Арлет и Калквенс

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции ЛОР-органов (острый и хронический синусит, средний отит, заглоточный абсцесс, тонзиллит, фарингит);
• инфекции нижних отделов дыхательных путей (острый бронхит с бактериальной суперинфекцией, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония);
• инфекции мочевыводящих путей (цистит, уретрит, пиелонефрит, пиелит);
• инфекции в акушерстве и гинекологии (сальпингит, сальпингоофорит, цервицит, бактериальный вагинит, эндометрит, пельвиоперитонит, септический аборт);
• инфекции кожи и мягких тканей (рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы, флегмона, абсцесс, раневая инфекция, в т.ч. после укусов животных и человека);
• инфекции костной и соединительной ткани (в т.ч. остеомиелит);
• инфекции желчных путей (холецистит, холангит);
• шанкроид;
• одонтогенные инфекции;
• инфекции пищеварительной системы (дизентерия, сальмонеллез, сальмонеллезное носительство).

• хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома у взрослых пациентов;
• мантийноклеточная лимфома у взрослых пациентов, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

Препарат принимают внутрь. Для уменьшения возможных побочных эффектов со стороны пищеварительной системы рекомендуется принимать препарат в начале еды. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая стаканом воды.

Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела, функции почек пациента, а также от степени тяжести инфекции.

Взрослым и детям старше 12 лет (или c массой тела более 40 кг) при легком или среднетяжелом течении инфекции (кроме инфекций нижних дыхательных путей) назначают по 1 таб. 250 мг/125 мг 3 раза/сут или по 1 таб. 500 мг/125 мг 2 раза/сут; при тяжелом течении инфекции или инфекции дыхательных путей - по 1 таб. 500 мг/125 мг 3 раза/сут или по 1 таб. 875 мг/125 мг 2 раза/сут.

При одонтогенных инфекциях назначают по 1 таб. 250 мг/125 мг 3 раза/сут или 1 таб. 500 мг/125 мг 2 раза/сут в течение 5 дней.

Детям в возрасте от 6 до 12 лет (с массой тела менее 40 кг) обычно назначают по 1 таб. 250 мг/125 мг 2-3 раза/сут или по 1 таб. 500 мг/125 мг 2 раза/сут. При тяжелых инфекциях дозы можно удваивать. Суточная доза составляет обычно 20-30 мг/кг амоксициллина и 5-7.5 мг/кг клавулановой кислоты.

Необходимо помнить, что 2 таблетки по 250 мг/125 мг не эквивалентны 1 таблетке 500 мг/125 мг, т.к. в них содержится в 2 раза больше клавулановой кислоты.

Максимальная суточная доза амоксициллина составляет: для взрослых и детей старше 12 лет (с массой тела 40 кг и более) - 6 г, для детей младше 12 лет (с массой тела менее 40 кг) - 45 мг/кг массы тела.

Максимальная суточная доза клавулановой кислоты (в форме клавуланата калия) составляет: для взрослых и детей старше 12 лет (с массой тела 40 кг и более) - 600 мг, для детей младше 12 лет (с массой тела менее 40 кг) - 10 мг/кг массы тела.

Минимальный курс лечения препаратом составляет 5 дней. Продолжительность курса лечения определяется лечащим врачом. Лечение не следует продолжать более 14 дней без повторного медицинского осмотра. Продолжительность лечения острого неосложненного среднего отита составляет 5-7 дней.

Пациентам с нарушениями функции почек (взрослым и детям старше 12 лет или с массой тела более 40 кг) проводят коррекцию дозы и кратность приема в зависимости от КК: при КК более 30 мл/мин коррекция дозы не требуется; при КК 10-30 мл/мин: по 1 таб. 250 мг/125 мг 2 раза/сут (при легких и среднетяжелых инфекциях) или по 1 таб. 500 мг/125 мг 2 раза/сут (при тяжелых инфекциях или инфекциях нижних дыхательных путей); при КК менее 10 мл/мин: по 1 таб. 250 мг/125 мг 1 раз/сут (при легких и среднетяжелых инфекциях) или по 1 таб. 500 мг/125 мг 1 раз/сут (при тяжелых инфекциях или инфекциях нижних дыхательных путей).

При анурии интервал между дозированием следует увеличить до 48 ч и более.

Взрослым, находящимся на гемодиализе, следует назначать препарат в дозе по 1 таб. 500 мг/125 мг или по 2 таб. 250 мг/125 мг каждые 24 ч. Для компенсации снижения концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты в сыворотке крови во время диализа следует дополнительно принимать 1 дозу препарата во время сеанса диализа и еще одну дозу в конце сеанса. Детям, находящимся на гемодиализе, следует назначать препарат в дозе по 15/3.75 мг/кг массы тела 1 раз/сут. Для компенсации снижения концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты в крови во время диализа следует дополнительно принимать 1 дозу препарата во время сеанса диализа и еще одну дозу в конце сеанса диализа.

