Арлеверт и Проноран

Симптоматическое лечение головокружения различного генеза у взрослых.

• в качестве вспомогательной симптоматической терапии при хроническом нарушении когнитивной функции и нейросенсорном дефиците в процессе старения (расстройства внимания, памяти и т.д.);
• болезнь Паркинсона в виде монотерапии (при формах, преимущественно включающих тремор) или в составе комбинированной терапии с леводопой как на начальных, так и на более поздних стадиях заболевания, особенно при формах, включающих тремор;
• в качестве вспомогательной симптоматической терапии при перемежающейся хромоте, возникающей вследствие облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей (2 стадия по классификации Leriche и Fontaine);
• терапия симптомов офтальмологических заболеваний ишемического генеза (снижение остроты зрения, сужение поля зрения, снижение контрастности цветов и другие).

Внутрь по 1 дозе фиксированной комбинации 3 раза/сут.

Длительность приема в целом не должна превышать 4 недели. Необходимость дальнейшего продолжения лечения определяется врачом.

Внутрь. Таблетку следует принимать после еды, запивать половиной стакана воды, не разжевывая.

По всем показаниям (кроме болезни Паркинсона) препарат назначают в дозе 50 мг (1 таб.) 1 раз/сут. В более тяжелых случаях - по 50 мг 2 раза/сут.

При болезни Паркинсона в виде монотерапии назначают 150-250 мг/сут (3-5 таб./сут), разделив на 3 приема в день. При необходимости приема препарата в дозе 250 мг рекомендуется принять 2 таб. по 50 мг утром и днем и 1 таб. вечером.

При применении в комбинации с препаратами леводопы суточная доза составляет 150 мг (3 таб.): рекомендуется разделить на 3 приема.

При подборе дозы в случае ее увеличения рекомендуется титровать дозу, постепенно увеличивая на 1 таб. (50 мг) каждые 2 недели.

Прекращение лечения

Резкое прекращение терапии агонистом дофаминергических рецепторов связано с риском развития злокачественного нейролептического синдрома. Во избежание этого следует снижать дозу пирибедила постепенно, до полной отмены.

Расстройство привычек и влечений

Во избежание риска возникновения расстройств привычек и влечений следует назначать наименьшую эффективную дозу лекарственного препарата. При возникновении подобных симптомов необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или постепенном прекращении терапии препаратом (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с печеночной и/или почечной недостаточностью

Исследований применения пирибедила у данной группы пациентов не проводилось. У пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью пирибедил следует применять с осторожностью.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения пирибедила у детей и подростков до 18 лет не изучалась, и в настоящее время данные о применении пирибедила в данной популяции отсутствуют. Нет обоснованных показаний к применению пирибедила в педиатрической популяции.

Повышенная чувствительность к дифенгидрамину, другим антигистаминным средствам со сходной структурой; повышенная чувствительность к циннаризину; нарушение функции почек тяжелой степени (КК≤ 25 мл/мин); нарушение функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
закрытоугольная глаукома; судороги в анамнезе; подозрение на повышенное внутричерепное давление; хронический алкоголизм;
задержка мочи вследствие заболеваний уретры и предстательной железы; беременность и период грудного вскармливания;
возраст до 18 лет.

С осторожностью

Артериальная гипотензия; нарушение функции почек легкой и умеренной степени тяжести (КК>25 мл/мин); повышенное внутриглазное давление; пилородуоденальная обструкция; гиперплазия предстательной железы; артериальная гипертензия; гипертиреоз; тяжелые формы ИБС; болезнь Паркинсона.

• повышенная индивидуальная чувствительность к пирибедилу и/или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• коллапс;
• острая стадия инфаркта миокарда;
• совместный прием с нейролептиками (кроме клозапина) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных).

С осторожностью

В связи с тем, что в состав препарата входит сахароза, пациентам с непереносимостью фруктозы, глюкозы или галактозы, а также пациентам с дефицитом сукрозоизомальтазы (редкое нарушение обмена веществ) препарат принимать не рекомендуется.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия; частота неизвестна - обратимый агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности (например, кожные реакции).

