Прогинова и Раптен ДУО

Приливы, повышенное потоотделение, нарушения сна, депрессия, нервозность, раздражительность, головные боли, головокружения при прекращении менструации в период климакса, после оперативного удаления яичников или их облучения; гиперестезия мочевого пузыря, дегенеративные изменения кожи и слизистой оболочки, остеопороз в климактерическом периоде.

Применяют преимущественно в составе комбинированных препаратов.

• симптоматическое лечение заболеваний опорно-двигательного аппарата (в т.ч. ревматоидный артрит, псориатический артрит, ювенильный хронический артрит, анкилозирующий спондилит /болезнь Бехтерева/, подагрический артрит, остеоартроз периферических суставов и позвоночника, в т.ч. с радикулярным синдромом, тендовагинит, бурсит);
• болевой синдром слабой или умеренной выраженности: невралгия, миалгия, люмбаго, ишиалгия, оссалгия, посттравматический и послеоперационный болевой синдром, сопровождающийся воспалением, боль при онкологических заболеваниях, головная боль, мигрень, альгодисменорея, аднексит, зубная боль;
• в составе комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов с выраженным болевым синдромом (фарингит, тонзиллит, отит).

Внутрь. Рекомендуемая суточная доза составляет 1-2 мг. Схема лечения зависит от показаний.

Таблетки принимают внутрь, не разжевывая, во время или после еды, запивая достаточным количеством жидкости.

Суточная доза для взрослых составляет 75 мг (1 таб.). Максимальная суточная доза - 150 мг (по 1 таб. 2 раза/сут - желательно первую таблетку перед завтраком, а вторую через 12 ч).

Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Повышенная чувствительность к эстрадиола валерату; беременность, период грудного вскармливания; диагностированный рак молочной железы (РМЖ) - в анамнезе или подозреваемый, диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые опухоли (например, рак эндометрия), нелеченая гиперплазия эндометрия; наличие венозного тромбоза или тромбоэмболии (ВТЭ) в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), наличие факторов высокого риска развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий, диагностированная врожденная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам (например, дефицит протеина С, протеина S, антитромбина III), артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт, цереброваскулярные нарушения или продромальные состояния (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, стенокардия); острые заболевания печени или заболевания печени тяжелой степени в анамнезе (если показатели функции печени не нормализовались), выраженная гипертриглицеридемия, порфирия; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Лейомиома (фибромиома матки) или эндометриоз; факторы риска развития тромбозов и тромбоэмболий; факторы риска эстрогензависимых опухолей, в т.ч. наличие в семейном анамнезе РМЖ у родственников первой линии (мать, сестры); артериальная гипертензия; доброкачественные опухоли печени (например, аденома печени); сахарный диабет с диабетической ангиопатией или без нее; гипертриглицеридемия в анамнезе; желчекаменная болезнь; холестатическая желтуха или холестатический зуд в анамнезе во время предшествующей беременности; врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора); наследственный ангионевротический отек; хроническая сердечная или почечная недостаточность; мигрень или сильная головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз.

При наличии (в т.ч. в анамнезе) вышеперечисленных заболеваний/состояний или факторов риска эстрадиола валерат следует применять под тщательным наблюдением врача.

• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• эрозивно-язвенные изменения слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки, активное желудочно-кишечное кровотечение;
• воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона) в фазе обострения;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• нарушения кроветворения, нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия);
• выраженная печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• выраженная почечная недостаточность (КК менее 30
  мл/мин), прогрессирующие заболевания почек, в т.ч. подтвержденная гиперкалиемия;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• III триместр беременности;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к активному веществу (в т.ч. к другим НПВП) или вспомогательным компонентам.

С осторожностью следует назначать препарат при анемии, бронхиальной астме, цереброваскулярных заболеваниях, ИБС, застойной сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, заболеваниях периферических артерий, отечном синдроме, печеночной или почечной недостаточности (КК 30-60 мл/мин), заболеваниях печени в анамнезе, дислипидемии/гиперлипидемии, сахарном диабете, курении, воспалительных заболеваниях кишечника, значительном снижении ОЦК (в т.ч. после обширного хирургического вмешательства), печеночной порфирии, дивертикулите, системных заболеваниях соединительной ткани, в I-II триместрах беременности, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (в т.ч. в анамнезе), при наличии инфекции Helicobacter pylori, пожилым пациентам (в т.ч. получающим диуретики, ослабленным пациентам и с низкой массой тела), при длительном использовании НПВП, частом употреблении алкоголя, тяжелых соматических заболеваниях, при одновременной терапии антикоагулянтами (например, варфарин), антиагрегантами (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), пероральными ГКС (например, преднизолон), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая полипы и кисты): рак молочной железы, рак эндометрия.