У пациентов с нарушениями функции печени лечение проводят с осторожностью обычными дозами; регулярно осуществляют мониторинг функции печени.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. У пациентов пожилого возраста с нарушениями функции почек дозу корректируют так, как указано выше для взрослых с нарушениями функции почек.

Терапию препаратом Калквенс следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой лекарственной терапии.

Дозы

Хронический лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома: 100 мг (1 капсула) 2 раза/сут в виде монотерапии или в комбинации с обинутузумабом. Информация о дозировании обинутузумаба приведена в Инструкции по применению этого препарата.

Мантийноклеточная лимфома: 100 мг (1 капсула) 2 раза/сут.

Интервал между приемом доз должен составлять примерно 12 ч. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Пропуск приема дозы препарата

Если пациент пропустил прием препарата Калквенс более чем на 3 ч, следующую дозу препарата следует принять в следующее обычное запланированное время. Не следует принимать дополнительную капсулу препарата для компенсации пропущенной дозы.

Коррекция дозы

Нежелательные реакции

Рекомендации по коррекции дозы препарата Калквенс при нежелательных реакциях 3 степени тяжести и выше приведены в таблице 1.

Следует временно приостановить терапию препаратом Калквенс для устранения негематологических нежелательных реакций 3 степени тяжести и выше, тромбоцитопении 3 степени тяжести со значимым кровотечением, тромбоцитопении 4 степени тяжести или нейтропении 4 степени тяжести длительностью более 7 дней. После разрешения нежелательной реакции до 1 степени тяжести или до исходного уровня следует возобновить терапию, следуя рекомендациям в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы при нежелательных реакциях¹

¹Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI СТСАЕ)).

Таблица 2. Применение с ингибиторами или индукторами изоферментов цитохрома CYP3A и препаратами, снижающими кислотность желудочного сока

Способ применения

Капсулы препарата Калквенс следует проглатывать целиком, запивая водой, приблизительно в одно и то же время суток, независимо от приема пищи. Капсулу не следует разжевывать, растворять или открывать.

Применение у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (> 65 лет). Не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста (см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек. Не требуется коррекция дозы при применении у пациентов с нарушением функции почек от легкой до средней степени тяжести (рСКФ не менее 30 мл/мин/1.73 м² согласно MDRD). Фармакокинетика и безопасность препарата Калквенс у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ менее 29 мл/мин/1.73 м²), а также пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не изучались (см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции печени. Пациентам с нарушением функции печени от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется (класс А или В по Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина 1.5-3×ВГН при любой активности АСТ). Применение препарата Калквенс у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью или концентрация общего билирубина > 3×ВГН при любой активности АСТ) не рекомендуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания. Пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями не включались в клинические исследования препарата Калквенс .

Дети и подростки. Безопасность и эффективность применения препарата Калквенс у детей и подростков в возрасте младше 18 лет не установлены.

• нарушения функции печени (в т.ч. желтуха) при приеме комбинации амоксициллин + клавулановая кислота в анамнезе;
• инфекционный мононуклеоз или лимфолейкоз (опасность появления экзантемы);
• хроническая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин) только для таблеток дозировкой 875 мг+125 мг;
• детский возраст до 6 лет (для данной лекарственной формы);
• детский возраст до 12 лет с хронической почечной недостаточностью (для данной лекарственной формы);
• повышенная чувствительность к амоксициллину, клавулановой кислоте и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим бета-лактамным антибиотикам (пенициллины и цефалоспорины).

С осторожностью назначают препарат при беременности, в период лактации (грудного вскармливания), при тяжелой печеночной недостаточности, заболеваниях ЖКТ (в т.ч. колит в анамнезе, связанный с применением пенициллинов), хронической почечной недостаточности.

• повышенная чувствительность к акалабрутинибу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: беременность и период грудного вскармливания, пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести, пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, а также пациенты, которым требуется проведение диализа.

Классификация нежелательных реакций по частоте развития: часто (от 1% до 10%), нечасто (от 0.1% до 1%), редко (от 0.01% до 0.1%), очень редко (менее 0.01%).

Аллергические реакции: нечасто - крапивница, эритематозные высыпания, зуд; редко - многоформная экссудативная эритема; очень редко - эксфолиативный дерматит, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), анафилактический шок, ангионевротический отек, синдром, сходный с сывороточной болезнью, острый генерализованный экзантематозный пустулез. В некоторых случаях появляется так называемая "сыпь пятого дня" (коревидная экзантема).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, боли в животе, печеночная недостаточность (чаще у пациентов пожилого возраста, мужчин, при длительной терапии), повышение активности печеночных трансаминаз; редко - гепатит, холестатическая желтуха; очень редко - глоссит, гастрит, стоматит, геморрагический колит (также может развиться после терапии), псевдомембранозный колит, энтероколит, черный "волосатый" язык, потемнение зубной эмали. Увеличение активности трансаминаз (АСТ и АЛТ), билирубина и ЩФ обычно отмечается у лиц мужского пола и у пациентов пожилого возраста (особенно старше 65 лет). Риск подобных изменений повышается при применении препарата более 14 дней. Указанные явления очень редко отмечаются у детей. Вышеперечисленные изменения обычно появляются во время лечения или сразу после. Иногда могут появляться через несколько недель после отмены препарата. В основном реакции со стороны пищеварительной системы носят преходящий и незначительный характер, но иногда бывают выраженными.

