Арланса и Гемолактол

Лечение хронического вирусного гепатита С, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов старше 18 лет с компенсированным поражением печени, в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, ранее не получавших противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином, или у которых предшествующее двухкомпонентное лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином было неэффективным.

Нарлапревир не применяется в качестве монотерапии.

• для лечения острой почечной недостаточности различного генеза методами гемодиализа, гемофильтрации и гемодиафильтрации;
• в случае отравления фильтрующимися либо диализирующимися препаратами и субстанциями при нормокалиемии для профилактики гиперкалиемии.

Нарлапревир следует применять в составе комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами (ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином). Нарлапревир с ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином должны применяться по специальной схеме.

В составе комбинированной терапии разовая доза нарлапревира составляет 200 мг.

Частота приема и длительность применения устанавливаются в соответствии со схемой лечения.

Снижение дозы нарлапревира и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены нарлапревира по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии нарлапревиром не допускается.

Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего, биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.

Гемолактол вводится в экстракорпоральный контур до гемофильтра (предилюция) либо после гемофильтра (постдилюция). Объем восполняющего раствора зависит от интенсивности проводимой терапии и необходимого объема замещения и находится в компетенции лечащего врача. При непрерывных процедурах гемофильтрации либо при гемодиализе клиренс удаленных веществ зависит от скорости потока крови, скорости введения Гемолактола, площади и характеристик мембраны гемофильтра.

Как правило, скорость поступления восполняющего раствора в контур гемодиализного аппарата при гемофильтрации и гемодиафильтрации составляет:

Для взрослых 500-1500 мл/ч;

Для детей 20 мл/кг/ч.

Как правило, скорость поступления диализирующего раствора в контур гемодиализного аппарата при непрерывном гемодиализе составляет:

Для взрослых 500-2000 мл/ч;

Для детей 20 мл/кг/ч.

Процедура продолжается столь долго, сколь это клинически необходимо.
Растворы с разными концентрациями калия используют в зависимости от исходного уровня содержания калия в крови.

Тяжелая нейтропения (уровень нейтрофилов <500 кл/мкл), печеночная недостаточность, предшествующее лечение хронического гепатита С ингибиторами протеазы вируса гепатита С (в связи с отсутствием данных по применению нарлапревира в составе противовирусной терапии у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы вируса гепатита С, а также повторных курсов терапии с применением нарлапревира), беременность, период лактации, возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к нарлапревиру.

Поскольку нарлапревир следует применять только в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать соответствующие противопоказания к применению этих лекарственных средств.

Абсолютных противопоказаний к применению не выявлено.

Не следует применять при:

• резко выраженном дскомпенсированном метаболическом ацидозе;
• выраженном нарушении метаболизма лактата.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения нарлапревиром в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто: фарингит, герпес-вирусная инфекция

Со стороны системы кроветворения: очень часто - снижение концентрации гемоглобина; часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита, уменьшение массы тела, гиперурикемия; нечасто - гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: нечасто - расстройство сна, бессонница, снижение интереса.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, дисгевзия; нечасто - сонливость, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - глазная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - тахипноэ.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; нечасто - боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость десен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гипербилирубинемия, повышение активности ГГТ; нечасто - повышение активности АСТ, ЩФ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулезная, макулярная); нечасто - ксеродермия, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия; нечасто - боль в спине, боль в конечности.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гемаглобинурия, протеинурия.

Со стороны половой системы: нечасто - бартолинит.

Общие реакции: очень часто - астения; часто - гриппоподобное состояние, озноб, пирексия, утомляемость, боль; нечасто - гипертермия.

При проведении процедур гемодиализа, гемофильтрации и гемодиафильтрации могут отмечаться тошнота и рвота, обусловленные повышением АД, озноб и гипотензия.

Возможно нарушение электролитного баланса: развитие гипокалиемии при длительно бесконтрольном введении Гемолактола с концентрацией калия 2 ммоль/л в экстракорпоральный контур гемодиализного аппарата.

Противовирусное средство, ингибитор NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Нарлапревир оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.

При изучении противовирусной активности в клеточной культуре было показано, что константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа 1b составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, 3а и 4 (Ki=0.7 нМ, 3 нМ, 7 нМ и 16 нМ соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа 1b показатели нарлапревира IC₅₀ и IC₉₀ составляют 20 нМ и 40 нМ соответственно. В системе же репликона генотипа 1a IC₉₀ нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека IC₅₀ нарлапревира в репликоне 1b увеличивается до 720 нМ.

При проведении биохимических тестов и исследовании репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (Ki= 12 нМ, IC₅₀ для репликона = 430 нМ, IC₉₀ = 940 нМ), V170A (Ki= 30 нМ, IC₅₀ = 300 нМ, IC₉₀ = 900 нМ) и Т54А (Ki= 40 нМ, IC₅₀ = 400 нМ, IC₉₀ = 700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (т.е. зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.