Со стороны органа зрения: нарушения зрения, непереносимость контактных линз.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, обострение наследственного ангионевротического отека.

Со стороны обмена веществ: увеличение или снижение массы тела, нарушение толерантности к углеводам, повышенный аппетит, порфирия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, инсульт, мигрень, хорея.

Со стороны психики: снижение настроения, симптомы депрессии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: учащенное сердцебиение, повышение АД, тромбофлебит, венозная тромбоэмболия, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в животе, рвота, вздутие живота, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: заболевания желчного пузыря, в т.ч. холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, зуд, узловатая эритема, экзема, крапивница, выпадение волос, гирсутизм, акне, полиморфная эритема, геморрагическая сыпь, хлоазма.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные судороги, боль в нижних конечностях.

Со стороны половой системы и молочной железы: гиперплазия эндометрия, меноррагия, аномальные кровотечения, дисменорея, изменение характера выделений из влагалища, симптомокомплекс предменструального синдрома (ПМС), увеличение размера миомы матки, кандидозный вагинит; чувство напряжения, боль в молочных железах, выделения из молочных желез, увеличение молочных желез; снижение или увеличение либидо.

Общие реакции: периферические отеки, повышенная утомляемость, носовое кровотечение.

Часто - 1-10%; иногда - 0.1-1%; редко - 0.01-0.1%; очень редко - менее 0.001%, включая отдельные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: часто - эпигастральная боль, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, метеоризм, анорексия, повышение активности аминотрансфераз; редко - гастрит, проктит, кровотечение из ЖКТ (рвота с кровью, мелена, диарея с примесью крови), язвы ЖКТ (с или без кровотечения или перфорации), гепатит, желтуха, нарушение функции печени; очень редко - стоматит, глоссит, эзофагит, неспецифический геморрагический колит, обострение язвенного колита или болезни Крона, запор, панкреатит, молниеносный гепатит.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; редко - сонливость; очень редко - нарушение чувствительности, в т.ч. парестезия, расстройства памяти, тремор, судороги, тревога, цереброваскулярные нарушения, асептический менингит, дезориентация, депрессия, бессонница, ночные кошмары, раздражительность, психические нарушения.

Со стороны органов чувств: часто - вертиго; очень редко - нарушение зрения (затуманивание зрения, диплопия), нарушение слуха, шум в ушах, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая и апластическая анемия, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: анафилактические/анафилактоидные реакции, включая выраженное снижение АД и шок; редко - крапивница; очень редко - ангионевротический отек (в т.ч. лица).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - сердцебиение, боль в груди, повышение АД, васкулит, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: редко - обострение бронхиальной астмы, одышка; очень редко - пневмонит.

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь; очень редко - буллезные высыпания, эритема в т.ч. многоформная, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, эксфолиативный дерматит, зуд, выпадение волос, фотосенсибилизация, пурпура, в т.ч. аллергическая.

Прочие: редко - отеки.

Эстроген, средство для заместительной терапии. Эстрадиола валерат оказывает специфическое эстрогенное действие: вызывает пролиферацию эндометрия, стимулирует развитие матки и вторичных женских половых признаков при их недоразвитии, смягчает и устраняет общие расстройства, возникающие в организме женщины на почве недостаточной функции половых желез в климактерическом периоде или после гинекологических операций.

Эстрадиола валерат поддерживает баланс между остеобластами и остеокластами, снижает резорбцию костной ткани и способствует ее образованию.

НПВП, производное фенилуксусной кислоты. Диклофенак обладает противовоспалительным, анальгезирующим, антиагрегантным и жаропонижающим действием. Неизбирательно угнетая циклооксигеназу 1 и 2 (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов в очаге воспаления. Наиболее эффективен при болях воспалительного характера.

При ревматических заболеваниях противовоспалительное и анальгезирующее действие диклофенака способствует значительному уменьшению выраженности боли, утренней скованности, припухлости суставов, что улучшает функциональное состояние сустава. При травмах, в послеоперационном периоде диклофенак уменьшает болевые ощущения и воспалительный отек.

Препарат снимает или уменьшает боль и воспаление в период лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, при этом не влияет на прогрессирование заболевания.

После приема внутрь эстрадиола валерат быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max эстрадиола в плазме крови достигаются через 0.5 - 3 ч. Абсолютная биодоступность эстрадиола составляет 3-5% от пероральной дозы эстрадиола валерата. Связывание с белками плазмы составляет 50%. Быстро метаболизируется в печени с образованием эстриола и эстрона. Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень и в некоторой степени - энтерогепатической рециркуляции. Эстрадиол и его метаболиты выводятся через почки (в основном в виде сульфатов, глюкуронидов) и через кишечник в соотношении 9:1. В течение 5 дней выводится 78-96% принятой дозы. T_1/2 составляет около 27 ч.