Со стороны системы кроветворения: редко - обратимая лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения, обратимые агранулоцитоз и гемолитическая анемия; очень редко - удлинение времени кровотечения, анемия, эозинофилия, тромбоцитоз.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль, обратимые гиперактивность и судороги (судороги могут возникнуть при нарушении функции почек или у пациентов, получающих высокие дозы препарата); очень редко - бессонница, возбуждение, тревога, изменение поведения.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - гематурия.

Прочие: часто - развитие суперинфекции (включая кандидоз), экзантема; редко - обратимое увеличение протромбинового времени, кристаллурия, интерстициальный нефрит, васкулит.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Профиль безопасности

Общий профиль безопасности акалабрутиниба основан на данных 1040 пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию акалабрутинибом. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (≥20%) различной степени тяжести, отмеченными у пациентов, получавших акалабрутиниб, были инфекция, головная боль, диарея, кровоподтеки, боль в мышцах и костях, тошнота, утомляемость и сыпь.

Наиболее частыми (≥5%) нежелательными лекарственными реакциями ≥3 степени тяжести были инфекция (17.6%), нейтропения (14.2%) и анемия (7.8%).

Из-за развития нежелательных явлений у 4.2% пациентов доза препарата была снижена, у 9.3% пациентов терапия была прекращена. Медиана интенсивности дозы составила 98.7%.

Табличный перечень нежелательных реакций

Рассматриваемые ниже нежелательные лекарственные реакции были отмечены в клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат Калквенс в качестве монотерапии для лечения онкогематологических заболеваний. Медиана длительности терапии составила 24.6 мес.

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам. Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты. Частота возникновения побочных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, < 1/100), редко (≥1/10000, < 1/1000), очень редко (<1/10000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Таблица 3. Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные у пациентов с онкогематологическими заболеваниями при монотерапии акалабрутинибом (n=1040)

¹Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI СТСАЕ)).

² Включает множественные термины, обозначающие нежелательные лекарственные реакции.

³ Один случай синдрома лизиса опухоли был отмечен в группе акалабрутиниба в исследовании ASCEND.

Таблица 4. Отклонения гематологических лабораторных параметров, возникшие при монотерапии акалабрутинибом (n=1040)

¹Классификация нежелательных реакций согласно версии 4.03 общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI СТСАЕ)).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Из 1040 пациентов, получавших в клинических исследованиях препарат Калквенс в качестве монотерапии, 41% были в возрасте старше 65 лет и до 75 лет, 22% - в возрасте 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не было отмечено клинически значимых отличий эффективности и безопасности по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Антибиотик широкого спектра действия из группы ингибиторозащищенных пенициллинов, устойчивый к воздействию β-лактамаз, вырабатываемых многими патогенными микроорганизмами для защиты от действия бета-лактамных антибиотиков (пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов). Бактериальные β-лактамазы гидролизуют антибиотик на неактивные фрагменты. Бактерии, вырабатывающие β-лактамазы, устойчивы к пенициллинам и цефалоспоринам.

Препарат Арлет содержит 2 действующих вещества: амоксициллин (полусинтетический пенициллин с широким спектром антибактериальной активности) и клавулановую кислоту (необратимый ингибитор β-лактамаз).

Амоксициллин - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, активный в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Амоксициллин подвергается разрушению β-лактамазами, поэтому в спектр его антибактериальной активности не входят микроорганизмы, продуцирующие β-лактамазы.

Клавулановая кислота - бета-лактамное соединение, обладающее способностью инактивировать широкий спектр β-лактамаз путем образования стабильного инактивированного комплекса с ними, что предупреждает ферментативное разрушение амоксициллина.

Клавулановая кислота подобна по структуре бета-лактамным антибиотикам, но практически не обладает собственной антибактериальной активностью. Клавулановая кислота ингибирует β-лактамазы II, III, IV и V типов (по классификации Ричмонда-Сайкса), но неактивна в отношении β-лактамаз типа I, продуцируемых Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Acinetobacter spp.

Присутствие клавулановой кислоты в составе препарата защищает амоксициллин от разрушения β-лактамазами и расширяет спектр его антибактериальной активности с включением в него микроорганизмов, обычно резистентных к нему и к другим пенициллинам и цефалоспоринам.

