Арлет и Занидип-Рекордати

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции ЛОР-органов (острый и хронический синусит, средний отит, заглоточный абсцесс, тонзиллит, фарингит);
• инфекции нижних отделов дыхательных путей (острый бронхит с бактериальной суперинфекцией, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония);
• инфекции мочевыводящих путей (цистит, уретрит, пиелонефрит, пиелит);
• инфекции в акушерстве и гинекологии (сальпингит, сальпингоофорит, цервицит, бактериальный вагинит, эндометрит, пельвиоперитонит, септический аборт);
• инфекции кожи и мягких тканей (рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы, флегмона, абсцесс, раневая инфекция, в т.ч. после укусов животных и человека);
• инфекции костной и соединительной ткани (в т.ч. остеомиелит);
• инфекции желчных путей (холецистит, холангит);
• шанкроид;
• одонтогенные инфекции;
• инфекции пищеварительной системы (дизентерия, сальмонеллез, сальмонеллезное носительство).

• артериальная гипертензия I-II степени у взрослых пациентов.

Препарат принимают внутрь. Для уменьшения возможных побочных эффектов со стороны пищеварительной системы рекомендуется принимать препарат в начале еды. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая стаканом воды.

Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела, функции почек пациента, а также от степени тяжести инфекции.

Взрослым и детям старше 12 лет (или c массой тела более 40 кг) при легком или среднетяжелом течении инфекции (кроме инфекций нижних дыхательных путей) назначают по 1 таб. 250 мг/125 мг 3 раза/сут или по 1 таб. 500 мг/125 мг 2 раза/сут; при тяжелом течении инфекции или инфекции дыхательных путей - по 1 таб. 500 мг/125 мг 3 раза/сут или по 1 таб. 875 мг/125 мг 2 раза/сут.

При одонтогенных инфекциях назначают по 1 таб. 250 мг/125 мг 3 раза/сут или 1 таб. 500 мг/125 мг 2 раза/сут в течение 5 дней.

Детям в возрасте от 6 до 12 лет (с массой тела менее 40 кг) обычно назначают по 1 таб. 250 мг/125 мг 2-3 раза/сут или по 1 таб. 500 мг/125 мг 2 раза/сут. При тяжелых инфекциях дозы можно удваивать. Суточная доза составляет обычно 20-30 мг/кг амоксициллина и 5-7.5 мг/кг клавулановой кислоты.

Необходимо помнить, что 2 таблетки по 250 мг/125 мг не эквивалентны 1 таблетке 500 мг/125 мг, т.к. в них содержится в 2 раза больше клавулановой кислоты.

Максимальная суточная доза амоксициллина составляет: для взрослых и детей старше 12 лет (с массой тела 40 кг и более) - 6 г, для детей младше 12 лет (с массой тела менее 40 кг) - 45 мг/кг массы тела.

Максимальная суточная доза клавулановой кислоты (в форме клавуланата калия) составляет: для взрослых и детей старше 12 лет (с массой тела 40 кг и более) - 600 мг, для детей младше 12 лет (с массой тела менее 40 кг) - 10 мг/кг массы тела.

Минимальный курс лечения препаратом составляет 5 дней. Продолжительность курса лечения определяется лечащим врачом. Лечение не следует продолжать более 14 дней без повторного медицинского осмотра. Продолжительность лечения острого неосложненного среднего отита составляет 5-7 дней.

Пациентам с нарушениями функции почек (взрослым и детям старше 12 лет или с массой тела более 40 кг) проводят коррекцию дозы и кратность приема в зависимости от КК: при КК более 30 мл/мин коррекция дозы не требуется; при КК 10-30 мл/мин: по 1 таб. 250 мг/125 мг 2 раза/сут (при легких и среднетяжелых инфекциях) или по 1 таб. 500 мг/125 мг 2 раза/сут (при тяжелых инфекциях или инфекциях нижних дыхательных путей); при КК менее 10 мл/мин: по 1 таб. 250 мг/125 мг 1 раз/сут (при легких и среднетяжелых инфекциях) или по 1 таб. 500 мг/125 мг 1 раз/сут (при тяжелых инфекциях или инфекциях нижних дыхательных путей).

При анурии интервал между дозированием следует увеличить до 48 ч и более.

Взрослым, находящимся на гемодиализе, следует назначать препарат в дозе по 1 таб. 500 мг/125 мг или по 2 таб. 250 мг/125 мг каждые 24 ч. Для компенсации снижения концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты в сыворотке крови во время диализа следует дополнительно принимать 1 дозу препарата во время сеанса диализа и еще одну дозу в конце сеанса. Детям, находящимся на гемодиализе, следует назначать препарат в дозе по 15/3.75 мг/кг массы тела 1 раз/сут. Для компенсации снижения концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты в крови во время диализа следует дополнительно принимать 1 дозу препарата во время сеанса диализа и еще одну дозу в конце сеанса диализа.