Препарат Раптен Дуо является формой диклофенака (соль натрия) в виде двухслойных таблеток.

Всасывание

После приема внутрь диклофенак быстро и полностью всасывается из ЖКТ. После однократного приема C_max в плазме достигается через 20-60 мин за счет высвобождения 25 мг диклофенака из первого кислотоустойчивого слоя. Из второго слоя медленно высвобождается 50 мг диклофенака в течение ≥6 ч, что обеспечивает продолжительный эффект (12-24 ч). Изменения фармакокинетики диклофенака на фоне многократного введения не отмечается. Не кумулирует при соблюдении рекомендуемого интервала между приемами пищи.

Распределение

С белками плазмы связывается 99% примененной дозы. Препарат хорошо распределяется в тканях и тканевых жидкостях. Проникает в синовиальную жидкость; C_max в синовиальной жидкости наблюдается на 2-4 ч позже, чем в плазме. T_1/2 из синовиальной жидкости 3-6 ч (концентрация активного вещества в синовиальной жидкости через 4-6 ч после введения препарата выше, чем в плазме, и остается выше еще в течение 12 ч). Взаимосвязь концентрации препарата в синовиальной жидкости с клинической эффективностью препарата не выяснена.

Препарат проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, в небольшом количестве выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

50% активного вещества подвергается метаболизму во время "первого прохождения" через печень. Метаболизм происходит в результате многократного или однократного гидроксилирования и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. В метаболизме препарата принимает участие ферментная система Р450 CYP2C9. Фармакологическая активность метаболитов ниже, чем диклофенака. Системный клиренс составляет около 260±50 мл/мин, V_d - 550 мл/кг.

Выведение

T_1/2 из плазмы составляет в среднем около 2.5 ч. 65% введенной дозы выводится в виде метаболитов почками; менее 1% выводится в неизмененном виде, остальная часть дозы (менее 35%) выводится в виде метаболитов с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени фармакокинетические параметры диклофенака не изменяются.

Противопоказано применение препарата в III триместре беременности и в период лактации. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата в I и II триместрах беременности.

В связи с отрицательным действием на фертильность, женщинам, желающим забеременеть, препарат применять не рекомендуется.

У пациенток с бесплодием (в т.ч. проходящих обследование) рекомендуется отменить препарат.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Эстрадиола валерат применяют преимущественно в составе комбинированных препаратов.

ЗГТ с целью лечения симптомов дефицита эстрогенов в постменопаузе необходимо проводить только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. Не менее 1 раза в год следует проводить тщательную оценку соотношения пользы-риска терапии ЗГТ.

Имеются ограниченные данные в отношении рисков, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы. Ввиду низкого уровня абсолютного риска у молодых женщин соотношение польза-риск у них может быть более благоприятным, чем для женщин более старшего возраста.

Перед началом или возобновлением ЗГТ после ее прерывания необходимо собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез, провести общий и гинекологический осмотр (включая обследование молочных желез и органов малого таза). В период терапии рекомендуется проводить периодические медицинские осмотры, частота и характер которых определяется индивидуально.

Терапию эстрадиола валератом следует немедленно прекратить при возникновении следующих состояний: желтуха или ухудшение функции печени, значительное повышение АД, возникновение головной боли по типу мигрени, при наступлении беременности.

У женщин с сохраненной маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается при ЗГТ в виде монотерапии эстрогеном в течение длительного времени.

В течение первых месяцев применения эстрадиола валерата возможны кровянистые выделения или "прорывное" кровотечение. При появлении кровянистых выделений/кровотечений из влагалища через несколько месяцев после начала приема эстрадиола валерата или их сохранении после прекращения ЗГТ необходимо проведение соответствующего обследования для исключения злокачественных новообразований эндометрия (включая биопсию эндометрия). Пациентка должна быть информирована о необходимости сообщить лечащему врачу в случае появления или продолжающегося кровотечения из половых путей.

Стимуляция эстрогеном может привести к предраковой или злокачественной трансформации в остаточных очагах эндометриоза. В связи с чем, при наличии диагностированных остаточных очагов эндометриоза у женщин с гистерэктомией по поводу эндометриоза требуется добавление прогестагена при ЗГТ в виде монотерапии эстрогеном.

При проведении ЗГТ увеличивается риск РМЖ у женщин, получающих комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном, а также, возможно, получающих ЗГТ только эстрогеном. Риск развития РМЖ зависит от длительности ЗГТ.