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головная боль; нечасто - парестезия, амнезия, шум в ушах, тремор, тревожность, судороги; частота неизвестна - парадоксальная возбудимость (особенно у детей), экстрапирамидальные симптомы.

Со стороны органа зрения: редко - нарушения зрения; частота неизвестна - ухудшение течения имеющейся закрытоугольной глаукомы.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, боль в животе; нечасто - диспепсия, тошнота, диарея; частота неизвестна - запор, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - повышенное потоотделение, кожная сыпь; редко - реакции фотосенсибилизации; частота неизвестна - волчаночноподобные кожные реакции, красный плоский лишай.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - затрудненное мочеиспускание.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - чувство стеснения в груди.

Общие реакции: частота неизвестна - увеличение массы тела.

Отмеченные побочные реакции при приеме пирибедила носят дозозависимый характер и, главным образом, связаны с его дофаминергической активностью. Носят умеренный характер, встречаются, главным образом, в начале лечения и проходят после отмены препарата.

Частота побочных эффектов пирибедила приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неуточненной частоты.

При приеме препарата могут встречаться следующие побочные реакции.

Со стороны психики: часто - могут отмечаться психические расстройства, такие как спутанность сознания, возбуждение, галлюцинации (зрительные, слуховые, смешанные), исчезающие при отмене препарата; неуточненной частоты - агрессия, психотические расстройства (бред, делирий).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, исчезающие при отмене препарата. Прием пирибедила может сопровождаться сонливостью и в крайне редких случаях - выраженной сонливостью в дневное время суток вплоть до внезапного засыпания (см. раздел "Особые указания"); неуточненной частоты - дискинезия (двигательные расстройства).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - гипотензия, ортостатическая гипотензия с потерей сознания или недомоганием или лабильностью АД.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - незначительные желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, метеоризм), которые могут проходить, особенно при подборе соответствующей индивидуальной дозы. Подбор дозы, путем постепенного увеличения дозировки (по 50 мг каждые 2 недели до достижения рекомендованной дозы), приводит к значительному снижению проявления данных побочных эффектов.

Расстройство привычек и влечений: у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших терапию агонистами дофамина, включая пирибедил, отмечалась патологическая склонность к азартным играм, усиление либидо и гиперсексуальность, навязчивое желание делать покупки и переедание/компульсивное переедание (см. раздел "Особые указания").

Общие расстройства и нарушения в месте введения: неуточненной частоты - при терапии агонистами дофамина сообщалось о развитии периферических отеков.

Аллергические реакции: риск развития аллергических реакций на краситель пунцовый, входящий в состав препарата.

Комбинированное лекарственное средство, в состав которого входит дименгидринат, антигистаминное средство с антихолинергической (м-холиноблокирующей) активностью и циннаризин - блокатор медленных кальциевых каналов.

Дименгидринат, хлортеофиллиновая соль дифенгидрамина, является антигистаминным средством с антихолинергическими свойствами, обладает парасимпатолитическим действием и угнетающим действием на ЦНС. Оказывает противорвотное действие и устраняет головокружение за счет воздействия на хеморецепторы триггерной зоны, расположенной в области четвертого желудочка. Таким образом, дименгидринат действует преимущественно на центральную вестибулярную систему.

Циннаризин является антагонистом кальция и подавляет вестибулярную чувствительность путем ингибирования кальциевого тока внутрь вестибулярных сенсорных клеток. Таким образом, циннаризин воздействует преимущественно на периферическую вестибулярную систему.

Циннаризин и дименгидринат известны как эффективные средства для лечения головокружения. По результатам популяционных исследований комбинация циннаризина и дименгидрината по своей эффективности превосходит каждый из этих препаратов по отдельности.