У пациентов с нарушениями функции печени лечение проводят с осторожностью обычными дозами; регулярно осуществляют мониторинг функции печени.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. У пациентов пожилого возраста с нарушениями функции почек дозу корректируют так, как указано выше для взрослых с нарушениями функции почек.

Занидип -Рекордати назначают внутрь 10 мг 1 раз/сут, как минимум, за 15 минут до еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Препарат нельзя запивать грейпфрутовым соком.

Доза может быть увеличена до 20 мг в зависимости от антигипертензивной эффективности.

Увеличение дозы должно быть постепенным, поскольку до проявления максимального антигипертензивного эффекта может пройти около 2 недель.

Занидип -Рекордати можно назначать в дополнение к бета-адреноблокаторам (атенолол), диуретикам (гидрохлоротиазид) или ингибиторам АПФ (каптоприл или эналаприл) в случае недостаточного эффекта от их применения.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты пожилого возраста: хотя фармакокинетические данные и клинический опыт свидетельствуют о том, что коррекции суточной дозы не требуется, начинать лечение у пожилых пациентов необходимо с осторожностью.

Пациенты детского возраста: безопасность и эффективность препарата Занидип -Рекордати у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Пациенты с нарушением функции почек или печени: следует проявлять особую осторожность при начале лечения пациентов с почечной или печеночной дисфункцией легкой или средней степени тяжести. Хотя обычные рекомендуемые схемы дозирования переносятся хорошо в этих подгруппах, к дозе до 20 мг/сут следует подходить с осторожностью. Антигипертензивный эффект может усиливаться у пациентов с нарушением функции печени, следовательно нужно рассмотреть необходимость коррекции дозы. Занидип -Рекордати противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов, проходящих диализ (см. раздел "Противопоказания" и "Особые указания").

• нарушения функции печени (в т.ч. желтуха) при приеме комбинации амоксициллин + клавулановая кислота в анамнезе;
• инфекционный мононуклеоз или лимфолейкоз (опасность появления экзантемы);
• хроническая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин) только для таблеток дозировкой 875 мг+125 мг;
• детский возраст до 6 лет (для данной лекарственной формы);
• детский возраст до 12 лет с хронической почечной недостаточностью (для данной лекарственной формы);
• повышенная чувствительность к амоксициллину, клавулановой кислоте и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим бета-лактамным антибиотикам (пенициллины и цефалоспорины).

С осторожностью назначают препарат при беременности, в период лактации (грудного вскармливания), при тяжелой печеночной недостаточности, заболеваниях ЖКТ (в т.ч. колит в анамнезе, связанный с применением пенициллинов), хронической почечной недостаточности.

• повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным дигидропиридинового ряда или любому из вспомогательных веществ;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• нестабильная стенокардия;
• обструкция выносящего тракта левого желудочка;
• острый инфаркт миокарда и период в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов, проходящих диализ;
• совместный прием со следующими препаратами:
  • мощные ингибиторы CYP3A4,
  • циклоспорин;
• совместный прием с грейпфрутом или грейпфрутовым соком;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• женщины детородного возраста, не пользующиеся надежными средствами контрацепции;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучались);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

• синдром слабости синусового узла (без электрокардиостимулятора);
• дисфункция левого желудочка;
• ИБС;
• нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести;
• нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести;
• перитонеальный диализ;
• одновременный прием с индукторами/субстратами CYP3A4, мидазоламом, метопрололом, дигоксином;
• хроническая сердечная недостаточность;
• пожилой возраст.

Классификация нежелательных реакций по частоте развития: часто (от 1% до 10%), нечасто (от 0.1% до 1%), редко (от 0.01% до 0.1%), очень редко (менее 0.01%).