Препарат обладает широким спектром бактерицидного антибактериального действия.

Активен в отношении следующих микроорганизмов: аэробные грамположительные бактерии (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus agalactiae, Streptococcus bovis; Staphylococcus aureus (кроме метициллин-резистентных штаммов), Staphylococcus epidermidis (кроме метициллин-резистентных штаммов), Staphylococcus saprophytics и другие коагулазо-негативные стафилококки, Enteroccocus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Bacillis anthracis, Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides; аэробные грамотрицательные бактерии (Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Brucella spp., Campylobacter jejuni, Eikenella corrodens, Enterobacter spp., Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica; анаэробные грамположительные и грамотрицательные бактерии: Actinomyces israelii, Bacteroides spp. (включая Bacteroides fragilis), Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Prevotella spp.; другие микроорганизмы: Borrelia burgdorferi, Chlamydia spp., Helicobacter pylori, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Акалабрутиниб - это селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ является сигнальной молекулой пути антиген-распознающего В-клеточного рецептора и рецептора цитокинов. В В-лимфоцитах передача сигналов посредством ТКБ способствует выживанию и пролиферации В-лимфоцитов и необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса.

Акалабрутиниб и его активный метаболит, АСР-5862, формируют ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что ведет к необратимой инактивации ТКБ (ИК₅₀≤5 нм) с минимальным побочным взаимодействием. Единственным дополнительным взаимодействием при клинически значимых концентрациях акалабрутиниба и АСР-5862, выявленным в результате скрининга 380 немутантных киназ млекопитающих, было взаимодействие с киназами ВМХ и ЕRВВ4, при этом сила взаимодействия с этими киназами была в 3-4 раза меньше, чем с ТКБ.

В доклинических исследованиях акалабрутиниб ингибировал опосредованную ТКБ активацию нисходящих сигнальных белков CD86 и CD69, пролиферацию и выживание злокачественных В-лимфоцитов и проявлял минимальную активность в отношении других иммунных клеток (Т-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клеток)).

Фармакодинамические эффекты

У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями при терапии в дозе 100 мг 2 раза/сут медиана устойчивого связывания ТКБ≥95% в периферической крови сохранялась более 12 ч, что приводило к инактивации ТКБ на протяжении рекомендуемого интервала между приемом доз препарата.

Кардиоэлектрофизиология

В исследовании, проведенном для оценки влияния препарата на интервал QT, применение препарата Калквенс в дозе, в 4 раза превышающей максимальную рекомендованную дозу, не приводило к клинически значимому удлинению интервала QT/QT_с (т.е. длительность интервала не превышала 10 мс).

Основные фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты сходны. В комбинации амоксициллин и клавулановая кислота не влияют на фармакокинетику друг друга.

Всасывание

После приема препарата внутрь оба компонента быстро и полностью всасываются из ЖКТ, прием пищи почти не влияет на степень всасывания, однако клавулановая кислота лучше всасывается при приеме препарата в начале еды. C_max в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема препарата и составляет (в зависимости от дозы) для амоксициллина 3-12 мкг/мл, для клавулановой кислоты - около 2 мкг/мл.

Распределение

Оба компонента характеризуются хорошим V_d. Терапевтические концентрации обоих активных веществ определяются в различных органах, тканях и жидких средах организма: в легких, мокроте, органах брюшной полости, органах малого таза (матке, яичниках, предстательной железе), в среднем ухе, в коже, печени, небных миндалинах, придаточных пазухах носа, желчном пузыре; в жировой, костной и мышечной тканях; в плевральной, синовиальной и перитонеальной жидкостях; в желчи, моче, слюне, бронхиальном секрете, в гнойном отделяемом, в интерстициальной жидкости.

Амоксициллин и клавулановая кислота не проникают через ГЭБ при невоспаленных мозговых оболочках.

Связывание с белками плазмы умеренное: 25% - для клавулановой кислоты и 18% - для амоксициллина.

Амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер (негативного влияния на плод не выявлено) и в следовых концентрациях выделяются с грудным молоком.

Метаболизм

Амоксициллин частично метаболизируется в печени (10% от введенной дозы) до неактивных метаболитов, клавулановая кислота подвергается интенсивному метаболизму в печени (50-70% от введенной дозы).

Выведение

Амоксициллин выводится из организма преимущественно почками путем канальцевой секреции и клубочковой фильтрации (52±15% дозы в неизмененном виде в течение 7 ч) и небольшое количество - с желчью. Около 10-25% начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивной пенициллоевой кислоты. Клавулановая кислота выводится почками путем клубочковой фильтрации (40-65%), частично в виде метаболитов, а также кишечником.

