Арлет и Нукала

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции ЛОР-органов (острый и хронический синусит, средний отит, заглоточный абсцесс, тонзиллит, фарингит);
• инфекции нижних отделов дыхательных путей (острый бронхит с бактериальной суперинфекцией, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония);
• инфекции мочевыводящих путей (цистит, уретрит, пиелонефрит, пиелит);
• инфекции в акушерстве и гинекологии (сальпингит, сальпингоофорит, цервицит, бактериальный вагинит, эндометрит, пельвиоперитонит, септический аборт);
• инфекции кожи и мягких тканей (рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы, флегмона, абсцесс, раневая инфекция, в т.ч. после укусов животных и человека);
• инфекции костной и соединительной ткани (в т.ч. остеомиелит);
• инфекции желчных путей (холецистит, холангит);
• шанкроид;
• одонтогенные инфекции;
• инфекции пищеварительной системы (дизентерия, сальмонеллез, сальмонеллезное носительство).

• в качестве дополнительной поддерживающей терапии тяжелой бронхиальной астмы с эозинофильным профилем воспаления дыхательных путей у пациентов в возрасте от 6 лет и старше;
• лечение эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) у пациентов старше 18 лет.

Препарат принимают внутрь. Для уменьшения возможных побочных эффектов со стороны пищеварительной системы рекомендуется принимать препарат в начале еды. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая стаканом воды.

Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела, функции почек пациента, а также от степени тяжести инфекции.

Взрослым и детям старше 12 лет (или c массой тела более 40 кг) при легком или среднетяжелом течении инфекции (кроме инфекций нижних дыхательных путей) назначают по 1 таб. 250 мг/125 мг 3 раза/сут или по 1 таб. 500 мг/125 мг 2 раза/сут; при тяжелом течении инфекции или инфекции дыхательных путей - по 1 таб. 500 мг/125 мг 3 раза/сут или по 1 таб. 875 мг/125 мг 2 раза/сут.

При одонтогенных инфекциях назначают по 1 таб. 250 мг/125 мг 3 раза/сут или 1 таб. 500 мг/125 мг 2 раза/сут в течение 5 дней.

Детям в возрасте от 6 до 12 лет (с массой тела менее 40 кг) обычно назначают по 1 таб. 250 мг/125 мг 2-3 раза/сут или по 1 таб. 500 мг/125 мг 2 раза/сут. При тяжелых инфекциях дозы можно удваивать. Суточная доза составляет обычно 20-30 мг/кг амоксициллина и 5-7.5 мг/кг клавулановой кислоты.

Необходимо помнить, что 2 таблетки по 250 мг/125 мг не эквивалентны 1 таблетке 500 мг/125 мг, т.к. в них содержится в 2 раза больше клавулановой кислоты.

Максимальная суточная доза амоксициллина составляет: для взрослых и детей старше 12 лет (с массой тела 40 кг и более) - 6 г, для детей младше 12 лет (с массой тела менее 40 кг) - 45 мг/кг массы тела.

Максимальная суточная доза клавулановой кислоты (в форме клавуланата калия) составляет: для взрослых и детей старше 12 лет (с массой тела 40 кг и более) - 600 мг, для детей младше 12 лет (с массой тела менее 40 кг) - 10 мг/кг массы тела.

Минимальный курс лечения препаратом составляет 5 дней. Продолжительность курса лечения определяется лечащим врачом. Лечение не следует продолжать более 14 дней без повторного медицинского осмотра. Продолжительность лечения острого неосложненного среднего отита составляет 5-7 дней.

Пациентам с нарушениями функции почек (взрослым и детям старше 12 лет или с массой тела более 40 кг) проводят коррекцию дозы и кратность приема в зависимости от КК: при КК более 30 мл/мин коррекция дозы не требуется; при КК 10-30 мл/мин: по 1 таб. 250 мг/125 мг 2 раза/сут (при легких и среднетяжелых инфекциях) или по 1 таб. 500 мг/125 мг 2 раза/сут (при тяжелых инфекциях или инфекциях нижних дыхательных путей); при КК менее 10 мл/мин: по 1 таб. 250 мг/125 мг 1 раз/сут (при легких и среднетяжелых инфекциях) или по 1 таб. 500 мг/125 мг 1 раз/сут (при тяжелых инфекциях или инфекциях нижних дыхательных путей).

При анурии интервал между дозированием следует увеличить до 48 ч и более.