Аллергические реакции: нечасто - крапивница, эритематозные высыпания, зуд; редко - многоформная экссудативная эритема; очень редко - эксфолиативный дерматит, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), анафилактический шок, ангионевротический отек, синдром, сходный с сывороточной болезнью, острый генерализованный экзантематозный пустулез. В некоторых случаях появляется так называемая "сыпь пятого дня" (коревидная экзантема).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, боли в животе, печеночная недостаточность (чаще у пациентов пожилого возраста, мужчин, при длительной терапии), повышение активности печеночных трансаминаз; редко - гепатит, холестатическая желтуха; очень редко - глоссит, гастрит, стоматит, геморрагический колит (также может развиться после терапии), псевдомембранозный колит, энтероколит, черный "волосатый" язык, потемнение зубной эмали. Увеличение активности трансаминаз (АСТ и АЛТ), билирубина и ЩФ обычно отмечается у лиц мужского пола и у пациентов пожилого возраста (особенно старше 65 лет). Риск подобных изменений повышается при применении препарата более 14 дней. Указанные явления очень редко отмечаются у детей. Вышеперечисленные изменения обычно появляются во время лечения или сразу после. Иногда могут появляться через несколько недель после отмены препарата. В основном реакции со стороны пищеварительной системы носят преходящий и незначительный характер, но иногда бывают выраженными.

Со стороны системы кроветворения: редко - обратимая лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения, обратимые агранулоцитоз и гемолитическая анемия; очень редко - удлинение времени кровотечения, анемия, эозинофилия, тромбоцитоз.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль, обратимые гиперактивность и судороги (судороги могут возникнуть при нарушении функции почек или у пациентов, получающих высокие дозы препарата); очень редко - бессонница, возбуждение, тревога, изменение поведения.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - гематурия.

Прочие: часто - развитие суперинфекции (включая кандидоз), экзантема; редко - обратимое увеличение протромбинового времени, кристаллурия, интерстициальный нефрит, васкулит.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Обзор профиля безопасности

Безопасность лерканидипина в дозе 10-20 мг 1 раз/сут оценивалась в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях (группа лерканидипина - 1200 пациентов, группа плацебо - 603 пациента), а также в контролируемых и неконтролируемых продолжительных клинических исследованиях с участием в общей сложности 3676 пациентов с артериальной гипертензией. Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях и при обобщении данных постмаркетингового опыта применения являются следующие: периферические отеки, головная боль, приливы, тахикардия и сердцебиение.

Нежелательные явления

В приведенной ниже таблице нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях и при обобщении данных постмаркетингового опыта применения, для которых существует обоснованная причинно-следственная связь, перечислены по классам систем органов MedDRA и частоте: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (не поддается оценке по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

¹ Нежелательные реакции из спонтанных сообщений в мировом постмаркетинговом опыте.

Описание нежелательных реакций

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота периферических отеков составила 0.9% при приеме лерканидипина в дозе 10-20 мг и 0.83% при приеме плацебо. Эта частота достигла 2% в общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования, в т.ч. в долгосрочные.

Лерканидипин не влияет на концентрацию глюкозы и липидов плазмы крови.

Антибиотик широкого спектра действия из группы ингибиторозащищенных пенициллинов, устойчивый к воздействию β-лактамаз, вырабатываемых многими патогенными микроорганизмами для защиты от действия бета-лактамных антибиотиков (пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов). Бактериальные β-лактамазы гидролизуют антибиотик на неактивные фрагменты. Бактерии, вырабатывающие β-лактамазы, устойчивы к пенициллинам и цефалоспоринам.

Препарат Арлет содержит 2 действующих вещества: амоксициллин (полусинтетический пенициллин с широким спектром антибактериальной активности) и клавулановую кислоту (необратимый ингибитор β-лактамаз).

Амоксициллин - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, активный в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Амоксициллин подвергается разрушению β-лактамазами, поэтому в спектр его антибактериальной активности не входят микроорганизмы, продуцирующие β-лактамазы.

Клавулановая кислота - бета-лактамное соединение, обладающее способностью инактивировать широкий спектр β-лактамаз путем образования стабильного инактивированного комплекса с ними, что предупреждает ферментативное разрушение амоксициллина.

Клавулановая кислота подобна по структуре бета-лактамным антибиотикам, но практически не обладает собственной антибактериальной активностью. Клавулановая кислота ингибирует β-лактамазы II, III, IV и V типов (по классификации Ричмонда-Сайкса), но неактивна в отношении β-лактамаз типа I, продуцируемых Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Acinetobacter spp.

Присутствие клавулановой кислоты в составе препарата защищает амоксициллин от разрушения β-лактамазами и расширяет спектр его антибактериальной активности с включением в него микроорганизмов, обычно резистентных к нему и к другим пенициллинам и цефалоспоринам.

Препарат обладает широким спектром бактерицидного антибактериального действия.