Фармакодинамика

Активное вещество пирибедил является агонистом дофаминергических рецепторов. Проникает в кровоток головного мозга, где связывается с дофаминергическими рецепторами головного мозга, проявляя высокое сродство и селективность по отношению к дофаминергическим рецепторам типа D₂ и D₃.

Механизм действия пирибедила обуславливает основные клинические свойства препарата для лечения болезни Паркинсона как на начальных, так и на более поздних стадиях заболевания с воздействием на все основные моторные симптомы. Пирибедил помимо воздействия на дофаминергические рецепторы проявляет активность антагониста двух основных α-адренергических рецепторов ЦНС (типа α_2А и α_2С).

Синергическое действие пирибедила, как антагониста α₂-рецепторов и агониста дофаминергических рецепторов головного мозга, было продемонстрировано на различных животных моделях с болезнью Паркинсона: длительное применение пирибедила приводит к развитию менее выраженной дискинезии, чем применение леводопы, со сходной эффективностью по отношению к обратимой акинезии, сопутствующей болезни Паркинсона.

В ходе фармакодинамических исследований у людей было показано возбуждение коркового электрогенеза дофаминергического типа как при пробуждении, так и во время сна с проявлением клинической активности по отношению к различным функциям, контролируемым дофамином. Данная активность была продемонстрирована при использовании поведенческой или психометрической шкалы. Было показано, что у здоровых добровольцев пирибедил улучшает внимание и бдительность, связанные с когнитивными задачами.

Эффективность препарата Проноран в качестве монотерапии или в комбинации с леводопой при лечении болезни Паркинсона изучалась в ходе трех двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследований (2 исследования по сравнению с плацебо и 1 исследование по сравнению с бромокриптином). В исследованиях участвовало 1103 пациента 1-3 стадии по шкале Хен и Яра (Hoehn & Jahr), 543 из которых получали Проноран . Показано, что Проноран в дозировке 150-300 мг/сут эффективен при действии на все моторные симптомы с 30% улучшением по Унифицированной Шкале Оценки Болезни Паркинсона (UPDRS) III часть (двигательная) в течение более 7 месяцев при монотерапии и 12 месяцев в комбинации с леводопой. Улучшение части "активность в повседневной жизни" по шкале UPDRS II было оценено в тех же значениях.

При монотерапии статистически значимое соотношение пациентов, нуждающихся в экстренном лечении леводопой, получавших пирибедил (16.6%) было меньше, чем в группе пациентов, получавших плацебо (40.2%).

Наличие дофаминергических рецепторов в сосудах нижних конечностей объясняет вазодилатирующее действие пирибедила (увеличивает кровоток в сосудах нижних конечностей).

После приема внутрь дименгидрината из него быстро высвобождается дифенгидрамин. Дифенгидрамин и циннаризин после приема внутрь быстро всасываются из ЖКТ. Не было выявлено достоверных различий в фармакокинетических параметрах циннаризина и дифенгидрамина, например, в величине T_1/2, C_max, Т_max, после однократного применения в виде монотерапии или в комбинации. Т_max циннаризина и дифенгидрамина в плазме крови у человека составляет 2-4 ч. После применения комбинированного препарата T_1/2 циннаризина и дифенгидрамина составлял 4.1 и 4.5 ч соответственно; после введения отдельных веществ соответствующие значения составляли 4.9 и 4.8 ч. Данные показывают, что в составе фиксированной комбинации биодоступность и фармакокинетические параметры действующих веществ не изменяются.
Циннаризин и дифенгидрамин подвергаются интенсивному метаболизму в печени. Метаболизм циннаризина осуществляется путем гидроксилирования ароматического кольца частично с участием изофермента CYP2D6 и реакции N-дезалкилирования с низкой специфичностью изоферментов системы микросомального окисления печени. Дифенгидрамин метаболизируется преимущественно путем последовательного N-деметилирования третичного амина. Циннаризин преимущественно выводится через кишечник (40-60%) и в меньшей степени почками, в основном в виде метаболитов, конъюгированных с глюкуроновой кислотой. Дифенгидрамин выводится в основном почками, преимущественно в виде дезаминированных метаболитов, основным метаболитом (40-60%) является дифенилметоксиуксусная кислота.