Взрослым, находящимся на гемодиализе, следует назначать препарат в дозе по 1 таб. 500 мг/125 мг или по 2 таб. 250 мг/125 мг каждые 24 ч. Для компенсации снижения концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты в сыворотке крови во время диализа следует дополнительно принимать 1 дозу препарата во время сеанса диализа и еще одну дозу в конце сеанса. Детям, находящимся на гемодиализе, следует назначать препарат в дозе по 15/3.75 мг/кг массы тела 1 раз/сут. Для компенсации снижения концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты в крови во время диализа следует дополнительно принимать 1 дозу препарата во время сеанса диализа и еще одну дозу в конце сеанса диализа.

У пациентов с нарушениями функции печени лечение проводят с осторожностью обычными дозами; регулярно осуществляют мониторинг функции печени.

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. У пациентов пожилого возраста с нарушениями функции почек дозу корректируют так, как указано выше для взрослых с нарушениями функции почек.

Препарат Нукала должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и терапии тяжелой бронхиальной астмы с эозинофильным профилем воспаления дыхательных путей, эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса).

Препарат Нукала предназначен только для п/к введения, которое должен осуществлять медицинский работник. Препарат можно вводить в область плеча, бедра или живота.

Порошок следует растворить перед введением, восстановленный раствор необходимо использовать немедленно.

Тяжелая бронхиальная астма

У взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше рекомендуемая доза составляет 100 мг меполизумаба п/к 1 раз каждые 4 недели; у детей в возрасте от 6 до 12 лет рекомендуемая доза составляет 40 мг меполизумаба п/к 1 раз каждые 4 недели.

Один флакон с препаратом Нукала предназначен для применения у одного пациента, неиспользованный остаток восстановленного раствора препарата подлежит уничтожению.

Препарат Нукала предназначен для длительной терапии. Врач должен оценивать необходимость продолжения терапии по крайней мере ежегодно на основании степени тяжести заболевания у пациента и результатов контроля обострений.

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса)

Рекомендуемая доза составляет 300 мг меполизумаба п/к 3 отдельными инъекциями по 100 мг меполизумаба п/к 1 раз каждые 4 недели. При введении нескольких инъекций одновременно расстояние между местами введения инъекций должно быть не менее 5 см.

Для получения дозы 300 мг следует растворить и ввести содержимое 3 отдельных флаконов, следуя указаниям, представленным в разделе "Рекомендации по применению" для введения дозы 100 мг.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность применения препарата Нукала у детей в возрасте до 6 лет не установлена.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек и печени коррекции дозы не требуется.

Рекомендации по применению

Препарат Нукала не содержит консервантов, поэтому его восстановление необходимо проводить в асептических условиях.

Инструкция по восстановлению

1. Препарат во флаконе восстанавливают с помощью 1.2 мл стерильной воды для инъекций. Предпочтительно использование шприца объемом 2-3 мл и иглы калибром 21. Струя стерильной воды для инъекций должна быть направлена вертикально в центр лиофилизата. Восстановление проводят при комнатной температуре, аккуратно вращая флакон круговыми движениями на протяжении 10 сек с 15-секундными интервалами до растворения препарата.

Примечание: в процессе приготовления восстановленный раствор встряхивать нельзя, т.к. это может привести к образованию пены или осаждению препарата. Процесс восстановления обычно занимает 5 мин после добавления стерильной воды, но может продлиться дольше.

2. В случае использования механического устройства для восстановления препарата (вихревой мешалки) восстановление может быть проведено при перемешивании со скоростью 450 оборотов/мин продолжительностью не более 10 мин. Также приемлемо перемешивание со скоростью 1000 оборотов/мин продолжительностью не более 5 мин.

3. Перед применением восстановленный раствор визуально проверяют на наличие посторонних частиц и прозрачность. Раствор должен быть от прозрачного до опалесцирующего, от бесцветного до светло-желтого или светло-коричневого цвета, не должен содержать видимых частиц. Однако ожидается и допускается присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха. При наличии посторонних частиц в растворе или если раствор выглядит мутным или имеет молочно-белый цвет, раствор использовать нельзя.

4. Если восстановленный раствор препарата не использован немедленно, его необходимо:

• защищать от солнечного света;

• хранить при температуре ниже 30°С, не замораживать;

• утилизировать, если раствор не использован в течение 8 ч после восстановления.

Введение дозы 100 мг

1. Для п/к введения предпочтительно использование полипропиленового шприца объемом 1 мл с одноразовой иглой калибром 21-27×0.5 дюйма (13 мм).

2. Непосредственно перед введением набирают в шприц 1 мл восстановленного раствора. Во время процедуры восстановленный раствор препарата встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата.

3. Вводят п/к в область плеча, бедра или живота 1 мл раствора (эквивалентно 100 мг меполизумаба).

Введение дозы 40 мг

1. Для п/к введения предпочтительно использование полипропиленового шприца объемом 1 мл с одноразовой иглой калибром 21-27×0.5 дюйма (13 мм).

