Арланса и Ломексин

Лечение хронического вирусного гепатита С, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов старше 18 лет с компенсированным поражением печени, в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, ранее не получавших противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином, или у которых предшествующее двухкомпонентное лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином было неэффективным.

Нарлапревир не применяется в качестве монотерапии.

Грибковые заболевания кожи, вызванные дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton spp.), дрожжеподобными грибами (Candida spp.), а также Pityrosporum orbiculare и Pityrosporum ovale:

• дерматофития лица, дерматофития туловища, паховая дерматофития, дерматофития кистей, дерматофития стоп;
• кандидоз кожи (интертригинозный кандидоз: кандидоз кожных складок, межпальцевый кандидоз стоп и кистей); кандидоз кожи половых органов (баланит, вульвит);
• отрубевидный лишай (вызванный Pityrosporum orbiculare и Pityrosporum ovale);
• вульвовагинальный кандидоз, вагинальный трихомониаз.

Нарлапревир следует применять в составе комбинированной терапии с другими противовирусными препаратами (ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином). Нарлапревир с ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином должны применяться по специальной схеме.

В составе комбинированной терапии разовая доза нарлапревира составляет 200 мг.

Частота приема и длительность применения устанавливаются в соответствии со схемой лечения.

Снижение дозы нарлапревира и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены нарлапревира по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии нарлапревиром не допускается.

Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего, биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.

Наружно

При дерматомикозах крем наносят на пораженные участки кожи 1-2 раза/сут равномерным тонким слоем, на предварительно очищенные пораженные участки с захватом примерно 1 см поверхности здоровой кожи и осторожно втирают.

Продолжительность лечения зависит от этиологии возбудителя и локализации инфекции. Симптомы заболевания исчезают, как правило, через 2-4 недели. Рекомендуемая продолжительность лечения - 4 недели.

Интравагинально

При вульвовагинальном кандидозе, вагинальном трихомониазе крем (приблизительно 5 г) с помощью аппликатора вводят глубоко во влагалище в положении лежа, 1 раз/сут, перед сном или, при необходимости, 2 раза/сут - утром и вечером.

Курс лечения - 7 дней. При необходимости проводят повторный курс через 10 дней. Лечение проводят до полного клинического выздоровления.

Во избежание реинфицирования рекомендуется одновременно проводить лечение партнера кремом, который наносят на головку полового члена и крайнюю плоть.

Применение аппликатора

1. Присоединить аппликатор к тубе вместо крышки.
2. Мягко выдавить содержимое тубы до полного заполнения аппликатора. При появлении сопротивления потянуть поршень аппликатора чуть-чуть вверх. Аппликатор должен быть полностью заполнен кремом, если нет других предписаний лечащего врача.
3. Снять заполненный кремом аппликатор с тубы (поршень выдвинут полностью). Тубу следует сразу закрыть крышечкой.
4. Ввести аппликатор глубоко во влагалище (насколько возможно), в положении лежа на спине, колени согнуты. Надавливая на поршень, выдавить весь крем из аппликатора. Удалить аппликатор, не касаясь поршня.

После каждого применения следует промыть аппликатор теплой водой (не выше 50°С) с мылом и высушить.

Тяжелая нейтропения (уровень нейтрофилов <500 кл/мкл), печеночная недостаточность, предшествующее лечение хронического гепатита С ингибиторами протеазы вируса гепатита С (в связи с отсутствием данных по применению нарлапревира в составе противовирусной терапии у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы вируса гепатита С, а также повторных курсов терапии с применением нарлапревира), беременность, период лактации, возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к нарлапревиру.

Поскольку нарлапревир следует применять только в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать соответствующие противопоказания к применению этих лекарственных средств.

• повышенная чувствительность к препарату;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст;
• аллергические реакции на арахис, сою.

Препарат нельзя назначать во время менструации.

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения нарлапревиром в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто: фарингит, герпес-вирусная инфекция

Со стороны системы кроветворения: очень часто - снижение концентрации гемоглобина; часто - анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита, уменьшение массы тела, гиперурикемия; нечасто - гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: нечасто - расстройство сна, бессонница, снижение интереса.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, дисгевзия; нечасто - сонливость, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто - глазная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - тахипноэ.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; нечасто - боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость десен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гипербилирубинемия, повышение активности ГГТ; нечасто - повышение активности АСТ, ЩФ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулезная, макулярная); нечасто - ксеродермия, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия; нечасто - боль в спине, боль в конечности.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гемаглобинурия, протеинурия.

Со стороны половой системы: нечасто - бартолинит.

Общие реакции: очень часто - астения; часто - гриппоподобное состояние, озноб, пирексия, утомляемость, боль; нечасто - гипертермия.

При применении в соответствии с рекомендациями фентиконазол плохо абсорбируется, проявление системных нежелательных реакций не предполагается. После нанесения может возникнуть незначительное, быстро проходящее чувство жжения. Длительное местное применение препарата может привести к развитию сенсибилизации.

Побочные эффекты перечислены согласно классификации MedDRA в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой развития: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (от <1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

При наружном применении

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - эритема, зуд, сыпь, эритематозная сыпь, раздражение кожи, чувство жжения.

При вагинальном применении

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - эритема, зуд, сыпь.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень редко - чувство жжения в вульвовагинальной области.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Противовирусное средство, ингибитор NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Нарлапревир оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.

При изучении противовирусной активности в клеточной культуре было показано, что константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа 1b составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, 3а и 4 (Ki=0.7 нМ, 3 нМ, 7 нМ и 16 нМ соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа 1b показатели нарлапревира IC₅₀ и IC₉₀ составляют 20 нМ и 40 нМ соответственно. В системе же репликона генотипа 1a IC₉₀ нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека IC₅₀ нарлапревира в репликоне 1b увеличивается до 720 нМ.