Всасывание и распределение

Пирибедил быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ и интенсивно распределяется.

Максимальная концентрация (C_max) пирибедила в плазме крови достигается через 3-6 ч после перорального приема лекарственной формы с контролируемым высвобождением. Связь с белками плазмы средняя (несвязанная фракция составляет 20-30%). В связи с низкой связываемостью пирибедила с белками плазмы риск лекарственного взаимодействия при применении с другими препаратами низкий.

Метаболизм

Пирибедил интенсивно метаболизируется в печени и выводится главным образом с мочой: 75% абсорбированного пирибедила экскретируется почками в виде метаболитов.

Выведение

Плазменная элиминация пирибедила носит двухфазный характер и состоит из первоначальной фазы и второй более медленной фазы, приводящей к поддержанию устойчивой концентрации пирибедила в плазме крови в течение более чем 24 ч. В ходе комбинированного фармакокинетического анализа было показано, что T_1/2 пирибедила после в/в введения составляет в среднем 12 ч и не зависит от введенной дозы.

Фертильность

Исследования на животных не выявили прямых или опосредованных негативных воздействий на развитие эмбриона и плода, родовую деятельность и постнатальное развитие.

Беременность

Было показано, что у мышей пирибедил проникает через плацентарный барьер и распределяется в органах плода.

В связи с отсутствием данных препарат не рекомендуется применять во время беременности и у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих надежных мер контрацепции.

Период грудного вскармливания

В связи с отсутствием данных препарат не рекомендуется применять в период грудного вскармливания.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Применение данной комбинации не вызывает выраженного снижения АД, однако у пациентов с низким АД требуется осторожность.

Для уменьшения раздражения слизистой желудка данную комбинацию рекомендуется принимать после еды.

Данную комбинацию следует применять с осторожностью при состояниях, течение которых может усугубляться при применении антихолинергических препаратов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно развитие сонливости, особенно в начале терапии. При развитии сонливости воздержаться от управления транспортным средством.

Внезапное засыпание

У некоторых пациентов (особенно у больных болезнью Паркинсона) на фоне приема пирибедила иногда внезапно возникает состояние сильной сонливости вплоть до внезапного засыпания. Внезапное засыпание во время повседневной активности, в некоторых случаях неосознанное или возникающее без предшествующих симптомов, наблюдается крайне редко, но, тем не менее, пациенты, управляющие автомобилем и/или работающие на оборудовании, требующем высокой степени внимания, должны быть предупреждены об этом. При возникновении подобных реакций пациенты должны отказаться от управления автомобилем и/или работ на оборудовании, требующем высокой степени внимания. Кроме того, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы пирибедила или прекращении терапии данным препаратом.

Ортостатическая гипотензия

Известно, что агонисты дофамина нарушают системную регуляцию АД, в результате чего может развиться ортостатическая гипотензия.

Рекомендуется контролировать АД, особенно в начале лечения, в связи с общим риском развития ортостатической гипотензии, связанной с приемом дофаминергических препаратов.

Учитывая возраст популяции, получающей терапию пирибедилом, следует учитывать риск падений, которые могут быть вызваны внезапным засыпанием, гипотензией или спутанностью сознания.

Расстройство привычек и влечений

Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления развития расстройства поведения.

Пациенты и их опекуны должны быть предупреждены о возможных симптомах расстройства привычек и влечений (склонность к азартным играм, усиление либидо и гиперсексуальность, навязчивое желание делать покупки и переедание/компульсивное переедание) при приеме агонистов дофамина, в т.ч. пирибедила. При возникновении подобных симптомов необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или постепенном прекращении терапии препаратом.

