Пролейкин и Тирозол

• метастатический почечно-клеточный рак;
• метастатическая меланома.

• тиреотоксикоз;
• подготовка к хирургическому лечению тиреотоксикоза;
• подготовка к лечению тиреотоксикоза радиоактивным йодом;
• терапия в латентный период действия радиоактивного йода - проводится до начала действия радиоактивного йода (в течение 4-6 месяцев);
• в исключительных случаях - длительная поддерживающая терапия тиреотоксикоза, когда в связи с общим состоянием или по индивидуальным причинам невозможно выполнить радикальное лечение;
• профилактика тиреотоксикоза при назначении препаратов йода (включая случаи применения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств) при наличии латентного тиреотоксикоза, автономных аденом или тиреотоксикоза в анамнезе.

Препарат предназначен для п/к и в/в введения.

Режим дозирования при п/к введении

При п/к введении назначают 18 млн.ME ежедневно в течение 5 дней, с последующим двухдневным перерывом. В течение последующих 3 недель - по 18 млн.ME в 1-й и 2-й день каждой недели и по 9 млн.ME в 3-й, 4-й и 5-й дни недели. После недельного перерыва, повторяют аналогичный 4-недельный цикл.

Режим дозирования при в/в введении

Терапия проводится в виде индукционных и поддерживающих циклов.

При индукционном цикле терапии назначают 18 млн.МЕ/м² в виде 24-часовой в/в инфузии в течение 5 дней, с последующим перерывом в 2-6 дней. В течение последующих 5 дней препарат вводится по аналогичной схеме с последующим 3-недельным перерывом. По окончании 3-недельного перерыва назначают второй индукционный цикл терапии.

Поддерживающие циклы (18 млн.МЕ/м² в виде 24-часовой в/в инфузии в течение 5 дней) с 4-недельными интервалами рекомендуется проводить пациентам с положительной динамикой или стабилизацией опухолевого процесса.

Коррекция режима дозирования при п/к и в/в введении

При непереносимости препарата следует уменьшить его дозу или прекратить лечение до исчезновения токсических явлений.

У пациентов пожилого возраста чаще развиваются побочные эффекты Пролейкина, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата данной категории пациентов.

У детей безопасность и эффективность применения Пролейкина окончательно не установлена.

Правила приготовления инфузионного раствора

Содержимое флакона растворяют в 1.2 мл воды для инъекций. Струю воды направляют по стенке флакона, чтобы избежать пенообразования. Аккуратно перемешивают содержимое, выполняя круговые движения флаконом, до полного растворения лиофилизата. Запрещается встряхивать флакон.

Полученный раствор представляет собой бесцветную прозрачную жидкость с рН 7.5 (в пределах от 7.2 до 7.8).

Для приготовления инфузионного раствора суточную дозу приготовленного раствора алдеслейкина следует развести в 500 мл 5% раствора декстрозы, содержащем 0.1% человеческого альбумина. Полученный раствор вводится инфузионно в течение 24 ч.

Добавление человеческого альбумина, который необходим для сохранения биологической активности препарата, к раствору декстрозы следует проводить до добавления в него раствора Пролейкина.

Перед введением восстановленный раствор должен быть доведен до комнатной температуры и визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета.

Приготовленный раствор не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор или вскрытый флакон должен быть утилизирован в соответствии с требованиями по обращению с биологически опасными препаратами.

При введении Пролейкина не следует использовать инфузионные системы со встроенными фильтрами.

Таблетки следует принимать внутрь после еды, не разжевывая, с достаточным количеством жидкости.

Суточную дозу назначают в 1 прием или разделяют на 2-3 разовые дозы. В начале лечения разовые дозы принимают в течение дня в строго определенное время. Поддерживающую дозу следует принимать в один прием после завтрака.

Тиреотоксикоз

В зависимости от тяжести заболевания препарат назначают в дозе 20-40 мг/сут в течение 3-6 нед. После нормализации функции щитовидной железы (обычно через 3-8 недель) переходят на прием поддерживающей дозы 5-20 мг/сут. С этого времени рекомендуется дополнительный прием левотироксина натрия.

При подготовке к хирургическому лечению тиреотоксикоза назначают 20-40 мг/сут до достижения эутиреоидного состояния. С этого времени рекомендуется дополнительный прием левотироксина натрия. С целью сокращения времени, необходимого для подготовки к операции, дополнительно назначают бета-адреноблокаторы и препараты йода.

При подготовке к лечению радиоактивным йодом назначают 20-40 мг/сут препарата Тирозол до достижения эутиреоидного состояния.

Терапия в латентный период действия радиоактивного йода: в зависимости от тяжести заболевания назначают 5-20 мг/сут препарата Тирозол до наступления действия радиоактивного йода (4-6 мес).

Длительная тиреостатическая поддерживающая терапия

Тирозол назначают в дозах 1.25-2.5-10 мг/сут с дополнительным приемом левотироксина натрия в небольших дозах. При лечении тиреотоксикоза длительность терапии составляет от 1.5 до 2 лет.

Профилактика тиреотоксикоза при назначении препаратов йода (включая случаи применения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств) при наличии латентного тиреотоксикоза, автономных аденом или тиреотоксикоза в анамнезе: назначают 10-20 мг/сут препарата Тирозол и 1 г перхлората калия в день в течение 8-10 дней перед приемом йодсодержащих средств.

Дозировка у детей

Не рекомендован к применению у детей от 0 до 3 лет.

Детям от 3 до 17 лет препарат Тирозол назначают в начальной дозе 0.3-0.5 мг/кг, которую делят на две-три равные дозы ежедневно. Максимальная рекомендуемая доза для детей с массой тела более 80 кг - 40 мг/сут. Поддерживающая доза - 0.2-0.3 мг/кг/сут. При необходимости дополнительно назначают левотироксин натрия.

Дозировка у беременных

Беременным женщинам назначают в максимально низких дозах: разовая - 2.5 мг, суточная - 10 мг.

При печеночной недостаточности препарат назначают в минимальной эффективной дозе под тщательным врачебным контролем.

При подготовке к операции пациентов с тиреотоксикозом лечение препаратом проводится до достижения эутиреоидного состояния в течение 3-4 недель до запланированного дня операции (в отдельных случаях - более длительно) и заканчивается за день до нее.

• статус пациентов по шкале ECOG^*≥2;
• статус пациентов по шкале ECOG^*≥1 и наличие метастазов более, чем в одном органе, а также срок менее 24 мес после первоначальной диагностики первичной опухоли;
• декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы, в т.ч. в анамнезе (необходимо проведение стресс-теста);
• острые инфекционные заболевания, требующие проведения антибиотикотерапии;
• дыхательная недостаточность (РаО₂ < 60 мм рт.ст. в покое);
• наличие метастатических очагов в ЦНС или эпилептические припадки в анамнезе (за исключением пациентов с положительной динамикой в лечении метастатических очагов в головном мозге (негативные результаты компьютерной томографии; стабильный неврологический статус);
• беременность;
• период кормления грудью (безопасность не определена);
• детский возраст (безопасность и эффективность не определены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

* - ECOG (Онкологическая Группа Восточного Содружества): 0 = нормальная активность больного; 1 = наличие у больного амбулаторных симптомов; 2 = больной проводит в постели менее 50% своего времени; 3 = больной проводит в постели более 50% своего времени.

С осторожностью следует назначать препарат при угнетении костномозгового кроветворения (лейкопения <4000/мкл, тромбоцитопения <100000/мкл, анемия (гематокрит <30%), повышенном содержании билирубина и креатинина в сыворотке крови, аллотрансплантации органов в анамнезе, сопутствующей терапии кортикостероидами, аутоиммунных заболеваниях.

Не рекомендован к применению у детей в возрасте до 3 лет.

• повышенная чувствительность к тиамазолу, к производным тиомочевины и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата;
• агранулоцитоз во время ранее проводившейся терапии карбимазолом или тиамазолом;
• гранулоцитопения (в т.ч. в анамнезе);
• холестаз перед началом лечения;
• терапия тиамазолом в комбинации с левотироксином во время беременности;
• ранее отмечавшееся поражение костного мозга после лечения тиамазолом или карбимазолом;
• острый панкреатит в результате применения тиамазола или карбимазола в анамнезе;
• у пациентов с наличием в анамнезе реакций гиперчувствительности легкой степени тяжести (например, аллергическая сыпь, зуд).

Тирозол содержит лактозу, поэтому его применение не рекомендовано пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с зобом очень больших размеров с сужением трахеи (только кратковременное лечение в период подготовки к операции), при печеночной недостаточности.

Частота и тяжесть побочных реакций Пролейкина, зависят от дозировки и режима введения препарата. Необходимо отметить, что большинство побочных эффектов препарата обратимы и исчезают после 1-2 дневного перерыва.

Определение частоты перечисленных ниже побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (от <1/10 до ≥1/100), нечасто (от <1/100 до ≥1/1000), редко (от <1/1000 до ≥1/10000), крайне редко (<1/10000).

Нарушения сердечного ритма (наджелудочковая и желудочковая аритмия), стенокардия напряжения, инфаркт миокарда, дыхательная недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения или ишемия, почечная недостаточность, отеки и нарушения психического статуса могут быть связаны с синдромом повышенной сосудистой проницаемости.

На фоне одновременного приема с интерфероном-альфа редко возникают следующие нежелательные эффекты: серповидный IgA гломерулонефрит, окулобульбарная миастения гравис, воспалительный артрит, тиреоидит, буллезный пемфигоид, рабдомиолиз и синдром Стивенса-Джонсона.

Бактериальные инфекции или утяжеление их течения, включая септицемию, бактериальный эндокардит, септический тромбофлебит, перитонит и пневмонию, возникают чаще на фоне в/в введения.

Возможные нежелательные реакции при применении тиамазола распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - агранулоцитоз (симптомы /см. раздел "Особые указания"/ могут появиться даже спустя недели и месяцы после начала лечения и привести к необходимости отмены препарата); очень редко - генерализованная лимфаденопатия, тромбоцитопения, панцитопения.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - инсулиновый аутоиммунный синдром с гипогликемией.

Со стороны нервной системы: редко - обратимое изменение вкусовых ощущений, головокружение; очень редко - неврит, полинейропатия.

Со стороны сосудов: частота неизвестна - васкулит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень редко - острый отек слюнных желез, рвота; частота неизвестна - острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - холестатическая желтуха и токсический гепатит.*

*Эти симптомы обычно ослабевают после отмены лекарственного препарата. Малозаметные клинические признаки холестаза во время лечения необходимо дифференцировать от нарушений, вызываемых гипертиреозом, таких как повышение уровня ГГТ и ЩФ или ее специфичного для костной ткани изофермента.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - аллергические кожные реакции различной степени тяжести (зуд, высыпания, крапивница)**; очень редко - тяжелые формы аллергических реакций, включая генерализованный дерматит; алопеция; красная волчанка, обусловленная действием лекарственного препарата.

** В большинстве случаев они протекают легко и часто проходят на фоне продолжения терапии.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - медленно прогрессирующая артралгия без клинических признаков артрита, которая может развиваться постепенно и возникать даже после нескольких месяцев терапии.

Общие расстройства и реакции в месте введения: редко - лекарственная лихорадка, слабость, увеличение массы тела.

Дети

Частота, тип и степень тяжести нежелательных реакций у детей аналогична данным для взрослых пациентов. Сообщается о регистрации тяжелых нежелательных реакций гиперчувствительности со стороны кожи у взрослых и детей, в т.ч. синдрома Стивенса-Джонсона (в очень редких случаях - тяжелые формы, в т.ч. генерализованный дерматит).

Противоопухолевый, иммуномодулирующий препарат группы цитокинов.

Алдеслейкин представляет собой рекомбинантный человеческий интерлейкин-2, белок с молекулярной массой около 15600 дальтон, получаемый с помощью технологии рекомбинантной ДНК, с использованием штамма Escherichia coli, содержащего модифицированный ген человеческого интерлейкин-2.

Рекомбинантный человеческий интерлейкин-2 имеет ряд структурных отличий от природного интерлейкина-2 (не гликозилирована, не имеет концевого аланина, в 125 аминокислотном положении цистеин замещен на серин), однако обладает одинаковой биологической активностью.

Стимулирует эндогенную иммунную защиту; активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, участвующие в механизмах распознавания и уничтожения опухолевых клеток.

Рекомбинантный интерлейкин-2 способствует продукции антител В-клетками, стимулирует клеточную секрецию вторичных цитокинов (γ-интерферон, фактор некроза опухоли, интерлейкин-1, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), стимулирует факторы комплемента, а также запускает механизмы высвобождения гормонов (АКТГ, кортизол).

Точный механизм алдеслейкин-опосредованной иммуностимуляции с противоопухолевым действием окончательно не выяснен.

Антитиреоидный препарат. Нарушает синтез гормонов щитовидной железы, блокируя фермент пероксидазу, участвующую в йодировании тиронина в щитовидной железе с образованием трийод- и тетрайодтиронина. Это свойство позволяет проводить симптоматическую терапию тиреотоксикоза, за исключением случаев развития тиреотоксикоза вследствие высвобождения гормонов после разрушения клеток щитовидной железы (после лечения радиоактивным йодом или при тиреоидите).

Тирозол не влияет на процесс высвобождения синтезированных тиронинов из фолликулов щитовидной железы. Этим объясняется латентный период различной продолжительности, который может предшествовать нормализации уровня T₃ и Т₄ в плазме крови, т.е. улучшению клинической картины.

Снижает основной обмен, ускоряет выведение из щитовидной железы йодидов, повышает реципрокную активацию синтеза и секреции гипофизом ТТГ, что может сопровождаться некоторой гиперплазией щитовидной железы.

Продолжительность действия препарата после однократного приема составляет почти 24 ч.

Всасывание и метаболизм

Абсолютная биодоступность составляет 35-47%.

87% алдеслейкина метаболизируется в почках до аминокислот (в клетках эпителия проксимальных извитых почечных канальцев).

Выведение

Кривая Т_1/2 алдеслейкина в сыворотке крови при в/в струйном введении имеет биэкспоненциальный характер. Т_1/2 α-фазы составляет 13 мин, Т_1/2 β-фазы - 85 мин.

При п/к введении кинетические свойства препарата могут быть описаны при помощи однокамерной модели, при этом Т_1/2 составляет 5.3 ч. Более длительное время полувыведения, по сравнению с в/в введением, объясняется продолжающейся абсорбцией препарата из подкожной клетчатки в месте введения в течение фазы элиминации из плазмы.

Препарат в основном выводится почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, при этом большая часть дозы метаболизируется почками, в результате чего в моче не содержится биологически активный алдеслейкин. Вторичный путь выведения - рецептор-опосредованный захват клетками-мишенями. Активно этот процесс протекает при длительном курсе терапии. Между циклами, когда препарат не вводится, клиренс интерлейкина-2 восстанавливается до исходных значений. Определяемая величина клиренса у человека в результате кратковременного (в течение 15 мин) и продолжительного 24-часового в/в введения приблизительно соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Тирозол при приеме внутрь быстро и почти полностью всасывается. С_max в плазме достигается в течение 0.4-1.2 ч. С белками плазмы крови практически не связывается. Тирозол кумулирует в щитовидной железе, где медленно метаболизируется. Небольшие количества тиамазола обнаруживаются в грудном молоке. T_1/2 составляет около 3-6 ч, при печеночной недостаточности он увеличивается. Не выявлена зависимость кинетики от функционального состояния щитовидной железы.

Метаболизм препарата Тирозол осуществляется в почках и печени, выведение препарата осуществляется почками и с желчью. Почками в течение 24 ч выводится 70% препарата Тирозол , причем 7-12% в неизмененном виде.

Безопасность применения препарата при беременности и в период грудного вскармливания не установлена, поэтому не следует назначать Пролейкин в данные периоды.

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время терапии Пролейкином и в течение 3-х месяцев после терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Для профилактики серьезных осложнений у матери и плода беременным с гипертиреозом следует назначать адекватное лечение. Тиамазол способен проникать через плаценту.

На основании данных эпидемиологических исследований и спонтанных сообщений: тиамазол может вызывать врожденные аномалии развития у плода, особенно при применении в I триместре беременности и в высоких дозах.

Известно о следующих пороках развития: врожденная аплазия кожи, врожденные пороки развития черепно-лицевой области (атрезия хоан, лицевой дисморфизм), омфалоцеле, атрезия пищевода, аномалия пупочно-брыжеечного протока и дефект межжелудочковой перегородки.

Терапия тиамазолом в период беременности разрешена только после тщательной индивидуальной оценки соотношения "пользы-риска" и только в минимальной эффективной дозе без дополнительного назначения гормонов щитовидной железы. При применении тиамазола в период беременности рекомендуется тщательный мониторинг состояния здоровья матери, плода или новорожденного.

Терапия тиамазолом в период грудного вскармливания при необходимости может быть продолжена. Т.к. тиамазол проникает в грудное молоко и может достигать в нем концентрации, соответствующей уровню его в крови у матери, у новорожденного возможно развитие гипотиреоза. Терапия тиамазолом в период грудного вскармливания возможна в дозировке не более 10 мг/сут (без дополнительного применения тиреоидных гормонов).

Необходимо регулярно контролировать функцию щитовидной железы у новорожденных.

У детей безопасность и эффективность применения Пролейкина окончательно не установлена.

У пациентов пожилого возраста чаще развиваются побочные эффекты Пролейкина, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата данной категории пациентов.

Терапия Пролейкином должна проводиться только под контролем врача соответствующей квалификации, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

При в/в применении препарата рекомендуется госпитализация пациента в специализированный стационар, имеющий отделение интенсивной терапии, с целью текущего контроля клинических и лабораторных показателей. П/к введение препарата может осуществляться квалифицированным медицинским персоналом в амбулаторных условиях.

При появлении серьезных сопутствующих реакций необходимо изменить режим дозирования. Необходимо отметить, что тяжелые или угрожающие жизни побочные реакции, как правило, но не во всех случаях, исчезают после 1-2-дневного перерыва терапии Пролейкином. Решение о возобновлении терапии препаратом принимается с учетом тяжести и характера возникших токсических реакций.

Применение Пролейкина сопровождается обратимым повышением активности печеночных трансаминаз, увеличением содержания билирубина, мочевины и креатинина в сыворотке крови. Поэтому следует тщательно контролировать состояние пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Пролейкин оказывает влияние на почечный и печеночный метаболизм, а также на экскрецию сопутствующих лекарственных средств. Необходимо соблюдать осторожность при назначении других лекарственных препаратов, способных оказывать нефро- или гепатотоксическое действие.

Одним из проявлений неблагоприятного действия препарата является синдром повышенной сосудистой проницаемости, характеризующийся снижением сосудистого тонуса, выходом белков плазмы и жидкости во внесосудистое пространство. Следует учитывать, что частота возникновения и тяжесть течения данного осложнения выше при в/в введении препарата по сравнению с п/к инъекциями.

Синдром повышенной сосудистой проницаемости сопровождается снижением АД и снижением перфузии органов. Имеется сообщение о летальном исходе. Синдром повышенной сосудистой проницаемости может развиваться в ближайшие часы после начала терапии Пролейкином. При этом у некоторых пациентов возможно разрешение артериальной гипотензии без соответствующего лечения. При прочих условиях показано в/в введение инфузионных растворов, альбумина, а в некоторых случаях - терапия вазопрессорами (допамин) в низких дозах. При неэффективности лечения следует приостановить терапию Пролейкином.

Перед началом инфузионной терапии следует оценить возможность увеличения объема внутрисосудистой жидкости в связи с риском развития вторичного отека легких на фоне повышенной проницаемости капилляров.

Необходим регулярный контроль водного баланса и электролитного состава крови каждого пациента, поскольку применение Пролейкина может быть причиной развития почечной недостаточности с явлениями олигурии.

Пролейкин стимулирует секреторные процессы в серозных оболочках, способствуя увеличению объема выпота в серозных полостях. В связи с этим перед началом терапии Пролейкином необходимо принять меры по профилактике состояний, сопровождающихся увеличением количества выпота в серозных полостях, особенно той локализации, увеличение объема выпота в которых может привести к недостаточности жизненно-важных органов (например, выпот в полость перикарда).

Оценка функционального состояния легких проводится в обязательном порядке у пациентов с возникшими хрипами или высокой частотой дыхания, а также с жалобами на одышку. Купирование симптомов дыхательной недостаточности может потребовать применения методов респираторной поддержки с интубацией трахеи. Подобные случаи отмечены только у пациентов на фоне в/в введения препарата.

В процессе терапии Пролейкином у пациентов могут наблюдаться отклонения в психическом статусе, проявляющиеся раздражительностью, спутанностью сознания или депрессией. Указанные изменения носят обратимый характер, однако могут сохраняться на протяжении нескольких дней после отмены препарата. Пролейкин способен изменять реакцию пациента на психотропные лекарственные препараты.

При развитии летаргического состояния или сонливости следует прекратить применение Пролейкина, поскольку продолжение терапии может спровоцировать развитие глубокой комы.

Пролейкин может усиливать выраженность клинических симптомов у пациентов с диагностированным или нелеченным метастатическим процессом в ЦНС. Поэтому перед началом терапии Пролейкином всем пациентам рекомендуется провести полноценное диагностическое исследование с целью выявления метастазов в ЦНС и назначения адекватного лечения.

Пролейкин утяжеляет течение аутоиммунных заболеваний, приводя к возникновению осложнений, опасных для жизни. Поскольку не у всех пациентов с ассоциированным с интерлейкином-2 аутоиммунным феноменом были отмечены признаки предшествующих аутоиммунных расстройств, следует тщательно контролировать функцию щитовидной железы или других потенциально опасных в плане развития аутоиммунных заболеваний органов. У ряда пациентов с болезнью Крона отмечено обострение процесса на фоне применения Пролейкина, потребовавшее хирургического вмешательства.

Следует учитывать. что терапию Пролейкином следует отложить до полного излечения существующих бактериальных инфекций. Токсические явления на фоне применения Пролейкина могут быть спровоцированы существующим инфекционным процессом.

Применение Пролейкина может привести к распространению или утяжелению бактериального инфекционного процесса, включая септицемию, бактериальный эндокардит, септический тромбофлебит, перитонит, пневмонию.

Подобные осложнения чаще возникают на фоне в/в введения препарата. Микроорганизмами, вызывающими инфекционные осложнения, в большинстве случаев являются Staphylococcus aureus или Staphylococcus epidermidis и лишь в некоторых случаях Escherichia coli.

Применение Пролейкина может вызывать развитие анемии и тромбоцитопении. В связи с этим необходимо проводить периодический контроль гематологических показателей у всех пациентов, получающих препарат.

В дополнение к рутинным тестам пациентам с почечноклеточным раком перед началом терапии Пролейкином и затем с определенной периодичностью рекомендуется проводить следующие исследования: стандартное гематологическое исследование (включая дифференциальный подсчет числа форменных элементов крови); биохимическое исследование крови (включая анализ электролитного состава, почечные и печеночные функциональные тесты); рентгенологическое исследование органов грудной клетки.

В качестве дополнения к комплексу обследования пациента перед началом терапии рекомендуется снять электрокардиограмму (ЭКГ) и провести стресс-тест (по показаниям), оценить физическое состояние больного, жизненные показатели, объективно оценить состояние коронарных сосудов, а также провести функциональные легочные тесты с определением газового состава артериальной крови для курящих пациентов или имеющих в анамнезе респираторные заболевания.

П/к введение препарата часто сопровождается реакциями в месте инъекций, вплоть до развития некрозов. Данный эффект может быть уменьшен при смене места инъекций.

Влияние на способность к управлению механизмами и вождению автотранспорта

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. вождение автотранспортных средств и работы с машинами и механизмами).

У пациентов со значительным увеличением щитовидной железы, суживающей просвет трахеи, проводят краткосрочную терапию тиамазолом и при тщательном наблюдении, т.к. при длительном применении возможно увеличение зоба и еще большее сдавление трахеи.

Миелотоксичность

Агранулоцитоз развивается в 0.3-0.6% случаев. Перед началом лечения следует обратить внимание пациента на симптомы агранулоцитоза (стоматит, фарингит, лихорадка).

Обычно агранулоцитоз возникает в течение первых недель лечения, но также может проявиться спустя несколько месяцев после начала лечения и после его возобновления. Рекомендуется тщательный мониторинг лейкоцитарной формулы до и после начала лечения особенно в случаях, когда уже имеется легкая степень гранулоцитопении. В случае выявления любого из этих симптомов, особенно в течение первых недель лечения, пациентам рекомендовано незамедлительно связаться с лечащим врачом для проведения анализа крови для определения лейкоцитарной формулы. При подтверждении агранулоцитоза необходима отмена препарата.

При применении препарата в рекомендуемых дозах другие нежелательные реакции, связанные с миелотоксичностью, возникают редко. Отмечалось возникновение данных нежелательных реакций в связи с применением очень высоких доз тиамазола (около 120 мг/сут). Такие дозы возможно применять только для лечения тяжелых форм заболевания и при тиреотоксическом кризе. При возникновении токсического воздействия на костный мозг во время применения тиамазола требуется отмена препарата и при необходимости назначение антитиреоидного лекарственного средства, содержащего действующее вещество из другой группы.

Острый панкреатит

В данных пострегистрационных исследований сообщалось об остром панкреатите у пациентов, принимающих тиамазол или карбимазол. При остром панкреатите терапию тиамазолом необходимо прекратить незамедлительно. Применение тиамазола противопоказано для пациентов с острым панкреатитом после применения тиамазола или карбимазола в анамнезе. Повторное применение препарата может привести к рецидиву острого панкреатита с уменьшением времени до развития заболевания.

Контроль функции щитовидной железы

Превышение дозы препарата может привести к субклиническому или клиническому гипотиреозу и росту зоба вследствие повышения уровня ТТГ. Таким образом, дозу тиамазола необходимо уменьшить, как только будет достигнуто эутиреоидное метаболическое состояние, и при необходимости дополнительно следует назначить левотироксин. Одновременная отмена тиамазола и продолжение лечения только левотироксином не используется. Несмотря на подавление ТТГ рост зоба при лечении тиамазолом является результатом основного заболевания, и его нельзя предотвратить дополнительным лечением левотироксином.

Достижение нормальных уровней ТТГ является ключевым для минимизации риска ухудшения эндокринной орбитопатии. Проявления или нарушения эндокринной орбитопатии в значительной степени не зависит от течения заболевания щитовидной железы. Подобное осложнение само по себе не является причиной изменения схемы лечения и не должно рассматриваться как нежелательная реакция на правильно проводимое лечение.

В низком проценте случаев после антитиреоидной терапии без каких-либо дополнительных мер по абляции, таких как хирургическое вмешательство или терапия радиоактивным йодом, возможно возникновение позднего гипотиреоза. Вероятно, он не является нежелательной реакцией на само лекарственное средство, и должен рассматриваться как воспалительный и деструктивный процесс в паренхиме щитовидной железы, обусловленный основным заболеванием.

Снижение патологически повышенного потребления энергии при гипертиреозе может привести к набору массы тела (обычно желательному) во время лечения тиамазолом. Пациентов следует проинформировать о том, что улучшение клинической картины указывает на нормализацию у них потребления энергии.

В период терапии тиамазолом женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Тиамазол не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Одновременное назначение препаратов с нейротоксическим, гепатотоксическим, нефротоксическим, миелотоксическим или кардиотоксическим действием может приводить к усилению токсического действия Пролейкина на данные органы и системы.

При одновременном применении ГКС возможно уменьшение активности Пролейкина.

Антигипертензивные препараты, включая бета-адреноблокаторы усиливают гипотензивное действие Пролейкина.

Применение рентгеноконтрастных средств по окончании курса терапии Пролейкином может привести к возобновлению токсических явлений, отмеченных в процессе применения препарата. Чаще подобные состояния наблюдаются в течение 2 недель после введения последней дозы препарата, однако возможность развития сохраняется в течение нескольких месяцев после окончания терапии.

У пациентов, получающих комбинированные режимы высоких доз Пролейкина и противоопухолевых препаратов (в частности дакарбазина, цисплатина, тамоксифена и интерферона альфа) отмечались реакции гиперчувствительности.

При совместном применении Пролейкина (в виде в/в инфузии) и интерферона альфа возможно увеличение риска развития тяжелого рабдомиолиза и повреждения миокарда, включая инфаркт миокарда, миокардит и желудочковую гипокинезию.

При совместном применении Пролейкина и интерферона альфа возможно обострение или проявление аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

Фармацевтическое взаимодействие

Нарушение процедуры приготовления раствора и его разведения может привести к уменьшению биологической активности препарата и/или образованию биологически неактивного протеина. В процессе приготовления раствора следует избегать применения бактериостатической воды для инъекций или 0.9% раствора натрия хлорида (данные растворы способствуют агрегации субстанции).

Не следует смешивать Пролейкин с другими лекарственными веществами.

При назначении препарата после применения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств в высокой дозе возможно ослабление действия тиамазола.

Недостаток йода усиливает действие тиамазола.

У пациентов, принимающих тиамазол для лечения тиреотоксикоза, после достижения эутиреоидного состояния, т.е. нормализации содержания гормонов щитовидной железы в сыворотке крови, может возникнуть необходимость уменьшения принимаемых доз сердечных гликозидов (дигоксина и дигитоксина), аминофиллина, а также увеличения принимаемых доз варфарина и других антикоагулянтов - производных кумарина и индандиона (фармакодинамическое взаимодействие).

Препараты лития, бета-адреноблокаторы, резерпин, амиодарон повышают эффект тиамазола (требуется коррекция дозы).

При одновременном применении с сульфаниламидами, метамизолом натрия и миелотоксическими лекарственными средствами повышается риск развития лейкопении.

Лейкоген и фолиевая кислота при одновременном применении с тиамазолом уменьшают риск развития лейкопении.

Гентамицин усиливает антитиреоидное действие тиамазола.

Данных о влиянии других лекарственных средств на фармакокинетику и фармакодинамику препарата нет. Однако следует иметь в виду, что при тиреотоксикозе ускоряется метаболизм и элиминация веществ. Поэтому в ряде случаев необходимо корректировать дозу других препаратов.

Симптомы: возможно усиление проявлений описанных побочных действий. Все нежелательные проявления обратимы после прекращения применения препарата.

Лечение: при сохранении клинических симптомов передозировки показана симптоматическая терапия.

При длительном приеме высоких доз препарата возможно развитие субклинического и клинического гипотиреоза, а также увеличение размеров щитовидной железы вследствие повышения уровня ТТГ. Этого можно избежать путем снижения дозы препарата до достижения состояния эутиреоза или, если это необходимо, дополнительным назначением препаратов левотироксина натрия. Как правило, после отмены препарата Тирозол наблюдается спонтанное восстановление функции щитовидной железы. Прием очень высоких доз тиамазола (около 120 мг/сут) может приводить к развитию миелотоксических эффектов. Такие дозы препарата должны применяться только по специальным показаниям (тяжелые формы заболевания, тиреотоксический криз).

Лечение: отмена препарата, промывание желудка, симптоматическая терапия, при необходимости, переключение на антитиреоидный препарат другой группы.