T_1/2 амоксициллина и клавулановой кислоты - 1-1.5 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 10-30 мл/мин) T_1/2 увеличивается до 7.5 ч для амоксициллина и до 4.5 ч для клавулановой кислоты. При анурии Т_1/2 обоих активных веществ колеблется между 10 ч и 15 ч. Оба компонента удаляются гемодиализом и незначительные количества - перитонеальным диализом.

Фармакокинетика акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862 была изучена в исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. В диапазоне доз от 75 до 250 мг фармакокинетические показатели дозозависимы, а фармакокинетические показатели акалабрутиниба и АСР-5862 практически линейны. По данным популяционного моделирования фармакокинетики, фармакокинетические показатели акалабрутиниба и АСР-5862 у пациентов с различными В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями существенно не различаются. У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями (в т.ч. мантийноклеточной лимфомой (МКЛ) и хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ)) среднее геометрическое AUC_0-24 для акалабрутиниба и АСР-5862 составило 1893 нг×ч/мл и 4091 нг×ч/мл, а C_max акалабрутиниба в плазме - 466 нг/мл и 420 нг/мл соответственно, при приеме препарата в рекомендуемой дозе 100 мг 2 раза/сут.

Всасывание

Медиана T_max акалабрутиниба и АСР-5862 в плазме составила 0.75 ч и 1 ч соответственно. Абсолютная биодоступность препарата Калквенс составила 25%.

Распределение

Обратимое связывание с белками плазмы человека составило 97.5% для акалабрутиниба и 98.6% для АСР-5862. Среднее соотношение концентраций в крови и плазме in vitro составило 0.8 для акалабрутиниба и 0.7 для АСР-5862. Средний V_d акалабрутиниба в равновесном состоянии - приблизительно 34 л.

Метаболизм

In vitro акалабрутиниб преимущественно подвергается метаболизму с участием изоферментов цитохрома СYР3А и в меньшей степени - посредством конъюгации с глутатионом и гидролиза амида.

АСР-5862 является основным метаболитом в плазме крови, среднее геометрическое значение AUC которого приблизительно в 2-3 раза выше, чем акалабрутиниба. АСР-5862 приблизительно на 50% менее эффективно ингибирует ТКБ, чем акалабрутиниб.

В условиях in vitro акалабрутиниб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2C9, но не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 и UGT2B7. АСР-5862 является слабым ингибитором изоферментов цитохрома CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, но не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4/5 UGT1А1 и UGT2B7 в условиях in vitro. Акалабрутиниб является слабым индуктором мРНК изоферментов цитохрома CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4; АСР-5862 является слабым индуктором изоферментов цитохрома CYP3A4.

Взаимодействие с транспортными белками

В условиях in vitro акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862 являются субстратами P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Акалабрутиниб не является субстратом транспортных белков почечного захвата ОАТ1, ОАТ3 и ОСТ2, или транспортных белков печеночного захвата ОАТР1В1 и ОАТР1В3 в условиях in vitro. АСР-5862 не является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1В3.

Акалабрутиниб и АСР-5862 не ингибируют Р-гликопротеин, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и МАТЕ2-К при клинически значимых концентрациях.

Акалабрутиниб может ингибировать ВСRР в кишечнике и увеличивать экспозицию его субстратов при совместном применении, при этом АСР-5862 может ингибировать МАТЕ1 при клинически значимых концентрациях (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Акалабрутиниб не ингибирует МАТЕ1, а АСР-5862 не ингибирует ВСRР при клинически значимых концентрациях.

Выведение

При однократном приеме внутрь 100 мг акалабрутиниба, медиана T_1/2 для акалабрутиниба составила 0.9 (от 0.6 до 2.8) ч, для АСР-5862 - 6.9 (от 2.7 до 9.1) ч. Средний установленный клиренс акалабрутиниба и АСР-5862 (CL/F) составил 70 л/ч и 13 л/ч соответственно; по данным популяционного фармакокинетического анализа, у здоровых добровольцев и пациентов отмечались одинаковые фармакокинетические параметры.

При однократном приеме здоровыми добровольцами 100 мг акалабрутиниба, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С, 84% принятой дозы выводилось через кишечник, 12% - через почки, и менее 2% выводилось в неизмененном виде через кишечник и почками.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст, пол, расовая принадлежность (европеоидная раса, афроамериканцы) и масса тела не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику акалабрутиниба и его активного метаболита АСР-5862.