При проведении биохимических тестов и исследовании репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (Ki= 12 нМ, IC₅₀ для репликона = 430 нМ, IC₉₀ = 940 нМ), V170A (Ki= 30 нМ, IC₅₀ = 300 нМ, IC₉₀ = 900 нМ) и Т54А (Ki= 40 нМ, IC₅₀ = 400 нМ, IC₉₀ = 700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (т.е. зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.

Противогрибковый препарат широкого спектра действия для наружного и местного применения. Фентиконазол (действующее вещество препарата Ломексин) является синтетическим производным имидазола (его рацемическая смесь в форме азотнокислой соли фентиконазола).

Оказывает фунгицидное и фунгистатическое действие в отношении дерматофитов Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton spp., дрожжевых грибов Candida spp. (включая Candida albicans) и прочих возбудителей грибковых инфекций кожи и слизистых оболочек (Pityrosporum orbiculare и Pityrosporum ovale). Фентиконазол обладает антибактериальным действием в отношении грамположительных бактерий (Staphylococcus aureus, Streptococcus spp.), а также активен в отношении Trichomonas vaginalis.

Механизм действия заключается в ингибировании синтеза эргостерола, регулирующего проницаемость клеточной мембраны грибов. Это происходит при помощи блокады ферментов цитохромоксидазы и пироксидаз, что в результате приводит к нарушению целостности цитоплазматической мембраны.

В отличие от других известных азольных соединений (в частности, эконазола, миконазола и кетоконазола) фентиконазол ингибирует биосинтез протеаз Candida spp. при концентрациях ниже минимальной подавляющей концентрации - от 0.25 до 16 мкг/мл. Это действие не зависит от величины противогрибковой активности и обусловлено ингибированием одной из стадий образования протеолитических ферментов дрожжеподобными грибами.

После приема внутрь после еды в дозах 300-1500 мг 1 раз/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/сут у здоровых лиц средние значения Т_max нарлапревира находились в диапазоне от 2.5 ч до 4.5 ч. Значения С_max, C_min и AUC, количественно отражающей концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы нарлапревира.

Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, т.к. при приеме после еды средние общие значения AUC и С_max увеличивались в 1.8 и 2.8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Т_max после приема пищи по сравнению с приемом натощак.

Связывание нарлапревира с белками плазмы умеренное (от 86.5% до 91.4%), V_d большой, что предполагает экстенсивное распределение в тканях.

Нарлапревир интенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Метаболизм нарлапревира и его основного метаболита происходит главным образом при участии изофермента CYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения - 1 раз/сут.

Нарлапревир выводится преимущественно через кишечник (на 81.1%) и почками (3.14%). Применение ритонавира снижает клиренс и существенно увеличивает T_1/2 нарлапревира.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам, получающим лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предотвращения беременности. Во время терапии женщины и мужчины детородного возраста должны использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).

В связи с недостаточностью данных безопасного применения фентиконазола в периоды беременности и грудного вскармливания применение препарата в эти периоды противопоказано.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказано применение препарата в детском возрасте.

Пациенткам в возрасте старше 60 лет необходимо проконсультироваться с врачом.

Поскольку нарлапревир применяется только в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать предостережения к применению этих лекарственных средств.

Не допускается применение нарлапревира в качестве монотерапии

Совместный прием с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ.

С осторожностью следует применять при нейтропении, анемии.

Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой.

При развитии местных реакций гиперчувствительности и аллергических реакций пациенту необходимо прекратить применение препарата, обратиться к лечащему врачу и начать соответствующее лечение.

Необходимо использовать препарат согласно тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции по применению. В случае необходимости перед применением лекарственного препарата пациенту следует проконсультироваться с врачом.

При случайном попадании препарата в глаза необходимо промыть их большим количеством воды.

При наружном применении при нанесении на обширные участки кожи в течение длительного времени повышается риск развития сенсибилизации.

Если клинические признаки инфекции сохраняются после завершения лечения, следует провести повторное микробиологическое исследование с целью подтверждения диагноза.

Вспомогательные вещества крема (пропиленгликоль, ланолин, цетиловый спирт) могут вызвать реакции раздражения. При появлении побочных эффектов пациенту следует прекратить применение препарата и обратиться к врачу.

При лечении вагинальных инфекций препарат нельзя применять во время менструации, лечение целесообразно начинать после менструации.

Во время лечения рекомендуется пользоваться средствами контрацепции.

Ломексин не является жирным, не оставляет пятен и легко смывается водой.

Входящие в состав препарата вспомогательные вещества, содержащие жир и масла, способны нарушить целостность контрацептивов, изготовленных из латекса.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных об отрицательном влиянии препарата на способность к выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление автотранспортом, работа с движущимися механизмами).

Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является мощным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому при применении совместно с лекарственными препаратами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.

Было показано, что прием нарлапревира в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению интервала QTc. Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, нарлапревир в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTc. Поэтому нарлапревир следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.

Поскольку нарлапревир применяется в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, следует учитывать возможное лекарственное взаимодействие сопутствующей терапии с каждым из компонентов терапии с применением нарлапревира.

Специальных исследований не проводилось. Вспомогательные вещества, входящие в состав препарата, могут повредить изготовленные из латекса противозачаточные средства. При применении этого препарата пациентам следует рекомендовать использовать альтернативные методы контрацепции.

Одновременное применение препарата Ломексин со спермицидами не рекомендовано, т.к. любое местное вагинальное лечение может инактивировать местный контрацептивный спермицид.

При наружном и вагинальном применении случаев передозировки не было зарегистрировано.

Симптомы: при случайном проглатывании могут появиться боли в животе, рвота.

Лечение: промывание желудка, проведение симптоматической терапии. Специфический антидот неизвестен.