2. Непосредственно перед введением набирают в шприц 0.4 мл восстановленного раствора. Во время процедуры восстановленный раствор препарата встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата. Оставшийся раствор утилизируют.

3. Вводят п/к в область плеча, бедра или живота 0.4 мл раствора (эквивалентно 40 мг меполизумаба).

Утилизация

Весь неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

• нарушения функции печени (в т.ч. желтуха) при приеме комбинации амоксициллин + клавулановая кислота в анамнезе;
• инфекционный мононуклеоз или лимфолейкоз (опасность появления экзантемы);
• хроническая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин) только для таблеток дозировкой 875 мг+125 мг;
• детский возраст до 6 лет (для данной лекарственной формы);
• детский возраст до 12 лет с хронической почечной недостаточностью (для данной лекарственной формы);
• повышенная чувствительность к амоксициллину, клавулановой кислоте и другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим бета-лактамным антибиотикам (пенициллины и цефалоспорины).

С осторожностью назначают препарат при беременности, в период лактации (грудного вскармливания), при тяжелой печеночной недостаточности, заболеваниях ЖКТ (в т.ч. колит в анамнезе, связанный с применением пенициллинов), хронической почечной недостаточности.

• повышенная чувствительность к меполизумабу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

Классификация нежелательных реакций по частоте развития: часто (от 1% до 10%), нечасто (от 0.1% до 1%), редко (от 0.01% до 0.1%), очень редко (менее 0.01%).

Аллергические реакции: нечасто - крапивница, эритематозные высыпания, зуд; редко - многоформная экссудативная эритема; очень редко - эксфолиативный дерматит, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), анафилактический шок, ангионевротический отек, синдром, сходный с сывороточной болезнью, острый генерализованный экзантематозный пустулез. В некоторых случаях появляется так называемая "сыпь пятого дня" (коревидная экзантема).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, боли в животе, печеночная недостаточность (чаще у пациентов пожилого возраста, мужчин, при длительной терапии), повышение активности печеночных трансаминаз; редко - гепатит, холестатическая желтуха; очень редко - глоссит, гастрит, стоматит, геморрагический колит (также может развиться после терапии), псевдомембранозный колит, энтероколит, черный "волосатый" язык, потемнение зубной эмали. Увеличение активности трансаминаз (АСТ и АЛТ), билирубина и ЩФ обычно отмечается у лиц мужского пола и у пациентов пожилого возраста (особенно старше 65 лет). Риск подобных изменений повышается при применении препарата более 14 дней. Указанные явления очень редко отмечаются у детей. Вышеперечисленные изменения обычно появляются во время лечения или сразу после. Иногда могут появляться через несколько недель после отмены препарата. В основном реакции со стороны пищеварительной системы носят преходящий и незначительный характер, но иногда бывают выраженными.

Со стороны системы кроветворения: редко - обратимая лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения, обратимые агранулоцитоз и гемолитическая анемия; очень редко - удлинение времени кровотечения, анемия, эозинофилия, тромбоцитоз.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль, обратимые гиперактивность и судороги (судороги могут возникнуть при нарушении функции почек или у пациентов, получающих высокие дозы препарата); очень редко - бессонница, возбуждение, тревога, изменение поведения.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - гематурия.

Прочие: часто - развитие суперинфекции (включая кандидоз), экзантема; редко - обратимое увеличение протромбинового времени, кристаллурия, интерстициальный нефрит, васкулит.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Тяжелая бронхиальная астма

В клинических исследованиях с участием пациентов с тяжелой бронхиальной астмой наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями во время терапии являлись головная боль, реакции в месте инъекции и боль в спине.

Перечень нежелательных реакций

В общей сложности 915 пациентов с тяжелой бронхиальной астмой получали меполизумаб п/к или в/в во время трех плацебо-контролируемых клинических исследований продолжительностью 24-52 недели. Ниже представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших меполизумаб п/к в дозе 100 мг (N=263). Профиль безопасности меполизумаба при применении у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой (N=998) в течение медианы времени 2.8 лет (диапазон от 4 недель до 4.5 лет) в открытом дополнительном исследовании соответствовал профилю безопасности, наблюдавшемуся в плацебо-контролируемых исследованиях.

Частота встречаемости нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - фарингит, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности (системные аллергические)*; редко - анафилаксия**.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в верхних отделах живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - местные реакции в месте инъекции, пирексия, реакции на введение препарата (системные неаллергические)***.