Пациенты с нарушением функции почек. По данным популяционного фармакокинетического анализа, не было выявлено существенных различий фармакокинетических показателей при сравнении 433 пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 60 до 89 мл/мин/1.73 м² согласно Уравнению модификации рациона при заболеваниях почек (MDRD)), 110 пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (рСКФ от 30 до 59 мл/мин/1.73 м²) и 204 пациентов с нормальной функцией почек (рСКФ не менее 90 мл/мин/1.73 м²). Фармакокинетика акалабрутиниба не изучалась у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ менее 29 мл/мин/1.73 м²), а также с нарушением функции почек, требующим проведения диализа. В клинические исследования не включались пациенты с концентрацией креатинина более чем в 2.5 раза превышающей ВГН) (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты с нарушением функции печени. Акалабрутиниб подвергается метаболизму в печени. В исследовании, посвященном изучению фармакокинетики акалабрутиниба при нарушении функции печени, у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (n=6, класс А по Чайлд-Пью), средней степени тяжести (n=6, класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой степени (n=8, класс С по Чайлд-Пью) было отмечено увеличение AUC в 1.9, 1.5 и 5.3 раза соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=6). По данным популяционного фармакокинетического анализа, не было выявлено значимых клинических различий у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (n=79) или средней степени тяжести (n=6) (концентрация билирубина 1.5-3×ВГН при любой активности АСТ по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=651) (концентрация общего билирубина и активность АСТ в пределах ВГН).

Препарат с осторожностью назначают при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Арлет можно применять при беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Препарат можно принимать в период лактации (грудного вскармливания). За исключением риска сенсибилизации, связанного с выделением в грудное молоко активных веществ препарата в следовых количествах, никаких других неблагоприятных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, отмечаться не может. В случае развития у ребенка сенсибилизации, диареи или кандидоза слизистых оболочек кормление грудью следует прекратить.

Беременность

Препарат Калквенс не следует применять во время беременности, и женщинам с сохраненной репродуктивной функцией следует избегать наступления беременности во время терапии препаратом Калквенс . Исходя из результатов исследований на животных, при приеме акалабрутиниба во время беременности возможен риск для плода. Имеющихся клинических данных о применении препарата Калквенс у беременных женщин недостаточно, чтобы говорить о риске крупных врожденных дефектов и выкидышей в связи с терапией препаратом. Введение акалабрутиниба беременным кроликам в дозах, обеспечивающей в 4 раза более высокую экспозицию (AUC) по сравнению с таковой при применении препарата в рекомендованной дозе у человека, было связано с замедлением темпа роста плода. Дистоция была отмечена в исследовании на крысах, с введением препарата на протяжении беременности начиная с момента имплантации, родов и лактации в дозах, обеспечивающих в 2.3 раза более высокую экспозицию по сравнению с таковой при применении препарата в рекомендованной дозе у человека.

Грудное вскармливание

Нет данных о том, что акалабрутиниб выделяется с грудным молоком. Нет данных о влиянии акалабрутиниба на младенцев, получающих грудное вскармливание, или на выработку грудного молока. Акалабрутиниб и его активный метаболит присутствовали в молоке лактирующих крыс. Риск для ребенка, получающего грудное вскармливание, не исключается. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период приема препарата Калквенс и в течение 2 сут после приема последней дозы препарата.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата Калквенс на фертильность у людей. В ходе доклинических исследований акалабрутиниба не было обнаружено нежелательного влияния препарата на показатели фертильности у самцов и самок крыс.

Применение препарата противопоказано у детей в возрасте до 6 лет (для данной лекарственной формы), а также у детей в возрасте до 12 лет с хронической почечной недостаточностью (для данной лекарственной формы).

Перед началом лечения необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих реакций повышенной чувствительности на пенициллиновые или цефалоспориновые антибиотики или другие аллергены.

Описаны серьезные, а иногда и летальные реакции повышенной чувствительности (анафилактические реакции) на пенициллины. Риск возникновения таких реакций наиболее высок у пациентов, имеющих в анамнезе реакции гиперчувствительности на антибиотики этой группы. В случае возникновения аллергической реакции необходимо прекратить лечение препаратом и начать альтернативную терапию. При тяжелых реакциях повышенной чувствительности следует немедленно ввести адреналин (эпинефрин). Могут потребоваться также оксигенотерапия, в/в введение ГКС и обеспечение проходимости дыхательных путей, включающее интубацию.

Были выявлены случаи развития некротизирующего колита у новорожденных, у беременных с преждевременным разрывом плодных оболочек, которым проводилась профилактическая терапия комбинацией амоксициллин/клавулановая кислота.

При лечении диареи легкой степени, вызванной Clostridium difficile, на фоне курсового лечения следует избегать противодиарейных лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника; можно использовать каолин- или аттапульгитсодержащие противодиарейные лекарственные средства. При тяжелой диарее необходимо обратиться к врачу.

Лечение обязательно следует продолжать еще 48-72 ч после исчезновения клинических признаков заболевания.

При одновременном применении эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов и амоксициллина следует по возможности использовать другие или дополнительные методы контрацепции.

Амоксициллин и клавулановая кислота могут провоцировать неспецифическое связывание иммуноглобулинов и альбуминов с мембраной эритроцитов, что может быть причиной ложноположительной реакции при пробе Кумбса.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени.

Выраженность побочных эффектов со стороны пищеварительной системы можно уменьшить, принимая препарат в начале приема пищи.

