Арланса и Вискен

Лечение хронического вирусного гепатита С, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов старше 18 лет с компенсированным поражением печени, в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, ранее не получавших противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином, или у которых предшествующее двухкомпонентное лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином было неэффективным.

Нарлапревир не применяется в качестве монотерапии.

• артериальная гипертензия (монотерапия или, при необходимости, в сочетании с другими антигипертензивными средствами);
• стабильная стенокардия (в качестве монотерапии или в сочетании с другими антиангинальными средствами с целью профилактики приступов);
• нарушения ритма сердца (фибрилляция или трепетание предсердий, наджелудочковая тахикардия, мерцательная тахиаритмия, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, экстрасистолия, вызванная физической нагрузкой или препаратами дигиталиса);
• гиперкинетический кардиальный синдром.

Нарлапревир следует применять в составе комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами (ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином). Нарлапревир с ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином должны применяться по специальной схеме.

В составе комбинированной терапии разовая доза нарлапревира составляет 200 мг.

Частота приема и длительность применения устанавливаются в соответствии со схемой лечения.

Снижение дозы нарлапревира и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены нарлапревира по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии нарлапревиром не допускается.

Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего, биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.

Препарат принимают внутрь. Дозу следует подбирать индивидуально.

При лечении артериальной гипертензии рекомендуемая начальная суточная доза для взрослых - 5 мг 2 раза/сут. Поддерживающая доза составляет 10-30 мг/сут в 2-3 приема. Суточную дозу следует повышать постепенно с недельными интервалами до достижения необходимого антигипертензивного эффекта. Максимальная суточная доза - 30 мг.

Эффект препарата может наблюдаться с 1 недели его применения, однако выраженный терапевтический эффект развивается через 3-4 недели лечения.

При стенокардии доза составляет 5-20 мг/сут в 2-3 приема.

При нарушениях сердечного ритма препарат назначают в дозе 15-30 мг/сут за 2-3 приема.

При гиперкинетическом кардиальном синдроме назначают в дозе 5-20 мг/сут за 2-3 приема.

Пациентам пожилого возраста препарат можно назначать в обычной дозе.

При легком или умеренном нарушении функции печени или почек коррекции дозы не требуется. Однако при выраженном нарушении функции печени может возникнуть необходимость в снижении дозы, а при почечной недостаточности тяжелой степени препарат противопоказан.

Тяжелая нейтропения (уровень нейтрофилов <500 кл/мкл), печеночная недостаточность, предшествующее лечение хронического гепатита С ингибиторами протеазы вируса гепатита С (в связи с отсутствием данных по применению нарлапревира в составе противовирусной терапии у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы вируса гепатита С, а также повторных курсов терапии с применением нарлапревира), беременность, период лактации, возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к нарлапревиру.

Поскольку нарлапревир следует применять только в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать соответствующие противопоказания к применению этих лекарственных средств.

• острая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• легочное сердце;
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 40 уд./мин);
• AV-блокада II и III степени;
• синоатриальная блокада;
• СССУ;
• бронхиальная астма;
• ХОБЛ;
• кардиогенный шок;
• артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• тяжелые нарушения функции почек;
• стенокардия Принцметала;
• сахарный диабет с кетоацидозом;
• окклюзионные заболевания периферических сосудов (осложненные гангреной, перемежающейся хромотой или болью в покое);
• одновременный прием ингибиторов МАО;
• одновременное применение с парентеральными блокаторами медленных кальциевых каналов производными фенилалкиламина (верапамил) или бензотиазепина (дилтиазем);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при AV-блокаде I степени, хронической сердечной недостаточности, феохромоцитоме, синдроме Рейно, миастении, тиреотоксикозе, депрессии (в т.ч. в анамнезе), при псориазе, печеночной недостаточности, хронической почечной недостаточности.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения нарлапревиром в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто: фарингит, герпес-вирусная инфекция

Со стороны системы кроветворения: очень часто - снижение концентрации гемоглобина; часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита, уменьшение массы тела, гиперурикемия; нечасто - гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: нечасто - расстройство сна, бессонница, снижение интереса.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, дисгевзия; нечасто - сонливость, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - глазная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - тахипноэ.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; нечасто - боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость десен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гипербилирубинемия, повышение активности ГГТ; нечасто - повышение активности АСТ, ЩФ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулезная, макулярная); нечасто - ксеродермия, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия; нечасто - боль в спине, боль в конечности.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гемаглобинурия, протеинурия.