* Системные реакции, в т.ч. реакции гиперчувствительности, регистрировали с общей частотой, сопоставимой с частотой при применении плацебо. Примеры сопутствующих проявлений и описание времени до их развития см. в разделе "Особые указания", подраздел "Гиперчувствительность и реакции на введение препарата".

** Из спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде.

*** Наиболее распространенными проявлениями, связанными с сообщениями о системных неаллергических реакциях на введение препарата, являлись сыпь, приливы жара и миалгия; эти проявления регистрировали нечасто и у <1% пациентов, получавших меполизумаб п/к в дозе 100 мг.

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса)

В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) (300 мг меполизумаба, N=136) не выявлено побочных реакций дополнительно к побочным реакциям, зарегистрированным в клинических исследованиях у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции в месте инъекции

В двух плацебо-контролируемых исследованиях частота развития местных реакций в месте инъекции при п/к введении меполизумаба в дозе 100 мг и плацебо составляла 8% и 3% соответственно. Все эти явления были несерьезными, легкой или умеренной степени выраженности, и большинство разрешились в течение нескольких дней. Местные реакции в месте инъекции возникали преимущественно в начале терапии и во время первых 3 инъекций, сообщения о развитии реакций при последующих инъекциях регистрировали реже. Наиболее распространенные проявления этих явлений включали боль, эритему, припухлость, зуд и ощущение жжения.

Дети

Тридцать семь пациентов в возрасте 12-17 лет были включены в четыре плацебо-контролируемые исследования (25 получали меполизумаб в/в или п/к) в течение 24-52 недель. Тридцать шесть пациентов в возрасте 6-11 лет получали меполизумаб п/к в открытом исследовании в течение 12 недель. После 8-недельного перерыва в терапии 30 пациентов из данной группы продолжили лечение меполизумабом в течение следующих 52 недель. Профиль нежелательных явлений был сходным с профилем, наблюдаемым у взрослых. Не были выявлены дополнительные нежелательные реакции.

Антибиотик широкого спектра действия из группы ингибиторозащищенных пенициллинов, устойчивый к воздействию β-лактамаз, вырабатываемых многими патогенными микроорганизмами для защиты от действия бета-лактамных антибиотиков (пенициллинов, цефалоспоринов, карбапенемов). Бактериальные β-лактамазы гидролизуют антибиотик на неактивные фрагменты. Бактерии, вырабатывающие β-лактамазы, устойчивы к пенициллинам и цефалоспоринам.

Препарат Арлет содержит 2 действующих вещества: амоксициллин (полусинтетический пенициллин с широким спектром антибактериальной активности) и клавулановую кислоту (необратимый ингибитор β-лактамаз).

Амоксициллин - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, активный в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Амоксициллин подвергается разрушению β-лактамазами, поэтому в спектр его антибактериальной активности не входят микроорганизмы, продуцирующие β-лактамазы.

Клавулановая кислота - бета-лактамное соединение, обладающее способностью инактивировать широкий спектр β-лактамаз путем образования стабильного инактивированного комплекса с ними, что предупреждает ферментативное разрушение амоксициллина.

Клавулановая кислота подобна по структуре бета-лактамным антибиотикам, но практически не обладает собственной антибактериальной активностью. Клавулановая кислота ингибирует β-лактамазы II, III, IV и V типов (по классификации Ричмонда-Сайкса), но неактивна в отношении β-лактамаз типа I, продуцируемых Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Acinetobacter spp.

Присутствие клавулановой кислоты в составе препарата защищает амоксициллин от разрушения β-лактамазами и расширяет спектр его антибактериальной активности с включением в него микроорганизмов, обычно резистентных к нему и к другим пенициллинам и цефалоспоринам.

Препарат обладает широким спектром бактерицидного антибактериального действия.

Активен в отношении следующих микроорганизмов: аэробные грамположительные бактерии (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus agalactiae, Streptococcus bovis; Staphylococcus aureus (кроме метициллин-резистентных штаммов), Staphylococcus epidermidis (кроме метициллин-резистентных штаммов), Staphylococcus saprophytics и другие коагулазо-негативные стафилококки, Enteroccocus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Bacillis anthracis, Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides; аэробные грамотрицательные бактерии (Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Brucella spp., Campylobacter jejuni, Eikenella corrodens, Enterobacter spp., Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Proteus spp., Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica; анаэробные грамположительные и грамотрицательные бактерии: Actinomyces israelii, Bacteroides spp. (включая Bacteroides fragilis), Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Fusobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Prevotella spp.; другие микроорганизмы: Borrelia burgdorferi, Chlamydia spp., Helicobacter pylori, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Механизм действия

Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgG1, каппа), направленное против интерлейкина-5 (ИЛ-5) человека с высоким сродством и специфичностью. ИЛ-5 является основным цитокином, который отвечает за рост, дифференцировку, привлечение, активацию и выживание эозинофилов. Меполизумаб ингибирует биоактивность ИЛ-5 в наномолярных дозах посредством блокирования связывания ИЛ-5 с альфа-цепью рецепторного комплекса ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, что приводит к ингибированию передачи сигнала ИЛ-5 и снижению продукции и выживаемости эозинофилов.