Активен в отношении следующих микроорганизмов: аэробные грамположительные бактерии (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus agalactiae, Streptococcus bovis; Staphylococcus aureus (кроме метициллин-резистентных штаммов), Staphylococcus epidermidis (кроме метициллин-резистентных штаммов), Staphylococcus saprophytics и другие коагулазо-негативные стафилококки, Enteroccocus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Bacillis anthracis, Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides; аэробные грамотрицательные бактерии (Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Brucella spp., Campylobacter jejuni, Eikenella corrodens, Enterobacter spp., Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica; анаэробные грамположительные и грамотрицательные бактерии: Actinomyces israelii, Bacteroides spp. (включая Bacteroides fragilis), Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Prevotella spp.; другие микроорганизмы: Borrelia burgdorferi, Chlamydia spp., Helicobacter pylori, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Лерканидипин - высокоселективный блокатор кальциевых каналов группы дигидропиридина. Блокирует трансмембранный ток ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудистой стенки и кардиомиоциты. Антигипертензивный эффект лерканидипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов, что снижает общее периферическое сопротивление.

Несмотря на короткий период полувыведения, лерканидипин обладает длительной антигипертензивной активностью, обусловленной высоким коэффициентом мембранного распределения. Благодаря высокой селективности в отношении гладкомышечных клеток сосудистой стенки лерканидипин лишен отрицательных инотропных эффектов.

Расширение сосудов, вызванное приемом препарата Занидип -Рекордати, происходит постепенно, поэтому острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией у пациентов с артериальной гипертензией наблюдается редко. Антигипертензивная активность лерканидипина, как и других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, обусловлена его (S)-энантиомером. Эффективность и безопасность лерканидипина в дозе 10-20 мг 1 раз/сут оценивалась в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях, с участием пациентов с мягкой, умеренной и тяжелой артериальной гипертензией, а также с изолированной систолической гипертензией (в т.ч. у пожилых пациентов и пациентов с сахарным диабетом), получавших лерканидипин, как в монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками или бета-адреноблокаторами.

У пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (среднее диастолическое АД - 114.5 ± 3.7 мм рт.ст.), АД нормализовалось у 56% при приеме по 10 мг препарата Занидип -Рекордати 1 раз/сут и у 40% при приеме препарата по 20 мг. А у пациентов с изолированной систолической гипертензией систолическое АД эффективно снизилось с исходных значений 172.6 ± 5.6 мм рт.ст. до 140.2 ± 8.7 мм рт.ст.

Клинические исследования в педиатрической популяции не проводились.

Основные фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты сходны. В комбинации амоксициллин и клавулановая кислота не влияют на фармакокинетику друг друга.

Всасывание

После приема препарата внутрь оба компонента быстро и полностью всасываются из ЖКТ, прием пищи почти не влияет на степень всасывания, однако клавулановая кислота лучше всасывается при приеме препарата в начале еды. C_max в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема препарата и составляет (в зависимости от дозы) для амоксициллина 3-12 мкг/мл, для клавулановой кислоты - около 2 мкг/мл.

Распределение

Оба компонента характеризуются хорошим V_d. Терапевтические концентрации обоих активных веществ определяются в различных органах, тканях и жидких средах организма: в легких, мокроте, органах брюшной полости, органах малого таза (матке, яичниках, предстательной железе), в среднем ухе, в коже, печени, небных миндалинах, придаточных пазухах носа, желчном пузыре; в жировой, костной и мышечной тканях; в плевральной, синовиальной и перитонеальной жидкостях; в желчи, моче, слюне, бронхиальном секрете, в гнойном отделяемом, в интерстициальной жидкости.

Амоксициллин и клавулановая кислота не проникают через ГЭБ при невоспаленных мозговых оболочках.

Связывание с белками плазмы умеренное: 25% - для клавулановой кислоты и 18% - для амоксициллина.

Амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер (негативного влияния на плод не выявлено) и в следовых концентрациях выделяются с грудным молоком.

Метаболизм

Амоксициллин частично метаболизируется в печени (10% от введенной дозы) до неактивных метаболитов, клавулановая кислота подвергается интенсивному метаболизму в печени (50-70% от введенной дозы).

Выведение

Амоксициллин выводится из организма преимущественно почками путем канальцевой секреции и клубочковой фильтрации (52±15% дозы в неизмененном виде в течение 7 ч) и небольшое количество - с желчью. Около 10-25% начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивной пенициллоевой кислоты. Клавулановая кислота выводится почками путем клубочковой фильтрации (40-65%), частично в виде метаболитов, а также кишечником.

T_1/2 амоксициллина и клавулановой кислоты - 1-1.5 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 10-30 мл/мин) T_1/2 увеличивается до 7.5 ч для амоксициллина и до 4.5 ч для клавулановой кислоты. При анурии Т_1/2 обоих активных веществ колеблется между 10 ч и 15 ч. Оба компонента удаляются гемодиализом и незначительные количества - перитонеальным диализом.