Со стороны половой системы: нечасто - бартолинит.

Общие реакции: очень часто - астения; часто - гриппоподобное состояние, озноб, пирексия, утомляемость, боль; нечасто - гипертермия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: астения, утомляемость, головокружение, головная боль, нарушение сна, редко - депрессия, галлюцинации, бессонница, кошмарные сновидения, слабость, сонливость; редко - беспокойство, спутанность сознания, тремор.

Со стороны органов чувств: редко - нарушение зрения, уменьшение секреции слезной жидкости, конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая брадикардия, ортостатическая гипотензия, сердечная недостаточность, сердцебиение, аритмии, уменьшение сократимости миокарда, боль в груди, снижение АД; редко - парестезии в конечностях (у больных с перемежающейся хромотой и синдромом Рейно); в отдельных случаях - нарушения проводимости миокарда, AV-блокада (вплоть до развития полной поперечной блокада и остановки сердца), усиление ранее существовавших нарушений периферического кровообращения (проявление ангиоспазма), похолодание нижних конечностей, синдром Рейно.

Дыхательная система: очень редко - одышка при физической нагрузке; в единичных случаях – ларинго- и бронхоспазм (даже при отсутствии обструктивного заболевания легких), заложенность носа , затруднение дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: симптомы нарушения функций желудка и кишечника, в основном - тошнота, рвота, боль в животе и диарея; возможны сухость слизистой оболочки полости рта, нарушение функции печени (темная моча, желтушность склер или кожи, холестаз), изменение вкуса, изменение активности печеночных ферментов, билирубина.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные спазмы и тремор, артралгия; редко - миастения.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия (у больных, получающих инсулин), гипергликемия (у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом); снижение толерантности к глюкозе при сахарном диабете, замедление нормализации уровня глюкозы в крови, снижение холестерина-ЛПВП и повышение уровня триглицеридов.

Дерматологические реакции: редко - изменения кожи, эритема и экзантема, псориазоподобные кожные реакции, обострение течения псориаза, обратимая алопеция, усиление потоотделения.

Аллергические реакции: зуд, кожная сыпь, крапивница.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения (необычные кровотечения и кровоизлияния), агранулоцитоз, лейкопения.

Прочие: редко - снижение потенции, снижение либидо; синдром отмены - усиление приступов стенокардии, повышение АД; в редких случаях описано появление антиядерных антител.

Прием препарата Вискен следует прекратить, если один из перечисленных выше симптомов наблюдается постоянно и его связь с применением препарата нельзя однозначно отвергнуть.

Пиндолол обычно хорошо переносится. Возможны слабые преходящие побочные эффекты, которые сходны с побочными эффектами других бета-адреноблокаторов.

Противовирусное средство, ингибитор NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Нарлапревир оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.

При изучении противовирусной активности в клеточной культуре было показано, что константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа 1b составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, 3а и 4 (Ki=0.7 нМ, 3 нМ, 7 нМ и 16 нМ соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа 1b показатели нарлапревира IC₅₀ и IC₉₀ составляют 20 нМ и 40 нМ соответственно. В системе же репликона генотипа 1a IC₉₀ нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека IC₅₀ нарлапревира в репликоне 1b увеличивается до 720 нМ.

При проведении биохимических тестов и исследовании репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (Ki= 12 нМ, IC₅₀ для репликона = 430 нМ, IC₉₀ = 940 нМ), V170A (Ki= 30 нМ, IC₅₀ = 300 нМ, IC₉₀ = 900 нМ) и Т54А (Ki= 40 нМ, IC₅₀ = 400 нМ, IC₉₀ = 700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (т.е. зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.