Расстройства поведения

Сообщалось о случаях расстройства поведения, которые были связаны с такими проявлениями, как спутанность сознания, возбуждение, агрессия. При возникновении подобных симптомов необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или постепенном прекращении терапии препаратом.

Психотические расстройства

Агонисты дофамина могут вызвать или усилить психотические расстройства такие, как бред, делирий и галлюцинации (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). При возникновении подобных симптомов необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или постепенном прекращении терапии препаратом.

Дискинезия (двигательные расстройства)

У пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона на фоне приема препаратов леводопы в начале титрации дозы пирибедила может развиться дискинезия. В этом случае следует снизить дозу пирибедила.

Злокачественный нейролептический синдром

Сообщалось о симптомах, схожих со злокачественным нейролептическим синдромом, при резкой отмене дофаминергических препаратов (см. раздел "Режим дозирования").

Периферические отеки

Сообщалось о возникновении периферических отеков на фоне терапии агонистами дофамина. Это следует учитывать при назначении пирибедила.

Вспомогательные вещества

Краситель пунцовый, входящий в состав препарата, у некоторых пациентов повышает риск развития аллергических реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, имевшим эпизоды сильной сонливости и/или внезапного засыпания во время терапии пирибедилом, следует воздержаться от управления транспортными средствами и оборудованием, требующим высокой степени внимания, до исчезновения данных реакций.

Антихолинергический и седативный эффекты данной комбинации могут усиливаться при одновременном применении с ингибиторами МАО.

Прокарбазин может усиливать действие данной комбинации.

Как и другие антигистаминные средства, применение данной комбинации может усиливать седативное действие препаратов, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, включая барбитураты, наркотические анальгетики,
транквилизаторы, этанол.

Пациентам следует рекомендовать воздержаться от употребления алкогольных напитков.

Данная комбинация может также усиливать действие гипотензивных препаратов, эфедрина, антихолинергических препаратов, таких как атропин и трициклических антидепрессантов.

Данная комбинация может маскировать симптомы ототоксичности, ассоциированные с антибиотиками группы аминогликозидов.

При применении данной комбинации возможны ложноотрицательные результаты кожных аллергических проб.

Следует избегать одновременного применения данной комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT на ЭКГ, такими как антиаритмические средства класса I A и класса III.

Дифенгидрамин ингибирует изофермент CYP2D6, в связи с чем следует соблюдать осторожность при одновременном применении данной комбинации и субстратов этого изофермента, особенно с узким терапевтическим диапазоном.

В связи с взаимным антагонизмом между дофаминергическими противопаркинсоническими препаратами и нейролептиками, одновременное назначение с нейролептиками (за исключением клозапина) противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Пациентам с экстрапирамидным синдромом, вызванным приемом нейролептиков, следует назначать терапию антихолинергическими лекарственными средствами и не следует назначать дофаминергические противопаркинсонические лекарственные средства (вследствие блокирования нейролептиками дофаминергических рецепторов).

Агонисты дофаминергических рецепторов могут вызывать или усиливать психотические расстройства. Если требуется назначение нейролептиков пациентам с болезнью Паркинсона, получающим лечение дофаминергическими противопаркинсоническими средствами, доза последних должна постепенно снижаться до окончательной отмены (внезапная отмена дофаминергических препаратов связана с риском развития "злокачественного нейролептического синдрома") (см. раздел "Особые указания").

Противорвотные нейролептики: следует применять противорвотные препараты, не вызывающие экстрапирамидных симптомов.

В связи с взаимным антагонизмом между дофаминергическими противопаркинсоническими препаратами и тетрабеназином одновременное назначение этих препаратов не рекомендуется.

Не рекомендуется применение пирибедила совместно с алкоголем.

Следует соблюдать осторожность при назначении пирибедила с другими лекарственными средствами, обладающими седативным действием.

Симптомы: рвота, что обусловлено действием на хеморецепторную триггерную зону; лабильность АД (повышение или снижение); нарушение функции ЖКТ (тошнота, рвота).

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.