Применение половых гормонов может повлиять на результаты определенных лабораторных исследований, включая показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрацию белков (носителей) в плазме крови, например, фракции ГСПГ, и фракции липидов/липопротеинов, параметры коагуляции и фибринолиза, показатели метаболизма глюкозы.

С целью быстрого достижения желаемого терапевтического эффекта диклофенак принимают за 30 мин до приема пищи. В остальных случаях принимают до, во время или после еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Из-за важной роли простагландинов в поддержании почечного кровотока следует проявлять особую осторожность при назначении пациентам с сердечной или почечной недостаточностью, а также при терапии пожилых пациентов, принимающих диуретики, и пациентов, у которых по какой-либо причине наблюдается снижение ОЦК (например, после обширного хирургического вмешательства). При назначении таким пациентам диклофенака рекомендуется контролировать функцию почек (в качестве меры предосторожности).

У пациентов с печеночной недостаточностью (хронический гепатит, компенсированный цирроз печени) кинетика и метаболизм не отличаются от аналогичных процессов у пациентов с нормальной функцией печени.

При проведении длительной терапии необходимо контролировать функцию печени, картину периферической крови, проводить анализ кала на скрытую кровь.

Если во время приема препарата повышение активности печеночных трансаминаз сохраняется или увеличивается, если отмечаются клинические симптомы гепатотоксичности (в т.ч. тошнота, усталость, сонливость, диарея, кожный зуд, желтуха), лечение необходимо прекратить.

Диклофенак (как и другие НПВП) может вызывать гиперкалиемию.

Пациентам, принимающим препарат, необходимо воздерживаться от употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения возможно снижение скорости психических и двигательных реакций, поэтому необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) может увеличиваться при одновременном применении лекарственных средств, индуцирующих микросомальные ферменты печени (в частности, изоферменты системы цитохрома Р450), такими как противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), антибактериальные и противовирусные препараты (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) и, возможно, также фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин. топирамат и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Повышенный метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) может привести к снижению их клинического эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения, максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения совместного применения препарата-индуктора и эстрогена (и прогестагена) индукция микросомальных ферментов печени может сохраняться еще в течение 4 недель.

При совместном применении с половыми гормонами многие ингибиторы протеазы ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогена или прогестагена в плазме крови.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые препараты (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем, а также грейпфрутовый сок может повысить концентрации в плазме крови прогестагена или эстрогена, или обоих гормонов.

Диклофенак при одновременном применении повышает концентрацию в плазме дигоксина, метотрексата, препаратов лития и циклоспорина.

Снижает эффект диуретиков, на фоне калийсберегающих диуретиков усиливается риск гиперкалиемии.

На фоне антикоагулянтов, антиагрегантных и тромболитических средств (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа) усиливается риск кровотечений (чаще из ЖКТ).

Диклофенак при одновременном применении уменьшает эффекты гипотензивных и снотворных лекарственных средств.

Увеличивает вероятность возникновения побочных эффектов других НПВП и ГКС (кровотечения в ЖКТ).

При одновременном применении с диклофенаком увеличивается токсичность метотрексата и нефротоксичность циклоспорина.

Ацетилсалициловая кислота снижает концентрацию диклофенака в крови.

Одновременное использование с парацетамолом повышает риск развития нефротоксических эффектов диклофенака.

Диклофенак при одновременном применении уменьшает эффект гипогликемических лекарственных средств.

Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота и пликамицин увеличивают частоту развития гипопротромбинемии.

Циклоспорин и препараты золота повышают влияние диклофенака на синтез простагландинов в почках, что повышает нефротоксичность.

Одновременное назначение диклофенака с этанолом, колхицином, кортикотропином, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и препаратами зверобоя повышает риск развития кровотечений в ЖКТ.

Лекарственные средства, вызывающие фотосенсибилизацию, повышают сенсибилизирующее действие диклофенака к ультрафиолетовому облучению.

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию в плазме диклофенака, тем самым, повышая его токсичность.

При одновременном применении антибактериальных лекарственных средств из группы хинолона увеличивается риск развития судорог.

Симптомы: рвота, кровотечение из ЖКТ, диарея, головокружение, шум в ушах, судороги, повышение АД; при значительной передозировке - острая почечная недостаточность, гепатотоксическое действие, угнетение дыхания, кома.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия, направленная на устранение повышения АД, нарушения функции почек, судорог, раздражения ЖКТ, угнетения дыхания. Форсированный диурез, гемодиализ малоэффективны (в связи со значительной связью с белками и интенсивным метаболизмом).