Неселективный бета-адреноблокатор с внутренней симпатомиметической активностью (ISA). Пиндолол частично возбуждает β₁- и β₂-адренорецепторы, особенно сильно влияет на β₂-адренорецепторы. Обладает мембраностабилизирующим действием, что не имеет клинического значения. У пациентов с преобладающей симпатической активностью пиндолол уменьшает ЧСС и сердечный выброс, однако лишь в незначительной степени уменьшает ЧСС в покое.

Относительно слабо подавляет вызванное физической нагрузкой увеличение ЧСС, снижает сократимость миокарда, а также незначительно замедляет AV-проводимость. Пиндолол повышает сопротивление дыхательных путей.

Как и другие бета-адреноблокаторы, пиндолол снижает АД, ЧСС и силу сердечных сокращений, что приводит к снижению потребления миокардом кислорода.

Путем снижения ЧСС и соответствующего удлинения диастолы пиндолол улучшает кровоснабжение и оксигенацию областей миокарда с нарушенным кровотоком. Благодаря такому действию пиндолол уменьшает частоту приступов стенокардии и повышает физическую активность.

В связи с частичным возбуждающим действием на β₂-адренорецепторы гладких мышц пиндолол имеет клинически значимый сосудорасширяющий эффект. При артериальной гипертензии препарат снижает повышенное ОПСС и таким образом поддерживает или даже улучшает кровоснабжение различных органов и тканей.

В целом пиндолол не оказывает нежелательного воздействия на содержание липопротеинов в плазме крови, даже при длительном применении.

После приема внутрь после еды в дозах 300-1500 мг 1 раз/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/сут у здоровых лиц средние значения Т_max нарлапревира находились в диапазоне от 2.5 ч до 4.5 ч. Значения С_max, C_min и AUC, количественно отражающей концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы нарлапревира.

Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, т.к. при приеме после еды средние общие значения AUC и С_max увеличивались в 1.8 и 2.8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Т_max после приема пищи по сравнению с приемом натощак.

Связывание нарлапревира с белками плазмы умеренное (от 86.5% до 91.4%), V_d большой, что предполагает экстенсивное распределение в тканях.

Нарлапревир интенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Метаболизм нарлапревира и его основного метаболита происходит главным образом при участии изофермента CYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения - 1 раз/сут.

Нарлапревир выводится преимущественно через кишечник (на 81.1%) и почками (3.14%). Применение ритонавира снижает клиренс и существенно увеличивает T_1/2 нарлапревира.

Всасывание

После приема внутрь быстрая и почти полная (>95%) абсорбция и незначительный (13%) метаболизм при "первом прохождении" через печень обусловливают высокую (87%) биодоступность пиндолола. C_max активного вещества в плазме крови достигается через 1 ч после приема препарата внутрь.

Пиндолол имеет линейную фармакокинетику в диапазоне доз 5-15 мг.

Распределение и метаболизм

Связывание с белками плазмы состваляет около 40%. V_d составляет 2-3 л/кг. Благодаря липофильным свойствам пиндолол может проникать через ГЭБ. Пиндолол метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Пиндолол проникает через плацентарный барьер и в небольших количествах выделяется с грудным молоком. Отношение концентраций вещества в крови пупочного канатика и в крови матери составляет 0.7. Отношение концентраций пиндолола в молоке и крови матери равно 1.6

Выведение

Конечный T_1/2 составляет примерно 3-4 ч. Примерно 30-40% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой, 60-70% выводится почками и печенью в форме неактивных метаболитов. Общий клиренс пиндолола составляет 500 мл/мин.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам, получающим лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предотвращения беременности. Во время терапии женщины и мужчины детородного возраста должны использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).

Вискен не следует принимать при беременности и в период лактации (грудного вскармливания), за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает возможный риск для плода и/или грудного ребенка.

Пиндолол проникает через плацентарный барьер. Соотношение концентраций активного вещества в крови пупочного канатика и в крови матери составляет 0.7.

Данные клинических исследований пиндолола при беременности отсутствуют. Препарат может оказывать нежелательное влияние на плод: возможны внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия.