Всасывание

Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. C_max в плазме крови достигается через 1.5-3 ч и составляет 3.3 ± 2.09 нг/мл и 7.66 ± 5.90 нг/мл после приема 10 и 20 мг лерканидипина соответственно.

Оба энантиомера лерканидипина демонстрируют сходный фармакокинетический профиль: имеют одинаковое Т_max, одинаковый Т_1/2; значения С_max и AUC в 1.2 раза выше для (-)S-энантиомера. Взаимопревращения энантиомеров в условиях in vivo не наблюдалось.

В связи со значительным метаболизмом при "первом прохождении" через печень абсолютная биодоступность лерканидипина у пациентов при приеме внутрь после еды составляет приблизительно 10%; в то же время при приеме лерканидипина здоровыми добровольцами натощак биодоступность уменьшается на 1/3.

При приеме лерканидипина не позднее 2 ч после приема жирной пищи его биодоступность увеличивается в 4 раза. В связи с этим препарат Занидип -Рекордати следует принимать до еды.

Распределение

Распределение из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро и обширно. Связывание с белками плазмы крови превышает 98%. У пациентов с тяжелой почечной и/или печеночной недостаточностью из-за снижения концентрации белка в плазме крови, сводная фракция лерканидипина может увеличиваться.

Метаболизм

Лерканидипин интенсивно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4; неизмененное действующее вещество не обнаруживается ни в моче, ни в кале. Препарат в основном превращается в неактивные метаболиты.

Исследования in vitro с микросомами печени человека показали, что лерканидипин в некоторой степени ингибирует ферменты CYP3A4 и CYP2D6 в концентрациях, в 160 и 40 раз соответственно превышающих максимальные плазменные концентрации после приема дозы 20 мг. Более того, исследования лекарственного взаимодействия у людей показали, что лерканидипин не изменяет плазменные концентрации мидазолама, типичного субстрата CYP3A4, или метопролола, типичного субстрата CYP2D6. Поэтому ингибирования биотрансформации лекарственных средств, метаболизируемых с участием CYP3A4 и CYP2D6, при применении лерканидипина в терапевтических дозах не ожидается.

Выведение

Элиминация происходит в основном путем биотрансформации. Около 50% принятой дозы выводится почками. Среднее значение Т_1/2 составляет 8-10 ч. Длительность терапевтического действия (24 ч) обусловлена связыванием лерканидипина с липидными мембранами. Кумуляции лерканидипина при повторном приеме внутрь не наблюдается.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

Фармакокинетика лерканидипина в диапазоне терапевтических доз носит нелинейный характер. При приеме лерканидипина в дозах 10 мг, 20 мг и 40 мг С_max в плазме крови определялась в соотношении 1:3:8 соответственно, и AUC – в соотношении 1:4:18, что предполагает прогрессирующее насыщение при "первом прохождении" через печень. Таким образом, биодоступность лерканидипина повышается с увеличением принятой дозы.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пожилых пациентов схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов.

Нарушение функции почек. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина, у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК более 30 мл/мин) схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 12 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрации лерканидипина в плазме крови увеличивается примерно на 70%.

Нарушение функции печени. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов. У пациентов с печеночной недостаточностью (от средней до тяжелой) системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку лерканидипин метаболизируется главным образом в печени.

Препарат с осторожностью назначают при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Арлет можно применять при беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Препарат можно принимать в период лактации (грудного вскармливания). За исключением риска сенсибилизации, связанного с выделением в грудное молоко активных веществ препарата в следовых количествах, никаких других неблагоприятных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, отмечаться не может. В случае развития у ребенка сенсибилизации, диареи или кандидоза слизистых оболочек кормление грудью следует прекратить.

Беременность

Данные о применении лерканидипина у беременных женщин отсутствуют. Исследования у животных не выявили тератогенных эффектов, но таковые наблюдались при применении других дигидропиридиновых производных. Применение лерканидипина противопоказано во время беременности и у женщин детородного возраста, не пользующихся надежной контрацепцией.

Грудное вскармливание

Поскольку нет данных об экскреции лерканидипина и его метаболитов в материнское молоко, риск для новорожденных и младенцев не может быть исключен. Лерканидипин противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность

Клинические данные в отношении влияния лерканидипина на репродуктивную функцию отсутствуют. На фоне применения блокаторов медленных кальциевых каналов у единичных пациентов были зарегистрированы обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, которые могут нарушать оплодотворение. В случаях, когда повторное экстракорпоральное оплодотворение безуспешно и когда невозможно найти другое объяснение, в качестве возможной причины следует рассмотреть применение блокаторов медленных кальциевых каналов.

