочки матки из фазы пролиферации, вызываемой фолликулярным гормоном эстрадиолом, в секреторную фазу. После оплодотворения способствует переходу в состояние, необходимое для развития оплодотворенной яйцеклетки. Уменьшает возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб. Способствует образованию нормального эндометрия. Стимулирует развитие концевых элементов молочной железы, индуцирует лактацию.

Стимулируя протеинлипазу, увеличивает запасы жира, повышает утилизацию глюкозы. Увеличивая концентрацию базального и стимулированного инсулина, способствует накоплению в печени гликогена, повышает выработку гонадотропных гормонов гипофиза; уменьшает азотемию, увеличивает выведение азота с мочой.

Комбинированный противоглаукомный препарат.

Пилокарпин - м-холиномиметик. При закапывании в глаз пилокарпин вызывает миоз, спазм аккомодации и снижает внутриглазное давление. Снижение внутриглазного давления обусловлено сокращением цилиарной мышцы и мышцы радужной оболочки глаза, которое приводит к расширению угла передней камеры глаза и изменяет физическую структуру трабекулярной сети, облегчая отток водянистой влаги. Этот эффект сохраняется от 4 ч до 14 ч.

Тимолол, являясь бета-адреноблокатором, предотвращает связывание симпатомиметических нейромедиаторов с β₁- и β₂-адренорецепторами в цилиарном теле. Снижает внутриглазное давление, уменьшая продукцию водянистой влаги. Гипотензивный эффект наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается около 24 ч.

После в/м введения всасывается быстро и практически полностью. После в/м введения 10 мг прогестерона C_max в плазме достигается в течение приблизительно 8 ч и остается выше базального уровня в течение около 24 ч. Прогестерон активно связывается с белками плазмы крови, главным образом, с альбумином (50-54%) и кортикостероид-связывающим глобулином (43-48%). Метаболизируется в печени с образованием метаболитов - прегнандиола и прегнанолона, которые конъюгируют с глюкуроновой и серной кислотами. В метаболизме участвует изофермент СYР2С19. Метаболиты прогестерона выводятся почками - 50-60%, через кишечник - более 10%. Количество метаболитов, выводимых почками, колеблется в зависимости от фазы желтого тела. T_1/2 - несколько минут.

Пилокарпин

Всасывание

Хорошо проникает через роговицу. Концентрация в водянистой влаге достигает своего максимума через 30 мин. Пилокарпин связывается многими тканями глаза.

Метаболизм и выведение

T_1/2 из сред глаза составляет 1.5-2.5 ч. Пилокарпин выводится в неизмененном виде с внутриглазной жидкостью. Комбинация его с тимололом, который уменьшает образование водянистой влаги, замедляет скорость выведения пилокарпина.

Пилокарпин быстро гидролизируется на неактивные формы в плазме крови и печени. T_1/2 составляет менее 0.5 ч.

Тимолол

Всасывание

Быстро проникает через роговицу в водянистую влагу передней камеры глаза. Около 80% примененного местно тимолола проникает в системный кровоток. C_max в плазме крови определяется примерно через 1 ч после инсталляции глазных капель.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется, в основном, в печени. T_1/2 составляет 2-5 ч. Выводится преимущественно через почки.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Применение препарата Фотил при беременности и в период грудного вскармливания возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Не применяется с целью контрацепции.

До начала применения прогестерона необходимо проведение медицинского обследования, включающего обследование молочных желез и органов малого таза и исследование мазка по Папаниколау.

Следует принимать с осторожностью у пациенток с заболеваниями и состояниями, которые могут усугубляться при задержке жидкости (артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая почечная недостаточность, эпилепсия, мигрень, бронхиальная астма); у пациенток с сахарным диабетом; нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести; фоточувствительностью.

Необходимо наблюдать за пациентками с депрессией в анамнезе, и в случае развития депрессии тяжелой степени, необходимо отменить прогестерон.

Пациентки с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием их в анамнезе должны также периодически наблюдаться врачом.

При длительном лечении прогестероном необходимо регулярно проводить медицинские осмотры (включая исследование функции печени); лечение необходимо отменить в случае возникновения отклонений от нормальных показателей функциональных проб печени или холестатической желтухи.