У пациентов, получающих препарат, редко может наблюдаться увеличение протромбинового времени, поэтому при одновременном применении препарата с антикоагулянтами необходимо проводить соответствующий мониторинг.

У пациентов со сниженным диурезом очень редко может возникать кристаллурия. При применении амоксициллина в высоких дозах рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез для уменьшения вероятности образования кристаллов амоксициллина.

При курсовом лечении необходимо проводить контроль за состоянием функции органов кроветворения, печени, почек.

У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени требуется адекватная коррекция дозы или увеличение интервалов между дозированием.

Возможно развитие суперинфекции за счет роста нечувствительной к нему микрофлоры, что требует соответствующего изменения антибактериальной терапии.

У пациентов, имеющих повышенную чувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с цефалоспориновыми антибиотиками.

Высокие концентрации амоксициллина дают ложноположительную реакцию на глюкозу мочи при использовании реактива Бенедикта или раствора Фелинга. Рекомендуется использовать ферментативные реакции с глюкозидазой.

Поскольку таблетки препарата Арлет по 250 мг/125 мг и 500 мг/125 мг содержат одинаковое количество клавулановой кислоты - 125 мг, то 2 таблетки по 250 мг/125 мг не эквивалентны 1 таблетке 500 мг/125 мг.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время применения препарата следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Геморрагические явления

Серьезные геморрагические явления, включая фатальные, были отмечены у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс . Массивные кровотечения (кровотечения 3 степени тяжести и выше, серьезные кровотечения или кровотечения с вовлечением ЦНС), зарегистрированы у 3.6% пациентов, при этом у 0.1% пациентов отмечены фатальные кровотечения. В целом, геморрагические явления, включая кровоподтеки и петехии, отмечались у 46% пациентов с онкогематологическими заболеваниями.

Механизм развития кровотечений до конца не изучен. У пациентов, получающих антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты или тромболитики, риск кровотечений может быть повышен. В связи с этим, пациент, получающий антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты или тромболитики, должен находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечения. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска временного прекращения приема препарата Калквенс , как минимум, в течение 3 дней до и после хирургического вмешательства.

Инфекции

Серьезные инфекции (бактериальные, вирусные или грибковые), включая явления с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс . Инфекции 3 степени тяжести и выше были зарегистрированы у 18% данных пациентов. Наиболее частой инфекцией 3 степени тяжести и выше была пневмония. Зарегистрированы случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита В, аспергиллезом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

У пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность профилактики. Следует тщательно следить за появлением признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой.

Цитопения

Согласно результатам лабораторных исследований, цитопения 3 и 4 степени тяжести, развившаяся на фоне терапии, включая нейтропению (21%), анемию (10%) и тромбоцитопению (7%), возникала у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (п=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс .

Следует осуществлять мониторинг параметров общего анализа крови в соответствии с установленными процедурами.

Второе первичное злокачественное новообразование

Случаи второго первичного злокачественного новообразования, включая случаи рака помимо рака кожи, были отмечены у 12% пациентов с онкогематологическими заболеваниями (n=1040), получавших монотерапию препаратом Калквенс . Наиболее частым вторым первичным злокачественным заболеванием был рак кожи, который был выявлен у 7% пациентов. Следует проводить наблюдение за пациентами с целью выявления развития рака кожи.

Мерцательная аритмия

Мерцание/трепетание предсердий 1 или 2 степени тяжести было отмечено у 3% пациентов, а 3 степени тяжести - у 1% пациентов с онкогематологическими заболеваниями, получавших монотерапию препаратом Калквенс (n=1040). Следует проводить наблюдение за пациентами для выявления симптомов мерцания/трепетания предсердий (например, сердцебиение, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка), и, при необходимости, проводить ЭКГ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Калквенс не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако во время терапии акалабрутинибом могут возникать утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Антациды, глюкозамин, слабительные средства, аминогликозиды замедляют и снижают абсорбцию; аскорбиновая кислота повышает абсорбцию.

Одновременный прием с аллопуринолом повышает частоту развития экзантемы.

Бактерицидные антибиотики (в т.ч. аминогликозиды, цефалоспорины, ванкомицин, рифампицин, циклосерин) при одновременном применении оказывают синергидное действие, бактериостатические (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины) - антагонистическое.

Повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору, снижает синтез витамина К и протромбиновый индекс). При одновременном применении антикоагулянтов необходимо следить за показателями свертываемости крови.

Уменьшает эффективность пероральных контрацептивов, лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется парааминобензойная кислота, этинилэстрадиола (риск развития кровотечения прорыва).

Диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, НПВС, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию амоксициллина (клавулановая кислота выводится преимущественно клубочковой фильтрацией).

Одновременное применение с метотрексатом повышает токсичность метотрексата.