Применение препарата противопоказано у детей в возрасте до 6 лет (для данной лекарственной формы), а также у детей в возрасте до 12 лет с хронической почечной недостаточностью (для данной лекарственной формы).

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Перед началом лечения необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих реакций повышенной чувствительности на пенициллиновые или цефалоспориновые антибиотики или другие аллергены.

Описаны серьезные, а иногда и летальные реакции повышенной чувствительности (анафилактические реакции) на пенициллины. Риск возникновения таких реакций наиболее высок у пациентов, имеющих в анамнезе реакции гиперчувствительности на антибиотики этой группы. В случае возникновения аллергической реакции необходимо прекратить лечение препаратом и начать альтернативную терапию. При тяжелых реакциях повышенной чувствительности следует немедленно ввести адреналин (эпинефрин). Могут потребоваться также оксигенотерапия, в/в введение ГКС и обеспечение проходимости дыхательных путей, включающее интубацию.

Были выявлены случаи развития некротизирующего колита у новорожденных, у беременных с преждевременным разрывом плодных оболочек, которым проводилась профилактическая терапия комбинацией амоксициллин/клавулановая кислота.

При лечении диареи легкой степени, вызванной Clostridium difficile, на фоне курсового лечения следует избегать противодиарейных лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника; можно использовать каолин- или аттапульгитсодержащие противодиарейные лекарственные средства. При тяжелой диарее необходимо обратиться к врачу.

Лечение обязательно следует продолжать еще 48-72 ч после исчезновения клинических признаков заболевания.

При одновременном применении эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов и амоксициллина следует по возможности использовать другие или дополнительные методы контрацепции.

Амоксициллин и клавулановая кислота могут провоцировать неспецифическое связывание иммуноглобулинов и альбуминов с мембраной эритроцитов, что может быть причиной ложноположительной реакции при пробе Кумбса.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени.

Выраженность побочных эффектов со стороны пищеварительной системы можно уменьшить, принимая препарат в начале приема пищи.

У пациентов, получающих препарат, редко может наблюдаться увеличение протромбинового времени, поэтому при одновременном применении препарата с антикоагулянтами необходимо проводить соответствующий мониторинг.

У пациентов со сниженным диурезом очень редко может возникать кристаллурия. При применении амоксициллина в высоких дозах рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез для уменьшения вероятности образования кристаллов амоксициллина.

При курсовом лечении необходимо проводить контроль за состоянием функции органов кроветворения, печени, почек.

У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени требуется адекватная коррекция дозы или увеличение интервалов между дозированием.

Возможно развитие суперинфекции за счет роста нечувствительной к нему микрофлоры, что требует соответствующего изменения антибактериальной терапии.

У пациентов, имеющих повышенную чувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с цефалоспориновыми антибиотиками.

Высокие концентрации амоксициллина дают ложноположительную реакцию на глюкозу мочи при использовании реактива Бенедикта или раствора Фелинга. Рекомендуется использовать ферментативные реакции с глюкозидазой.

Поскольку таблетки препарата Арлет по 250 мг/125 мг и 500 мг/125 мг содержат одинаковое количество клавулановой кислоты - 125 мг, то 2 таблетки по 250 мг/125 мг не эквивалентны 1 таблетке 500 мг/125 мг.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время применения препарата следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Синдром слабости синусового узла

У пациентов с синдромом слабости синусового узла (без электрокардиостимулятора) лерканидипин следует назначать с осторожностью.

Дисфункция левого желудочка

Хотя контролируемые исследования не выявили нарушений функции левого желудочка, необходимо проявлять осторожность у пациентов с уже существующей дисфункцией левого желудочка.

ИБС

Предполагается, что некоторые дигидропиридины короткого действия могут быть связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ИБС. Хотя лерканидипин обладает пролонгированным действием, при лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. На фоне приема некоторых препаратов класса дигидропиридинов могут наблюдаться боли в грудной клетке по типу стенокардии. Очень редко у пациентов с уже существующей стенокардией может наблюдаться увеличение частоты, продолжительности или степени тяжести этих приступов. Могут наблюдаться единичные случаи развития инфаркта миокарда (см. раздел "Побочное действие").

Аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и другие лекарственные средства, обладающие вазодилатирующим действием, лерканидипин следует с особой осторожностью применять у пациентов с аортальным стенозом, митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. У пациентов с гемодинамически значимой обструкцией выносящего тракта левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе) применение лерканидипина противопоказано.

Хроническая сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью лерканидипин следует применять с особой осторожностью. До начала применения препарата необходимо достичь компенсации хронической сердечной недостаточности.

Нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда

Опыт клинического применения лерканидипина при остром инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии отсутствует, в связи с чем применение препарата при указанных заболеваниях противопоказано.

Применение при почечной или печеночной недостаточности

Следует проявлять особую осторожность в начале лечения у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Хотя обычные рекомендуемые дозы 10 мг, как правило, пациенты переносят хорошо, к увеличению суточной дозы до 20 мг следует подходить с осторожностью.

Антигипертензивный эффект может усиливаться у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести; следовательно, нужно рассмотреть необходимость коррекции дозы.

Лерканидипин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин), а также пациентам, проходящим гемодиализ (см. раздел "Режим дозирования" и "Противопоказания").

Перитонеальный диализ

У пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, может наблюдаться мутный перитонеальный экссудат, что обусловлено повышенной концентрацией триглицеридов. Хотя механизм неизвестен, мутность экссудата имеет тенденцию разрешаться вскоре после отмены лерканидипина. Это важно помнить, т.к. мутный перитонеальный экссудат может быть ошибочно принят за один из симптомов инфекционного перитонита с последующей госпитализацией и эмпирическим введением антибиотиков.

Индукторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4, такие как противосудорожные препараты (например, фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать концентрацию лерканидипина в плазме крови; следовательно, эффективность лерканидипина может быть снижена.

Алкоголь

Следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать действие сосудорасширяющих антигипертензивных препаратов.

Лактоза

Препарат содержит лактозу, поэтому его применение у пациентов с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Лерканидипин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, следует проявлять осторожность, поскольку на фоне приема могут возникать головокружение, астения, усталость и редко сонливость.

Антациды, глюкозамин, слабительные средства, аминогликозиды замедляют и снижают абсорбцию; аскорбиновая кислота повышает абсорбцию.

Одновременный прием с аллопуринолом повышает частоту развития экзантемы.

Бактерицидные антибиотики (в т.ч. аминогликозиды, цефалоспорины, ванкомицин, рифампицин, циклосерин) при одновременном применении оказывают синергидное действие, бактериостатические (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины) - антагонистическое.

Повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору, снижает синтез витамина К и протромбиновый индекс). При одновременном применении антикоагулянтов необходимо следить за показателями свертываемости крови.

Уменьшает эффективность пероральных контрацептивов, лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется парааминобензойная кислота, этинилэстрадиола (риск развития кровотечения прорыва).

Диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, НПВС, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию амоксициллина (клавулановая кислота выводится преимущественно клубочковой фильтрацией).

Одновременное применение с метотрексатом повышает токсичность метотрексата.

Противопоказания к одновременному применению

Ингибиторы CYP3A4

Известно, что лерканидипин метаболизируется ферментом CYP3A4, и поэтому ингибиторы CYP3A4, применяемые одновременно, могут взаимодействовать с метаболизмом и элиминацией лерканидипина. Было показано, что одновременное применение с мощным ингибитором CYP3A4, кетоконазолом, повышает концентрацию лерканидипина в плазме крови (15-кратное увеличение AUC и 8-кратное увеличение C_max для энантиомера S-лерканидипина).

Следует избегать одновременного назначения лерканидипина с ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин, кларитромицин) (см. раздел "Противопоказания").

Циклоспорин

После одновременного применения наблюдались повышенные концентрации в плазме крови как лерканидипина, так и циклоспорина. Исследование у молодых здоровых добровольцев показало, что при применении циклоспорина через 3 ч после приема лерканидипина плазменные концентрации лерканидипина не изменились, в то время как AUC циклоспорина повысилась на 27%. Однако совместное применение лерканидипина с циклоспорином вызвало 3-кратное увеличение концентраций лерканидипина в плазме крови и 21% повышение AUC циклоспорина.

Циклоспорин и лерканидипин не следует применять совместно (см. раздел "Противопоказания").

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Лерканидипин не следует принимать с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, т.к. одновременный прием может привести к увеличению системной доступности препарата и увеличению антигипертензивного эффекта (см. раздел "Противопоказания").

Совместное применение не рекомендуется

Индукторы CYP3A4

К совместному применению лерканидипина с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные средства (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицин, следует подходить с осторожностью, поскольку антигипертензивный эффект может быть снижен, а контроль АД должен осуществляться в этом случае чаще, чем обычно (см. раздел "С осторожностью").

Этанол (алкоголь)

При приеме сосудорасширяющих антигипертензивных препаратов следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать их действие.

Меры предосторожности, включая коррекцию дозы

Субстраты CYP3A4

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмические препараты класса III, такие как амиодарон, соталол (см. раздел "С осторожностью").