Фармакодинамические эффекты

После п/к введения препарата взрослым и детям в возрасте от 12 лет с тяжелой бронхиальной астмой с эозинофильным профилем воспаления дыхательных путей (далее - тяжелая бронхиальная астма) в дозе 100 мг каждые 4 недели на протяжении 32 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 290 до 40 клеток/мкл на 32-й неделе (N=182) (снижение на 84% по сравнению с плацебо). Данная величина снижения количества эозинофилов в крови сохранялась у пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной астмой (N=998), получавших препарат в течение медианы времени 2.8 лет (диапазон от 4 недель до 4.5 лет) в открытом дополнительном исследовании.

После п/к введения препарата детям в возрасте 6-11 лет с тяжелой бронхиальной астмой в дозе 40 мг (при массе тела <40 кг) и в дозе 100 мг (при массе тела ≥40 кг) каждые 4 недели в течение 52 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 306 (N=16) до 48 клеток/мкл (N=15) и с 331 до 44 клеток/мкл (N=10) соответственно (снижение на 85% и 87% соответственно).

Данную величину снижения наблюдали у взрослых и у детей в течение 4 недель терапии.

После п/к введения препарата пациентам с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) в дозе 300 мг каждые 4 недели в течение 52 недель количество эозинофилов в крови снизилось до среднего геометрического количества 38 клеток/мкл (снижение на 83% по сравнению с плацебо).

Иммуногенность

В соответствии с возможными иммуногенными свойствами белковых и пептидных препаратов, у пациентов после проведения терапии могут появиться антитела к меполизумабу. В плацебо-контролируемых исследованиях у 15 из 260 (6%) пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, получавших препарат п/к в дозе 100 мг, и у 1 из 68 (1%) пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса), получавших 300 мг меполизумаба п/к, были обнаружены антитела к меполизумабу после введения как минимум одной дозы меполизумаба. Профиль иммуногенности меполизумаба при применении у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой (N=998) в течение медианы времени 2.8 лет (диапазон от 4 недель до 4.5 лет) в открытом дополнительном исследовании соответствовал профилю иммуногенности, наблюдавшемуся в плацебо-контролируемых исследованиях.

В начальной краткосрочной фазе клинического исследования у 2 из 35 (6%) детей в возрасте 6-11 лет с тяжелой бронхиальной астмой, получавших препарат п/к в дозе 40 мг (при массе тела <40 кг) или в дозе 100 мг (при массе тела ≥40 кг), были обнаружены антитела к меполизумабу после введения как минимум одной дозы меполизумаба. Во время долгосрочной фазы клинического исследования ни у одного ребенка не были выявлены антитела к меполизумабу. Нейтрализующие антитела были выявлены у одного взрослого пациента с тяжелой бронхиальной астмой, получавшего меполизумаб в дозе 100 мг. Антитела к меполизумабу не оказывали значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику меполизумаба у большинства пациентов, также не было отмечено корреляции между титрами антител и изменением уровня эозинофилов в крови.

Основные фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты сходны. В комбинации амоксициллин и клавулановая кислота не влияют на фармакокинетику друг друга.

Всасывание

После приема препарата внутрь оба компонента быстро и полностью всасываются из ЖКТ, прием пищи почти не влияет на степень всасывания, однако клавулановая кислота лучше всасывается при приеме препарата в начале еды. C_max в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема препарата и составляет (в зависимости от дозы) для амоксициллина 3-12 мкг/мл, для клавулановой кислоты - около 2 мкг/мл.

Распределение

Оба компонента характеризуются хорошим V_d. Терапевтические концентрации обоих активных веществ определяются в различных органах, тканях и жидких средах организма: в легких, мокроте, органах брюшной полости, органах малого таза (матке, яичниках, предстательной железе), в среднем ухе, в коже, печени, небных миндалинах, придаточных пазухах носа, желчном пузыре; в жировой, костной и мышечной тканях; в плевральной, синовиальной и перитонеальной жидкостях; в желчи, моче, слюне, бронхиальном секрете, в гнойном отделяемом, в интерстициальной жидкости.

Амоксициллин и клавулановая кислота не проникают через ГЭБ при невоспаленных мозговых оболочках.

Связывание с белками плазмы умеренное: 25% - для клавулановой кислоты и 18% - для амоксициллина.

Амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер (негативного влияния на плод не выявлено) и в следовых концентрациях выделяются с грудным молоком.

Метаболизм

Амоксициллин частично метаболизируется в печени (10% от введенной дозы) до неактивных метаболитов, клавулановая кислота подвергается интенсивному метаболизму в печени (50-70% от введенной дозы).

Выведение

Амоксициллин выводится из организма преимущественно почками путем канальцевой секреции и клубочковой фильтрации (52±15% дозы в неизмененном виде в течение 7 ч) и небольшое количество - с желчью. Около 10-25% начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивной пенициллоевой кислоты. Клавулановая кислота выводится почками путем клубочковой фильтрации (40-65%), частично в виде метаболитов, а также кишечником.

T_1/2 амоксициллина и клавулановой кислоты - 1-1.5 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК 10-30 мл/мин) T_1/2 увеличивается до 7.5 ч для амоксициллина и до 4.5 ч для клавулановой кислоты. При анурии Т_1/2 обоих активных веществ колеблется между 10 ч и 15 ч. Оба компонента удаляются гемодиализом и незначительные количества - перитонеальным диализом.

После п/к введения пациентам с тяжелой бронхиальной астмой фармакокинетика меполизумаба была пропорциональна дозе в диапазоне доз от 12.5 мг до 250 мг. Фармакокинетические свойства меполизумаба у пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) были сопоставимы с фармакокинетическими свойствами меполизумаба у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой. Системное воздействие после п/к введения меполизумаба в дозе 300 мг пациентам с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) примерно в 3 раза превышало системное воздействие после введения меполизумаба в дозе 100 мг пациентам с тяжелой бронхиальной астмой.

Всасывание

После п/к введения здоровым добровольцам или пациентам с тяжелой бронхиальной астмой меполизумаб всасывался медленно с медианой времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Т_max) в диапазоне от 4 до 8 сут.

После однократного п/к введения в область живота, бедра или плеча здоровым добровольцам абсолютная биодоступность меполизумаба составила 64%, 71% и 75% соответственно. У пациентов с тяжелой бронхиальной астмой абсолютная биодоступность меполизумаба при п/к введении в область плеча составляла 74-80%. После многократного п/к введения каждые 4 недели наблюдалось приблизительно двукратное накопление препарата в равновесном состоянии.

Распределение

После однократного в/в введения меполизумаба пациентам с тяжелой бронхиальной астмой средний V_d составлял от 55 до 85 мл/кг.

Метаболизм

Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое расщепляется при воздействии протеолитических ферментов, широко распространенных не только в ткани печени, но и во всем организме.

Выведение

После однократного в/в введения препарата пациентам с тяжелой бронхиальной астмой средний общий клиренс (CL) составлял от 1.9 до 3.3 мл/сут/кг, а средний конечный T_1/2 - примерно 20 сут. После п/к введения меполизумаба средний конечный T_1/2 составлял от 16 до 22 сут. В популяционном фармакокинетическом анализе расчетный общий клиренс меполизумаба составлял 3.1 мл/сут/кг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Данные по фармакокинетике меполизумаба при применении у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) в клинических исследованиях ограничены (N=90). Однако в популяционном фармакокинетическом анализе не выявлены признаки влияния возраста (12-82 года) на фармакокинетику меполизумаба.

Пациенты с нарушением функции почек. Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику меполизумаба не проводились. На основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы у пациентов с КК 50-80 мл/мин не требуется. Данные для пациентов с КК <50 мл/мин ограничены.

Пациенты с нарушением функции печени. Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику меполизумаба не проводились. Поскольку меполизумаб расщепляется широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в ткани печени, маловероятно, что изменения функции печени окажут какое-либо влияние на выведение из организма меполизумаба.

Дети

Данные по фармакокинетике у детей ограничены (59 пациентов с эозинофильным эзофагитом, 55 пациентов с тяжелой бронхиальной астмой). Фармакокинетику меполизумаба при в/в введении оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе в исследовании, проведенном с участием детей в возрасте 2-17 лет с эозинофильным эзофагитом. Фармакокинетика у детей была в значительной степени прогнозируемой на основании данных, полученных у взрослых, после коррекции по массе тела. Фармакокинетика меполизумаба у подростков с тяжелой бронхиальной астмой, включенных в исследования III фазы, соответствовала фармакокинетике у взрослых.