В клинических исследованиях других бета-адреноблокаторов не выявлено фетотоксических эффектов.

За новорожденными, матери которых получали пиндолол, необходимо установить тщательное наблюдение на срок от 2 до 5 дней из-за возможности развития брадикардии и гипогликемии, предположительно связанной с блокадой β-адренорецепторов.

Пиндолол в небольших количествах выделяется с грудным молоком. Соотношение концентраций активного вещества в грудном молоке и в крови матери равно 1.6. Хотя пиндолол, попадающий таким путем в организм новорожденного, не представляет для него опасности, следует соблюдать осторожность в период грудного вскармливания, т.к. возможны побочные эффекты бета-адреноблокаторов (в т.ч. брадикардия).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Поскольку нарлапревир применяется только в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать предостережения к применению этих лекарственных средств.

Не допускается применение нарлапревира в качестве монотерапии

Совместный прием с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ.

С осторожностью следует применять при нейтропении, анемии.

Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой.

У пациентов с незначительной или выраженной сердечной недостаточностью следует принять меры для достижения состояния компенсации до начала приема препарата Вискен.

В острой стадии инфаркта миокарда или у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе следует тщательно следить за параметрами гемодинамики во время приема Вискена.

Из-за наличия ISA у пиндолола Вискен не оказывает существенного влияния на дыхательную систему у пациентов с обструктивными заболеваниями легких и предрасположенностью к бронхоспазму. Однако такие эффекты нельзя полностью исключить, как и в случае применения других бета-адреноблокаторов. Поэтому Вискен противопоказан пациентам с бронхиальной астмой или другим обструктивным заболеванием легких. При возникновении бронхоконстрикции применение препарата Вискен следует немедленно прекратить и провести соответствующую бронхорасширяющую терапию (β₂-агонисты, производные теофиллина).

Перед хирургическими операциями следует предупредить врача-анестезиолога о том, что пациент принимает Вискен, т.к. возможно усиление кардиодепрессивного действия общих анестетиков (например, галотана). Если перед хирургической операцией или общей анестезией или по другой причине необходимо прервать прием препарата Вискен, снижение дозы следует производить постепенно (в идеальном случае – в течение 1-2 недель) и при необходимости назначить его заменитель, поскольку резкая отмена препарата Вискен (особенно у пациентов с ИБС) может ухудшить состояние пациента и спровоцировать приступ стенокардии или даже инфаркт миокарда (вследствие повышения активности бета-адренорецепторов). Если наркоз дается по экстренным показаниям после применения бета-адреноблокаторов, необходимо тщательное мониторирование параметров сердечно сосудистой системы, а для профилактики брадикардии может потребоваться в/в введение 1-2 мл атропина сульфата.

Однако в некоторых случаях введение бета-адреноблокаторов перед хирургическим вмешательством может быть полезным, т.к. они способны уменьшать аритмогенные эффекты и выраженность ухудшения коронарного кровообращения при хирургическом стрессе, вызывающем преобладание симпатического тонуса. Если, с учетом этого, пациенту назначают бета-адреноблокатор, то следует выбрать анестетик со слабым отрицательным инотропным эффектом, чтобы уменьшить риск угнетающего действия на миокард.

Несмотря на то, что из-за наличия ISA нежелательное действие пиндолола на периферическое кровообращение менее выражено, чем действие других бета-адреноблокаторов без ISA, Вискен не следует назначать пациентам с тяжелыми окклюзионными поражениями периферических сосудов. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом Рейно. Симптомы (парестезии и похолодание нижних конечностей) существующей (возможно, латентной) недостаточности периферического кровообращения могут обостриться во время приема препарата Вискен.

При недостаточности кровообращения, а также нарушении функций почек или печени, особенно важно контролировать содержание калия в крови.

Лечение пациентов с сахарным диабетом или находящихся на диете требует особой осторожности, т.к. пиндолол может вызывать гипогликемию и маскирует некоторые из ее симптомов (например, тахикардию), причем единственным признаком гипогликемии иногда остается повышенное потоотделение. При назначении препарата больным сахарным диабетом может потребоваться новая коррекция углеводного обмена.