Действующие вещества, способные повысить концентрацию акалабрутиниба в плазме

Ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A

При совместном применении с мощным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A (200 мг итраконазола 1 раз/сут в течение 5 дней) здоровыми добровольцами (n=17) C_max акалабрутиниба увеличивалась в 3.7 раз, а AUC - в 5.1 раз.

При использовании физиологически обоснованной фармакокинетической модели (РВРК), учитывавшей акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862, со слабыми, умеренными и мощными ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A существенного изменения суммарной AUC активных компонентов отмечено не было.

Следует рассмотреть назначение альтернативных препаратов, которые не являются мощными ингибиторами CYP3A. Пациенты, принимающие мощные ингибиторы CYP3A (например, кетоконазол, кониваптан, кларитромицин, индинавир, итраконазол, ритонавир, телапревир, позаконазол, вориконазол) совместно с препаратом Калквенс , должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных нежелательных реакций.

Действующие вещества, способные снизить концентрацию акалабрутиниба в плазме

Индукторы изофермента цитохрома CYP3A

При совместном применении с мощным индуктором изофермента цитохрома CYP3A (600 мг рифампина один раз в сутки в течение 9 дней) здоровыми добровольцами (n=24) C_max акалабрутиниба снизилась на 68%, а AUC - на 77%.
При использовании РВРК с мощными индукторами изофермента цитохрома CYP3A, учитывавшей акалабрутиниб и его активный метаболит АСР-5862, суммарная AUC активных компонентов снизилась на 21-51%. В случае моделирования с умеренным индуктором CYP3A (эфавиренз) суммарная AUC активных компонентов снизилась на 25%. Следует рассмотреть назначение альтернативных препаратов, которые не являются мощными индукторами CYP3A (такими как фенитоин, рифампин, карбамазепин). Следует избегать совместного применения препаратов зверобоя продырявленного, которые могут непредсказуемо снижать концентрацию акалабрутиниба в плазме. Если применение мощного индуктора CYP3A необходимо, рекомендуется увеличение дозы препарата Калквенс до 200 мг 2 раза/сут.

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока

Растворимость акалабрутиниба уменьшается с увеличением рН. Сопутствующее применение акалабрутиниба с антацидом (1 г кальция карбоната) уменьшило AUC на 53% у здоровых добровольцев. Совместное применение с ингибитором протонового насоса (40 мг омепразола в течение 5 дней) уменьшило AUC акалабрутиниба на 43%.

При необходимости терапии препаратами, снижающими секрецию соляной кислоты в желудке, следует рассмотреть терапию антацидом (например, кальция карбонатом) или блокатором гистаминовых H₂-рецепторов (например, ранитидином или фамотидином). В случае совместного применения препарата Калквенс и антацидов интервал между приемом препаратов должен составлять не менее 2 ч. Следует принимать препарат Калквенс за 2 ч до применения блокатора гистаминовых H₂-рецепторов при их совместном применении.

Вследствие продолжительности эффекта ингибиторов протонового насоса, их раздельное применение с препаратом Калквенс может не устранить лекарственное взаимодействие.

Действующие вещества, на концентрации которых в плазме может повлиять препарат Калквенс

Субстраты изофермента цитохрома CYP3A

На основании данных in vitro при использовании РВРК, взаимодействия с субстратами CYP при клинически значимых концентрациях не ожидается (см. раздел "Фармакокинетика").

Влияние акалабрутиниба и его активного метаболита, ACP-5862, на систему транспортных белков лекарственных препаратов

При сопутствующем применении субстратов ВСRР (например, метотрексата), акалабрутиниб может увеличить их экспозицию посредством ингибирования данного белка в кишечнике (см. раздел "Фармакокинетика").

АСР-5862 может увеличивать экспозицию субстратов МАТЕ1 (например, метформин) при их совместном назначении за счет ингибирования МАТЕ1 (см. раздел "Фармакокинетика").

Влияние пищи на акалабрутиниб

У здоровых добровольцев прием однократной дозы 75 мг акалабрутиниба с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (приблизительно 918 ккал, 59 г углеводов, 59 г жира и 39 г белка) не повлиял на среднее значение AUC по сравнению с приемом препарата натощак. При этом C_max уменьшилась на 73%, а Т_max увеличилось на 1-2 ч.

Симптомы: в большинстве случаев при передозировке отмечаются расстройства со стороны ЖКТ (боль в животе, диарея, рвота), возможны также тревожное возбуждение, бессонница, головокружение, в единичных случаях - судороги.

Лечение: проведение симптоматической терапии; в случае недавнего приема (менее 4 ч) необходимо провести промывание желудка и назначить активированный уголь для уменьшения всасывания препарата; пациент должен находиться под наблюдением врача. Эффективен гемодиализ.

Симптомы передозировки препарата Калквенс не установлены.

Лечение: специфическое лечение отсутствует. В случае передозировки препарата пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и, при необходимости, получать симптоматическое лечение.