При применении прогестерона возможно снижение толерантности к глюкозе и увеличение потребности в инсулине и других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

В случае появления аменореи в процессе лечения необходимо исключить беременность.

В случае ациклических кровотечений не следует применять прогестерон до выяснения их причины, включая проведение гистологического исследования эндометрия.

При наличии в анамнезе хлоазмы или склонности к ее развитию пациенткам рекомендуется избегать УФ-облучения.

Из-за риска развития тромбоэмболических осложнений следует прекратить применение прогестерона в случае возникновения: зрительных нарушений, таких как потеря зрения, экзофтальм, двоение в глазах, сосудистые поражения сетчатки; мигрени; венозной тромбоэмболии или тромботических осложнений, независимо от их локализации.

При наличии тромбофлебита в анамнезе, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением.

Применение прогестерона может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая показатели функции печени, щитовидной железы; параметры коагуляции; концентрацию прегнандиола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами или занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Глазные капли Фотил не следует применять одновременно с другими глазными каплями, содержащими бета-адреноблокаторы.

Использование других глазных капель следует прекратить прежде, чем начата терапия препаратом Фотил . Предыдущий противоглаукомный препарат следует отменить, а терапию глазными каплями Фотил начать на следующий день.

Оценку эффективности действия препарата следует проводить через 4 недели после начала лечения при регулярном контроле внутриглазного давления.

Дальнейшее лечение также следует проводить при регулярном контроле внутриглазного давления.

Глазные капли Фотил содержат в качестве консерванта бензалкония хлорид, поэтому не рекомендуется использовать препарат при ношении контактных линз. Перед применением препарата Фотил следует вынуть контактные линзы и снова установить их не ранее чем через 15 мин после инстилляции препарата.

Тимолол, входящий в состав препарата, может маскировать симптомы гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом или симптомы гиперфункции щитовидной железы.

В случае предстоящего оперативного вмешательства под общей анестезией, необходимо отменить Фотил за 48 ч до операции, т.к. препарат усиливает действие миорелаксантов и общих анестетиков.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Миотический эффект может вызвать преходящее ухудшение зрения (ощущение близорукости), поэтому в период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или эксплуатации любого сложного оборудования, требующего повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Прогестерон усиливает действие диуретиков, гипотензивных лекарственных средств, иммунодепрессантов, антикоагулянтов.

Уменьшает лактогенный эффект окситоцина.

Одновременное применение с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени CYP3A4, такими как барбитураты, противоэпилептические препараты (фенитоин), рифампицин, фенилбутазон, спиронолактон, гризеофульвин, сопровождается ускорением метаболизма прогестерона в печени.

Одновременный прием прогестерона с некоторыми антибиотиками (пенициллины, тетрациклины) может привести к снижению его эффективности из-за нарушения кишечно-печеночной рециркуляции половых гормонов вследствие изменения кишечной микрофлоры.

Степень выраженности указанных взаимодействий может варьировать у разных пациенток, поэтому прогноз клинических эффектов перечисленных взаимодействий затруднен.

Кетоконазол может увеличить биодоступность прогестерона.

Прогестерон может повышать концентрацию кетоконазола и циклоспорина.

Прогестерон может снизить эффективность бромокриптина.

Прогестерон может вызвать снижение толерантности к глюкозе, вследствие чего - увеличить потребность в инсулине или других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

Биодоступность прогестерона может быть снижена у курящих пациенток и при чрезмерном употреблении алкоголя.

При одновременном применении с препаратами, способствующими высвобождению катехоламинов (например, с резерпином), наблюдались артериальная гипотензия (в т.ч. ортостатическая), брадикардия, головокружение.

Одновременное применение бета-адреноблокаторов и блокаторов медленных кальциевых каналов системного действия приводит к усилению их фармакологического эффекта и повышает риск развития нарушений сердечной проводимости и артериальной гипотензии.

Ингибиторы изофермента CYP2D6, такие как хинидин и циметидин, могут увеличить концентрацию тимолола в плазме.

Симптомы: брадикардия, снижение АД, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Атропин может быть использован как антидот пилокарпина. Показано назначение изопреналина в/в при выраженной брадикардии, бронхоспазме; добутамина - при артериальной гипотензии.