У больных феохромоцитомой Вискен всегда следует сочетать с альфа-адреноблокаторами.

Имеющиеся у пациента нарушения AV-проводимости могут прогрессировать до состояния AV-блокады. Поэтому необходима осторожность при назначении пиндолола пациентам с AV-блокадой I степени.

У пациентов, предрасположенных к анафилактическим реакциям на различные антигены, пиндолол может усилить анафилактические реакции. В этих случаях могут потребоваться более высокие дозы прессорных аминов.

Дозу препарата следует снизить, когда ЧСС в покое составляет менее 50-55 уд./мин и это сопровождается клиническими симптомами.

Бета-адреноблокаторы усиливают симптомы псориаза.

Спортсменов следует предупредить о том, что активное вещество препарата (пиндолол) может дать положительный результат при некоторых допинговых тестах.

Использование в педиатрии

Данных о применении препарата Вискен у детей и подростков в возрасте до 18 лет не имеется, эффективность и безопасность не установлены. Применение препарата в педиатрии противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Вискен может оказать отрицательное влияние на способность пациента к управлению транспортными средствами или механизмами, особенно в начале курса лечения и при сопутствующем приеме алкоголя. Поэтому степень соответствующих ограничений определяется для каждого пациента индивидуально в зависимости от наблюдаемых побочных эффектов.

Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является мощным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому при применении совместно с лекарственными препаратами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.

Было показано, что прием нарлапревира в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению интервала QTc. Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, нарлапревир в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTc. Поэтому нарлапревир следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.

Поскольку нарлапревир применяется в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать возможное лекарственное взаимодействие сопутствующей терапии с каждым из компонентов терапии с применением нарлапревира.

Противопоказана комбинация Вискена с парентеральными блокаторами медленных кальциевых каналов производнями фенилалкиламина (верапамил) или бензотиазепина (дилтиазем); с ингибиторами МАО (теоретически риск выраженного снижения АД сохраняется в течение 14 дней после отмены ингибитора МАО).

Комбинации, при которых требуется осторожность

С нитратами – т.к. имеется риск артериальной гипотензии.

С другими гипотензивными средствами (особенно группы гуанетидина, резерпина, альфа-метилдопа, нифедипина, клонидина и гуанфацина) - из-за риска артериальной гипотензии и/или брадикардии.

При одновременном применении с пиндололом клонидин и гуанфацин могут спровоцировать более тяжелые симптомы отмены, поэтому при таких комбинациях Вискен следует отменять первым.

С антиаритмическими средствами, пероральными блокаторами медленных кальциевых каналов производными фенилалкиламина (верапамил) или бензотиазепина (дилтиазем), парасимпатомиметиками - риск артериальной гипотензии, брадикардии и AV-блокады.

С гликозидами наперстянки - риск брадикардии, нарушений проводимости; пиндолол не влияет на положительный инотропный эффект препаратов наперстянки.

С другими средствами, имеющими отрицательные инотропный, хронотропный и дромотропный эффекты - риск усиления этих эффектов.

С алкалоидами спорыньи - опасность нарушений периферического кровообращения.

Со средствами, влияющими на ЦНС (например, снотворными, транквилизаторами, три- и тетрациклическими антидепрессантами, нейролептиками) и этанолом - риск артериальной гипотензии.

С фенотиазинами и бета-адреноблокаторами – взаимное повышение концентраций в плазме крови.

С фенитоином при в/в введении и средствами для общей анестезии - угнетение функции сердца.

С α- и β-симпатомиметиками - риск артериальной гипертензии, выраженной брадикардии, возможность остановки средца.

С производными ксантинов - взаимное ослабление эффектов; бета-адреноблокаторы могут уменьшить клиренс теофиллина.

При совместном применении с НПВС (например, с индометацином) возможно уменьшение гипотензивный эффект (предположительно вследствие подавления синтеза простагландинов в почках, а также задержки натрия и воды).

С эстрогенами – уменьшение гипотензивного эффекта вследствие задержки в организма ионов натрия.