В открытом неконтролируемом исследовании продолжительностью 12 недель оценивали фармакокинетику после п/к введения у детей в возрасте от 6 до 11 лет включительно с тяжелой бронхиальной астмой. Фармакокинетика у детей в целом соответствовала данным у взрослых и подростков после введения поправки на массу тела и с учетом биодоступности. Абсолютная биодоступность при п/к введении является полной, в то время как у взрослых и подростков она составляет 76%. Содержание препарата в сыворотке крови после п/к введения в дозе 40 мг (при массе тела <40 кг) или 100 мг (при массе тела ≥40 кг) было в 1.32 и 1.97 раза выше, чем у взрослых после введения дозы 100 мг.

Изучение режима дозирования, предусматривающего п/к введение в дозе 40 мг каждые 4 недели, у детей в возрасте 6-11 лет при широком диапазоне массы тела 15-70 кг, с использованием методов моделирования фармакокинетических процессов и имитационного моделирования, позволяет прогнозировать, что содержание препарата в сыворотке крови при этом режиме дозирования будет в среднем составлять около 38% от данного параметра у взрослых после введения дозы 100 мг. Этот режим дозирования препарата считается приемлемым благодаря широкому терапевтическому индексу меполизумаба.

Препарат с осторожностью назначают при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Арлет можно применять при беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Препарат можно принимать в период лактации (грудного вскармливания). За исключением риска сенсибилизации, связанного с выделением в грудное молоко активных веществ препарата в следовых количествах, никаких других неблагоприятных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, отмечаться не может. В случае развития у ребенка сенсибилизации, диареи или кандидоза слизистых оболочек кормление грудью следует прекратить.

Беременность

Данные по применению меполизумаба у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности).

Меполизумаб проникает через плацентарный барьер у обезьян. Результаты исследований на животных не указывают на наличие репродуктивной токсичности. Влияние меполизумаба на плод человека неизвестно.

В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Нукала во время беременности. Препарат Нукала следует применять у беременных женщин только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют данные, касающиеся выделения меполизумаба с грудным молоком у человека. Однако у яванских макак меполизумаб выделялся с грудным молоком в концентрациях, которые составляли менее 0.5% от концентраций, определенных в плазме крови.

Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения препарата Нукала должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и терапии для матери.

Фертильность

Данные по влиянию на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных было продемонстрировано отсутствие нежелательных эффектов терапии антителами к ИЛ-5 на фертильность.

Применение препарата противопоказано у детей в возрасте до 6 лет (для данной лекарственной формы), а также у детей в возрасте до 12 лет с хронической почечной недостаточностью (для данной лекарственной формы).

Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекция дозы не требуется.

Перед началом лечения необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих реакций повышенной чувствительности на пенициллиновые или цефалоспориновые антибиотики или другие аллергены.

Описаны серьезные, а иногда и летальные реакции повышенной чувствительности (анафилактические реакции) на пенициллины. Риск возникновения таких реакций наиболее высок у пациентов, имеющих в анамнезе реакции гиперчувствительности на антибиотики этой группы. В случае возникновения аллергической реакции необходимо прекратить лечение препаратом и начать альтернативную терапию. При тяжелых реакциях повышенной чувствительности следует немедленно ввести адреналин (эпинефрин). Могут потребоваться также оксигенотерапия, в/в введение ГКС и обеспечение проходимости дыхательных путей, включающее интубацию.

Были выявлены случаи развития некротизирующего колита у новорожденных, у беременных с преждевременным разрывом плодных оболочек, которым проводилась профилактическая терапия комбинацией амоксициллин/клавулановая кислота.

При лечении диареи легкой степени, вызванной Clostridium difficile, на фоне курсового лечения следует избегать противодиарейных лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечника; можно использовать каолин- или аттапульгитсодержащие противодиарейные лекарственные средства. При тяжелой диарее необходимо обратиться к врачу.

Лечение обязательно следует продолжать еще 48-72 ч после исчезновения клинических признаков заболевания.

При одновременном применении эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов и амоксициллина следует по возможности использовать другие или дополнительные методы контрацепции.

Амоксициллин и клавулановая кислота могут провоцировать неспецифическое связывание иммуноглобулинов и альбуминов с мембраной эритроцитов, что может быть причиной ложноположительной реакции при пробе Кумбса.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с нарушениями функции печени.

Выраженность побочных эффектов со стороны пищеварительной системы можно уменьшить, принимая препарат в начале приема пищи.

У пациентов, получающих препарат, редко может наблюдаться увеличение протромбинового времени, поэтому при одновременном применении препарата с антикоагулянтами необходимо проводить соответствующий мониторинг.

У пациентов со сниженным диурезом очень редко может возникать кристаллурия. При применении амоксициллина в высоких дозах рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез для уменьшения вероятности образования кристаллов амоксициллина.

При курсовом лечении необходимо проводить контроль за состоянием функции органов кроветворения, печени, почек.

У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени требуется адекватная коррекция дозы или увеличение интервалов между дозированием.