Гемолактол представляет собой раствор электролитов, содержащий ионы калия в двух концентрациях (2 ммоль/л, 4 ммоль/л), декстрозу (глюкозу) и лактатный буфер, свободный от бактериальных эндотоксинов. Раствор фармакологически неактивен. При проведении процедуры гемодиализа, гемофильтрации и гемодиафильтрации плазменная жидкость и растворенные в ней вещества, включая токсины, удаляются через полупроницаемую мембрану гемофильтра (диализатора). Так как при проведении данных процедур удаляются большие объемы жидкости, требуется пре- или постдилюция стерильного раствора, восполняющего объем крови циркулирующей в контуре гемодиализного аппарата.

Гемолактол содержит ионы натрия, кальция, магния, хлора и глюкозу в физиологических концентрациях, что позволяет использовать его в качестве восполняющего раствора. Лактат метаболизируется в цикле Кори (этап глюконеогенеза) с образованием эквимолярного количества глюкозы, что позволяет корригировать метаболический ацидоз.

После приема внутрь после еды в дозах 300-1500 мг 1 раз/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/сут у здоровых лиц средние значения Т_max нарлапревира находились в диапазоне от 2.5 ч до 4.5 ч. Значения С_max, C_min и AUC, количественно отражающей концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы нарлапревира.

Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, т.к. при приеме после еды средние общие значения AUC и С_max увеличивались в 1.8 и 2.8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Т_max после приема пищи по сравнению с приемом натощак.

Связывание нарлапревира с белками плазмы умеренное (от 86.5% до 91.4%), V_d большой, что предполагает экстенсивное распределение в тканях.

Нарлапревир интенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Метаболизм нарлапревира и его основного метаболита происходит главным образом при участии изофермента CYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения - 1 раз/сут.

Нарлапревир выводится преимущественно через кишечник (на 81.1%) и почками (3.14%). Применение ритонавира снижает клиренс и существенно увеличивает T_1/2 нарлапревира.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам, получающим лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предотвращения беременности. Во время терапии женщины и мужчины детородного возраста должны использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).

Исследования влияния раствора для гемодиализа на репродуктивную функцию и на плод при применении у беременных женщин и в период лактации не проводилось. Раствор для гемодиализа следует применять во время беременности и в период лактации только после оценки потенциальной пользы для матери и риска плода (ребенка).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Поскольку нарлапревир применяется только в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать предостережения к применению этих лекарственных средств.

Не допускается применение нарлапревира в качестве монотерапии

Совместный прием с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ.

С осторожностью следует применять при нейтропении, анемии.

Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой.

Следует тщательно контролировать состояние гемодинамики, водный баланс, кислотно-щелочной и электролитный баланс на протяжении всей процедуры. Особое внимание следует обратить на своевременную коррекцию уровня калиемии. Выраженный декомпенсированный метаболический ацидоз следует корригировать инфузией раствора натрия гидрокарбоната в экстракорпоральный контур аппарата до применения Гемолактола. Допустимо использование только аппаратов для непрерывной почечно-заместительной терапии. Необходимо тщательно контролировать уровень гликемии, особенно при сахарном диабете. Особое внимание необходимо пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, сердечной недостаточностью при применении лактатного восполняющего раствора.

Необходимо тщательно соблюдать правила асептики, как при подсоединении, так и при отсоединении пакета с раствором от магистралей. Не используйте раствор в случае повреждения упаковки, нарушения прозрачности раствора. Вылить неиспользованный раствор сразу после применения. Следует тщательно контролировать температуру растворов (37°С) во время проведения процедуры.

Нельзя смешивать с растворами, содержащими бикарбонат, во избежание образования и преципитации кальция и магния карбонатов.

Нельзя применять повторно частично использованные пакеты с раствором.

Руководство для применения:

Удалите внешнюю оболочку пластикового мешка из ПВХ с раствором, предварительно убедившись в его целостности, отсутствии инородных включений, помутнения раствора и его подтекании. В любом из перечисленных случаев не используйте раствор.

Повесьте пластиковый мешок из ПВХ с раствором на крючки весов, встроенных в аппарат. Строго соблюдайте правила асептики, подсоедините линию раствора для гемодиализа к мешку.

Во время процедуры раствор потребляется из пластикового мешка. При его полном опорожнении замените пустой мешок на полный, строго соблюдайте вышеперечисленные указания.

Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является мощным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому при применении совместно с лекарственными препаратами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.

Было показано, что прием нарлапревира в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению интервала QTc. Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, нарлапревир в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTc. Поэтому нарлапревир следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.

Поскольку нарлапревир применяется в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать возможное лекарственное взаимодействие сопутствующей терапии с каждым из компонентов терапии с применением нарлапревира.

Следует помнить, что принимаемые лекарственные препараты могут проходить в диализат и вместе с ним выводиться из организма, потому может потребоваться коррекция дозы этих препаратов.

Уровень калия должен контролироваться особенно тщательно при сопутствующей терапии сердечными гликозидами, поскольку чувствительность к этим препаратам возрастает на фоне гипокалиемии.

Изменения концентраций электролитов могут привести к явлениям передозировки сердечными гликозидами.

Симптомы: передозировка может вызвать гиперволемию у пациентов с почечной недостаточностью.

Лечение: продолжение процедуры удалит избыточную жидкость.