С пероральными гипогликемическими средствами и инсулином - хотя и с более низкой вероятностью, пиндолол, являющийся бета-адреноблокатором с ISA, может усиливать гипогликемический эффект гипогликемических средств, гипогликемию в таких случаях можно выявить только по повышенному потоотделению). Больные сахарным диабетом, получающие пиндолол, должны научиться распознавать гипогликемические эпизоды по возникновению повышенного потоотделения.

С ингибиторами микросомальных ферментов печени (в т.ч. с циметидином) – возможно повышение концентраций бета-адреноблокаторов в плазме крови и усиление их эффектов вследствие изменения их печеночного метаболизма.

Индукторы микросомальных ферментов печени (рифампицин и барбитураты) могут уменьшать эффективность бета-адреноблокаторов вследствие снижения их концентраций в плазме крови.

С баклофеном - возможно усиление антигипертензивного действия.

С лидокаином – возможно повышение концентрации лидокаина в плазме крови, что увеличивает риск побочных эффектов со стороны сердца и ЦНС.

С аллергенами, используемыми для иммунотерапии, или экстрактами аллергенов для кожных проб - повышение риска возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии у пациентов, получающих пиндолол.

С йодосодержащими рентгеноконтрастными средствами - пиндолол может подавлять компенсаторную сердечно-сосудистую реакцию при возможном шоке и артериальной гипотензии, вызванных рентгеноконтрастными средствами; по возможности следует прерывать курс приема пиндолола перед проведением процедуры; если введение пиндолола необходимо, во время проведения процедуры следует иметь средства и персонал для реанимации.

Пиндолол удлиняет действие недеполяризующих миорелаксантов и антикоагулянтный эффект кумаринов.

С амифостином - повышается риск выраженной артериальной гипотензии или брадикардии.

С системными ГКС тетракозактидом (за исключением гидрокортизона при лечении болезни Аддисона) - задержка натрия и жидкости могут снизить гипотензивный эффект пиндолола.

Совместное назначение с антиаритмическими препаратами I класса (особенно с хинидиноподобными средствами) или III класса может вызвать выраженное удлинение интервала QT и тяжелые желудочковые нарушения ритма.

Пиндолол усиливает действие тиреостатических и утеротонизирующих средств; снижает действие антигистаминных средств.

М-холиноблокаторы устраняют реципрокное повышение активности парасимпатической нервной системы, возникающей на фоне действия пиндолола.

Пиндолол является одним из наименее токсичных бета-адреноблокаторов. Токсических симптомов не отмечено ни у одного пациента, принявшего препарат в разовой дозе 480 мг.

Симптомы: выраженная брадикардия, головокружение, AV-блокада, снижение АД, обморочные состояния, желудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность, цианоз ногтей пальцев или ладоней, судороги, затруднение дыхания, бронхоспазм.

Лечение: необходима интенсивная терапия и тщательное наблюдение за пациентом (параметры кровообращения и дыхания, функция почек, контроль глюкозы крови, электролитов сыворотки крови) в сочетании с обычной неспецифической терапией; как можно скорее удалить невсосавшийся препарат с помощью промывания желудка и приемом активированного угля.

При выраженном снижении АД и брадикардии - атропин в/в в дозе 0.5-1 мг (при необходимости можно вводить более высокие дозы); если желаемый эффект не достигнут, рекомендуется имплантация временного водителя ритма.

Для купирования конкурентного бета-адреноблокирующего действия можно провести инфузию изопреналина (0.5-5 мкг/мин, не более 30 мкг/мин) или добутамина (2.5-10 мкг/кг/мин, не более 40 мкг/кг/мин).

При недостаточности кровообращения можно применить средства, повышающие внутриклеточный уровень цАМФ посредством механизмов, не связанных с β-адренорецепторами: струйное в/в введение глюкагона в дозе 8-10 мг, которое можно повторить через 1 ч и при необходимости продолжить путем инфузии со скоростью 1-3 мг/ч.

При бронхоспазме можно ввести в/в аминофиллин или стимулятор бета-адренорецепторов (например, изопреналин) путем медленной в/в инъекции или ингаляционно.