Мидазолам

При одновременном назначении 20 мг мидазолама внутрь у пожилых добровольцев абсорбция лерканидипина увеличивалась (примерно на 40%), а скорость абсорбции снижалась (T_max было отсрочено с 1.75 до 3 ч) (см. раздел "С осторожностью"). Концентрации мидазолама не изменялись.

Метопролол

При совместном приеме лерканидипина с метопрололом (бета-адреноблокатор, который в основном метаболизируется в печени), биодоступность метопролола не изменялась, тогда как биодоступность лерканидипина снижалась на 50%. Этот эффект может быть связан с уменьшением печеночного кровотока, вызванным бета-адреноблокаторами, и может встречаться при приеме других препаратов этого класса. Следовательно, лерканидипин можно безопасно применять с препаратами, блокирующими β-адренорецепторы, но может потребоваться коррекция дозы (см. раздел "С осторожностью").

Дигоксин

При совместном применении лерканидипина (20 мг) с дигоксином не было выявлено признаков фармакокинетического взаимодействия. Однако наблюдалось среднее увеличение C_max дигоксина на 33%, в то время как AUC и почечный клиренс изменялись незначительно. Таким образом, пациенты, получающие сопутствующее лечение дигоксином, должны находиться под наблюдением на предмет дигиталисной интоксикации (см. раздел "С осторожностью").

Совместное применение с другими лекарственными средствами

Флуоксетин

Исследование взаимодействия с флуоксетином (ингибитором CYP2D6 и CYP3A4), проведенное у добровольцев в возрасте 65±7 лет (среднее значение ± СО), не выявило клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина.

Циметидин

Одновременный прием циметидина (800 мг/сут) не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови, но при более высоких дозах необходимо проявлять осторожность, поскольку биодоступность и антигипертензивный эффект лерканидипина могут увеличиться.

Симвастатин

При повторном приеме дозы 20 мг лерканидипина совместно с 40 мг симвастатина AUC лерканидипина существенно не изменялась, в то время как AUC симвастатина увеличилась на 56%, а AUC его активного β-гидроксикилированного метаболита - на 28%. Маловероятно, что такие изменения имеют клиническое значение. Однако, когда прием лерканидипина переносят на утренние часы, а симвастатина на вечерние, лекарственного взаимодействия не наблюдается.

Варфарин

Совместное применение 20 мг лерканидипина у здоровых добровольцев натощак не изменяло фармакокинетику варфарина.

Диуретики и ингибиторы АПФ

Лерканидипин может одновременно применяться с диуретиками и ингибиторами АПФ.

Другие лекарственные препараты, влияющие на АД

Усиление антигипертензивного эффекта может наблюдаться при одновременном приеме лерканидипина с альфа-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, нейролептиками. Напротив, снижение антигипертензивного эффекта может наблюдаться при одновременном применении с ГКС.

Симптомы: в большинстве случаев при передозировке отмечаются расстройства со стороны ЖКТ (боль в животе, диарея, рвота), возможны также тревожное возбуждение, бессонница, головокружение, в единичных случаях - судороги.

Лечение: проведение симптоматической терапии; в случае недавнего приема (менее 4 ч) необходимо провести промывание желудка и назначить активированный уголь для уменьшения всасывания препарата; пациент должен находиться под наблюдением врача. Эффективен гемодиализ.

В постмаркетинговом опыте применения лерканидипина сообщалось о случаях передозировки в диапазоне от 30-40 мг до 800 мг, включая сообщения о попытке самоубийства.

Симптомы

Как и в случае с другими дигидропиридиновыми блокаторами медленных кальциевых каналов, передозировка лерканидипина приводит к чрезмерному расширению периферических сосудов с выраженной артериальной гипотензией и рефлекторной тахикардией. Однако при очень высоких дозах периферическая селективность может быть потеряна, с развитием брадикардии и отрицательного инотропного эффекта. Наиболее распространенными нежелательными реакциями, связанными со случаями передозировки, были артериальная гипотензия, головокружение, головная боль и сердцебиение.

Лечение

Клинически значимая артериальная гипотензия требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы: мониторинг сердечной и дыхательной функции, возвышенное положение нижних конечностей, контроль ОЦК и диуреза. Ввиду длительного фармакологического эффекта лерканидипина важно, чтобы сердечно-сосудистый статус пациента с артериальной гипотензией контролировался как минимум в течение 24 ч. Поскольку препарат имеет высокую степень связывания с белками, диализ не эффективен. Пациенты с умеренной или тяжелой передозировкой должны наблюдаться в условиях отделения интенсивной терапии.