Возможно развитие суперинфекции за счет роста нечувствительной к нему микрофлоры, что требует соответствующего изменения антибактериальной терапии.

У пациентов, имеющих повышенную чувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с цефалоспориновыми антибиотиками.

Высокие концентрации амоксициллина дают ложноположительную реакцию на глюкозу мочи при использовании реактива Бенедикта или раствора Фелинга. Рекомендуется использовать ферментативные реакции с глюкозидазой.

Поскольку таблетки препарата Арлет по 250 мг/125 мг и 500 мг/125 мг содержат одинаковое количество клавулановой кислоты - 125 мг, то 2 таблетки по 250 мг/125 мг не эквивалентны 1 таблетке 500 мг/125 мг.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время применения препарата следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат Нукала не следует применять для лечения обострения бронхиальной астмы.

Во время терапии препаратом Нукала могут развиваться связанные с течением бронхиальной астмы нежелательные явления или обострения. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если после начала терапии препаратом Нукала симптомы бронхиальной астмы остаются неконтролируемыми или отмечено их ухудшение.

Не рекомендуется резкая отмена кортикостероидов после начала терапии препаратом Нукала. Снижение дозы кортикостероидов, при необходимости, должно быть постепенным и происходить под наблюдением врача.

Гиперчувствительность и реакции на введение препарата

После введения препарата Нукала наблюдались острые системные реакции и системные реакции замедленного типа, включая реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, крапивница, ангионевротический отек, сыпь, бронхоспазм, артериальная гипотензия). Эти реакции, как правило, развиваются в течение нескольких часов после введения препарата, но в некоторых случаях они возникают с задержкой (т.е. обычно через несколько дней). Эти реакции могут возникать впервые после длительной терапии.

Паразитарные инфекции

Эозинофилы могут принимать участие в иммунном ответе на некоторые гельминтные инфекции. Пациенты с существующими гельминтными инфекциями должны получить лечение по поводу инфекции до начала терапии препаратом Нукала. В случае развития инфекции у пациентов во время применения препарата Нукала и отсутствия ответа на противогельминтную терапию, следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии препаратом Нукала.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Нукала не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Антациды, глюкозамин, слабительные средства, аминогликозиды замедляют и снижают абсорбцию; аскорбиновая кислота повышает абсорбцию.

Одновременный прием с аллопуринолом повышает частоту развития экзантемы.

Бактерицидные антибиотики (в т.ч. аминогликозиды, цефалоспорины, ванкомицин, рифампицин, циклосерин) при одновременном применении оказывают синергидное действие, бактериостатические (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины) - антагонистическое.

Повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору, снижает синтез витамина К и протромбиновый индекс). При одновременном применении антикоагулянтов необходимо следить за показателями свертываемости крови.

Уменьшает эффективность пероральных контрацептивов, лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется парааминобензойная кислота, этинилэстрадиола (риск развития кровотечения прорыва).

Диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, НПВС, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию амоксициллина (клавулановая кислота выводится преимущественно клубочковой фильтрацией).

Одновременное применение с метотрексатом повышает токсичность метотрексата.

Официальные исследования по оценке взаимодействия меполизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились.

Изоферменты системы цитохрома Р450, эффлюксные насосы и механизмы связывания с белком не принимают участие в клиренсе меполизумаба. Установлено, что повышенные концентрации провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-6) посредством взаимодействия с соответствующими рецепторами на гепатоцитах подавляют образование изоферментов CYP450 и переносчиков лекарственных препаратов, однако повышение концентрации провоспалительных маркеров при тяжелой рефрактерной эозинофильной астме является минимальным, и признаки экспрессии рецепторов ИЛ-5 альфа на гепатоцитах отсутствуют. Поэтому вероятность лекарственного взаимодействия с меполизумабом оценивается как низкая.

Симптомы: в большинстве случаев при передозировке отмечаются расстройства со стороны ЖКТ (боль в животе, диарея, рвота), возможны также тревожное возбуждение, бессонница, головокружение, в единичных случаях - судороги.

Лечение: проведение симптоматической терапии; в случае недавнего приема (менее 4 ч) необходимо провести промывание желудка и назначить активированный уголь для уменьшения всасывания препарата; пациент должен находиться под наблюдением врача. Эффективен гемодиализ.

В клинической практике случаи передозировки меполизумабом не зарегистрированы.

В клиническом исследовании с участием пациентов с эозинофильной астмой при в/в однократном введении в дозах до 1500 мг не наблюдалось признаков дозозависимой токсичности.

Лечение: отсутствует специфическое лечение передозировки меполизумабом. В случае передозировки при необходимости следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом. Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям.