Лекарств:9 388

Пролид и Рафинлар

Результат проверки совместимости препаратов Пролид и Рафинлар. Дана оценка групповой и лекарственной несовместимости, потенциальных побочных эффектов, а также возможность одновременного приема двух лекарств вместе.

Результат проверки

Пролид

Дата: 11.03.2025 Рецензент: Шкутко П.М., врач, к.м.н.
  • Торговые наименования: Пролид
  • Действующее вещество (МНН): нимесулид
  • Группа: Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Взаимодействие не обнаружено.

Рафинлар

Дата: 11.03.2025 Рецензент: Шкутко П.М., врач, к.м.н.
  • Торговые наименования: Рафинлар
  • Действующее вещество (МНН): дабрафениб
  • Группа: Противоопухолевые

Взаимодействие не обнаружено.

Сравнение Пролид и Рафинлар

Сравнение препаратов Пролид и Рафинлар позволяет выявить сходства и различия в их составе, показаниях и противопоказаниях, использовании у взрослых и детей, а также при беременности и кормлении грудью. Ниже представлена сравнительная характеристика дженериков и гомологов обоих лекарственных средств в наглядной таблице результатов. Этот анализ поможет определить, какой препарат лучше применять при конкретном заболевании или для облегчения симптомов болезни.

Пролид
Рафинлар
Показания

Острая боль (боль в спине, пояснице; болевой синдром в костно-мышечной системе, включая ушибы, растяжения связок и вывихи суставов; тендиниты, бурситы; зубная боль); симптоматическое лечение остеоартроза (остеоартрита) с болевым синдромом; первичная альгодисменорея.

  • лечение пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.
Режим дозирования

Внутрь 100 мг 2 раза/сут, после еды.

Внутрь.

Подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью утвержденного или валидированного теста необходимо для подбора пациентов для терапии дабрафенибом.

Эффективность и безопасность препарата Рафинлар при лечении меланомы с мутацией гена BRAF дикого типа не установлена. Препарат Рафинлар не следует применять при лечении меланомы с мутацией гена BRAF дикого типа.

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 150 мг (2 капсулы по 75 мг) 2 раза в сутки (соответствует суммарной суточной дозе 300 мг).

Препарат Рафинлар следует принимать не позднее, чем за час до приема пищи, или не раньше, чем через два часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между дозами. Препарат Рафинлар следует принимать каждый день в одно и то же время.

Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности (см. Таблицу 2).

Если прием очередной дозы был пропущен, и до приема следующей дозы остается менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Модификация дозы

При развитии нежелательных реакций может потребоваться временная отмена лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения (см. Таблицы 1 и 2).

Модификация дозы или прерывание лечения не рекомендуется для таких нежелательных реакций, как плоскоклеточный рак кожи или новый случай первичной меланомы.

Лечение следует прервать в том случае, если температура тела пациента ≥ 38,5°С. Следует регулярно контролировать состояние пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции.

Рекомендуемая схема уменьшения дозы и рекомендации по модификации дозы представлены в Таблице 1 и Таблице 2, соответственно. Рекомендуется, чтобы после любой коррекции, доза не составляла менее 50 мг 2 раза в сутки.

Таблица 1. Рекомендуемая схема уменьшения дозы препарата Рафинлар

Открыть таблицу
Изменение дозыДоза/схема приема
Первое уменьшение дозы100 мг перорально 2 раза в сутки
Второе уменьшение дозы75 мг перорально 2 раза в сутки
Третье уменьшение дозы50 мг перорально 2 раза в сутки
В случае непереносимости 50 мг 2 раза в суткиотмена препарата Рафинлар

Таблица 2. Рекомендуемая схема модификации дозы препарата Рафинлар

Открыть таблицу
Орган-мишеньНежелательные реакции1Модификация дозы
Пиретическая реакция на лекарственный препарат• лихорадка от 37,3 до 40°С.• следует воздержаться от применения препарата Рафинлар до разрешения нежелательной реакции. Затем возобновить применение препарата Рафинлар в той же или меньшей дозе (см. Таблицу 1).
• лихорадка свыше 40°С;
• лихорадка, осложненная дрожью, снижением АД, обезвоживанием или почечной недостаточностью.
Или
• прекратить применение препарата Рафинлар на постоянной основе.
Или
• воздержаться от применения препарата Рафинлар до разрешения нежелательной реакции. Затем возобновить применение препарата Рафинлар в меньшей дозе (см. Таблицу 1).
Другое• непереносимые нежелательные реакции 2 степени;
• любые нежелательные реакции 3 степени.
• следует воздержаться от применения препарата Рафинлар до разрешения нежелательной реакции до 1 степени и менее. Затем возобновить применение препарата Рафинлар в меньшей дозе (см. Таблицу 1).
• любая впервые возникшая нежелательная реакция 4 степениИли
• прекратить применение препарата Рафинлар на постоянной основе.
Или
• следует воздержаться от применения препарата Рафинлар до разрешения нежелательной реакции до 1 степени и менее. Затем возобновить применение препарата Рафинлар в меньшей дозе (см. Таблицу 1).
• рецидив нежелательной реакции 4 степени;
• непереносимая нежелательная реакция 2 степени или любая нежелательная реакция 3 или 4 степени при применении препарата Рафинлар в дозе 50 мг 2 раза в сутки.
• прекратить применение препарата Рафинлар на постоянной основе

1 - степень тяжести нежелательных реакций оценивается по шкале Стандартных критериев оценки нежелательных реакций (СТС-АЕ), версия 4.0.

После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы. Увеличение дозы проводится по той же схеме (в обратном порядке), что и уменьшение. Доза не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.

Дети

Эффективность и безопасность препарата Рафинлар у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа легкая и средняя степень нарушения функции почек не оказывают влияния на клиренс дабрафениба или концентрацию его метаболитов при пероральном применении. Клинические данные по применению препарата Рафинлар при тяжелой степени нарушения функции почек отсутствуют, и необходимость коррекции дозы не установлена. Следует с осторожностью применять препарат Рафинлар при тяжелой степени нарушения функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легкой степенью нарушения функции печени коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа легкая степень нарушения функции печени не оказывает влияния на клиренс дабрафениба или концентрацию его метаболитов при пероральном применении. Клинические данные по применению препарата Рафинлар при средней или тяжелой степени нарушения функции печени отсутствуют; необходимость коррекции дозы не установлена. Дабрафениб и его метаболиты элиминируются преимущественно через печень (метаболизм и выведение с желчью), поэтому при средней или тяжелой степени нарушения функции печени возможно увеличение системного действия. Следует с осторожностью применять препарат Рафинлар при средней или тяжелой степени нарушения функции печени.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к нимесулиду; гиперергические реакции в анамнезе (бронхоспазм, ринит, крапивница), связанные с применением ацетилсалициловой кислоты или других НПВС, в т.ч. нимесулида; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа или околоносовых пазух с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты и других НПВС (в т.ч. в анамнезе); гепатотоксические реакции на нимесулид в анамнезе; одновременное применение с другими лекарственными препаратами с потенциальной гепатотоксичностью (например, другими НПВС); хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения; период после проведения аортокоронарного шунтирования; лихорадочный синдром при простуде и ОРВИ; подозрение на острую хирургическую патологию; язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения; эрозивно-язвенное поражение ЖКТ; перфорации или желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе; цереброваскулярные кровотечения в анамнезе или другие заболевания, сопровождающиеся повышенной кровоточивостью; тяжелые нарушения свертываемости крови; тяжелая сердечная недостаточность; тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин), подтвержденная гиперкалиемия; детский возраст до 12 лет; беременность, период грудного вскармливания; алкоголизм, наркотическая зависимость; печеночная недостаточность, активное заболевание печени.

С осторожностью

Артериальная гипертензия, сахарный диабет, компенсированная сердечная недостаточность, ИБС, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, заболевания периферических артерий, геморрагический диатез, курение, КК 30-60 мл/мин.

Язвенное поражение ЖКТ в анамнезе; инфекция, вызванная Helicobacter pylori в анамнезе; пожилой возраст; длительное предшествующее применение НПВС; тяжелые соматические заболевания.

Одновременное применение со следующими препаратами: антикоагулянты (например, варфарин), антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел), пероральные глюкокортикостероиды (например, преднизолон), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (например, циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин).

  • беременность и период грудного вскармливания;
  • детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, тяжелой степенью нарушения функции почек.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, эозинофилия, геморрагии; очень редко - тромбоцитопения, панцитопения, пурпура тромбоцитопеническая.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности; очень редко - анафилактоидные реакции, очень крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - зуд, кожная сыпь, повышенная потливость; редко - эритема, дерматит; очень редко - крапивница, отек лица, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение; очень редко - головная боль, сонливость, энцефалопатия (синдром Рейе).

Нарушение психики: редко - чувство страха, нервозность, ночные кошмарные сновидения.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость зрения; очень редко - нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень редко - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД; редко - тахикардия, лабильность АД, "приливы" крови к коже лица, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка; очень редко - обострение бронхиальной астмы, бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота; нечасто - запор, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, язва и/или перфорация желудка или двенадцатиперстной кишки; очень редко - боль в животе, диспепсия, стоматит, дегтеобразный стул.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности «печеночных» ферментов; очень редко - гепатит, молниеносный (фульминантный) гепатит (включая летальные исходы), желтуха, холестаз.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - дизурия, гематурия, задержка мочеиспускания; очень редко - почечная недостаточность, олигурия, интерстициальный нефрит.

Со стороны обмена веществ: редко - гиперкалиемия; нечасто - периферические отеки; очень редко - гипотермия.

Прочие: редко - недомогание, астения.

Объединенные данные по безопасности получены на основании пяти клинических исследований (монотерапия дабрафенибом), которые включали 578 пациентов с меланомой. Приблизительно 30 % пациентов получали дабрафениб более 6 месяцев.

В общей популяции для оценки безопасности дабрафениба наиболее частыми (> 15%) нежелательными реакциями являлись гиперкератоз, головная боль, повышение температуры тела, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, сыпь и рвота.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Открыть таблицу
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Очень часто:папиллома
Часто:акрохордон (нитевидная бородавка, мягкая фиброма), плоскоклеточный рак, включая плоскоклеточный рак кожи, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, себорейный кератоз
Нечасто:новый случай первичной меланомы.
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто:буллезная сыпь
Нечасто:гиперчувствительность
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто:снижение аппетита
Часто:гипофосфатемия
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто:головная боль
Нарушения со стороны органа зрения
Часто:ирит
Нечасто:увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока)
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто:кашель, назофарингит
Нарушения со стороны ЖКТ
Очень часто:тошнота, рвота, диарея
Часто:запор
Нечасто:панкреатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто:нарушения со стороны кожи (сыпь, гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии
Часто:нарушения со стороны кожи (актинический кератоз, повреждения кожи, сухость кожи, эритема)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто:артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, боль в суставах
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто:интерстициальный нефрит
Нечасто:почечная недостаточность, острая почечная недостаточность
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто:астения, озноб, утомляемость, гипертермия
Часто:гриппоподобный синдром
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто:гипергликемия, повышение активности щелочной фосфатазы
Часто:гипонатриемия

Фармакологическое действие

НПВС из класса сульфонанилидов, селективный конкурентный обратимый ингибитор ЦОГ-2 . Оказывает противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие. Оказывает менее выраженное угнетающее действие на ЦОГ-1.

Снижает концентрацию короткоживущего простагландина Н2, субстрата для кинин-стимулированного синтеза простагландина Е2, в очаге воспаления и в восходящих путях проведения болевых импульсов в спинном мозге. Снижение концентрации простагландина Е2 (медиатора воспаления и боли) уменьшает активацию простаноидных рецепторов ЕР типа, что проявляется анальгетическим и противовоспалительным эффектами.

Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ со значениями половины максимальной ингибирующей концентрации IC50 для изоферментов BRAF V600E, BRAF V600K и BRAFV 600D, составляющими 0,65 нмоль, 0,5 нмоль и 1,84 нмоль, соответственно. Онкогенные мутации гена BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAFс высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (примерно в 50 % случаев).

Наиболее часто наблюдающаяся мутация гена BRAF - V600E, а также следующая наиболее распространенная мутация V600K, которые составляют 95 % от мутаций гена BRAF у всех больных раком. В редких случаях могут выявляться другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R.

Дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF дикого типа, IC50 для которых составляют 5,0 нмоль и 3,2 нмоль, соответственно. Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAF V600, как in vitro, так и in vivo.

Фармакокинетика

После приема внутрь нимесулид хорошо абсорбируется из ЖКТ, Cmax в плазме крови достигается в среднем через 2-3 ч и составляет 3-4 мг/л. AUC составляет 20-35 мг×ч/л. Связывание с белками плазмы составляет 97.5%. После приема внутрь однократной дозы 100 мг нимесулид присутствует в тканях женских половых органов в концентрации, составляющей 40% от концентрации в плазме. Метаболизируется в печени при участии изофермента СYР2С9. Основным метаболитом является фармакологически активное парагидроксипроизводное нимесулида - гидроксинимесулид, который обнаруживается исключительно в виде глюкуроната. Нимесулид выводится из организма главным образом с мочой (около 50% принятой дозы), в виде метаболитов с калом выводится около 29%. T1/2 составляет 3.2-6 ч.

Фармакокинетика дабрафениба изучалась у пациентов с мстастазирующей меланомой с мутацией гена BRAF после однократного или многократного применения препарата (150 мг 2 раза в сутки, интервал между приемами препарата - 12 часов).

Всасывание

Дабрафениб абсорбируется при пероральном применении, максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 2 часа после приема дозы (среднее время). Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при пероральном применении составляет 95 % (90% доверительный интервал: 81-110%). После однократного применения экспозиция дабрафениба Cmax и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается дозозависимо (при дозах от 12 мг до 300 мг), однако после многократного применения (2 раза в сутки) увеличение экспозиции в меньшей степени зависит от дозы. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно, за счет индукции собственною метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18/день 1 составило 0,73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое Cmax, AUC0-t) и концентрация перед приемом дозы (Сt) составили 1478 нг/мл, 4341 нг×час/мл и 26 нг/мл, соответственно.

Прием дабрафениба во время еды снижает его биодоступность (Cmax и AUC уменьшаются на 51 % и 31 %, соответственно) и замедляет всасывание, по сравнению с приемом дабрафениба натощак.

Распределение

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7 %). Кажущийся объем распределения составляет 70,3 л.

Метаболизм

Первый этап метаболизма дабрафениба — образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Карбоксидабрафсниб может подвергнуться неферментативиому декарбоксилированию с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб экскретируется в желчь и мочу. Дезметилдабрафениб, вероятнее всего, образуется и рсабсорбируется в кишечнике. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведения исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным периодом полувыведения (21-22 часа). После повторных доз препарата соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения, дабрафениба, составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба, соответственно. Судя по экспозиции, относительной эффективности и фармакокинетическим свойствам, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, играют важную роль в клиническом действии дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, не играет значительной роли.

Выведение

Конечный период полувыведения дабрафениба после перорального применения — 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс дабрафениба составляет 17,0 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 недели при приеме два раза в день.

Основной путь элиминации после перорального применения - выведение через кишечник (71 % дозы, меченой радиоактивной меткой). При выведении почками выделяется лишь 23 % дозы, меченой радиоактивной меткой.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Согласно данным популяционного анализа у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени клиренс дабрафениба при приеме внутрь значительно не отличался от клиренса дабрафениба у пациентов с нормальной функцией печени. Кроме того, легкая степень нарушения функции печени не оказывала значимого влияния на концентрации метаболитов дабрафениба в плазме. Дабрафсниб следует с осторожностью применять у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Согласно данным популяционного анализа влияние легкой (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60-89 мл/мин/1,73 м2) и средней (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) степени нарушения функции почек на клиренс дабрафениба при приеме внутрь было слабым и клинически незначимым. Также легкая и средняя степень нарушения функции почек не оказывала значительного влияния на плазменные концентрации гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафсниба. Данные о применении дабрафениба у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют.

Возраст

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст 75 лет и старше является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба (увеличение экспозиции на 40 %), по сравнению с аналогичными показателями у лиц младше 75 лет.

Масса тела и пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при пероральном применении; масса тела также влияет на объем распределения после приема внутрь и распределительный клиренс. Однако эти фармакокинетическис различия не расцениваются как клинически значимые.

Расовая принадлежность

Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.

Взаимодействия с препаратами

Исследования микросом печени человека показывают, что дабрафениб представляет собой субстрат изоферментов CYP3A4 и CYP2C8, в то время как гидроксидабрафениб и дезметилдабрафениб являются субстратами изофермента CYP3A4. In vitro дабрафениб является субстратом человеческого Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

В гепатоцитах человека дабрафениб вызывает дозозависимое повышение уровней мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 до 32 раз по сравнению с контрольными уровнями. Дабрафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 in vivo. В клиническом исследовании у 12 пациентов после комбинированного многократного применения дабрафениба и однократного применения мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) Cmax и AUC(0-∞) мидазолама снижались на 61 и 74%, соответственно. Дабрафениб представляет собой умеренный индуктор изофермента CYP3A4 и может индуцировать другие изоферменты, такие как CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, и УДФ-глюкуронозилтрансферазы, а также индуцировать переносчики анионов. In vitro дабрафениб и его метаболиты: гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб, — проявляли свойства ингибиторов человеческих полипептидных переносчиков органических анионов ОАТР1В1, ОАТР1В3, а также переносчиков органических анионов ОAT1 и ОАТ3. In vitro дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами BCRP.

Аналоги и гомологи
Применение при беременности и кормлении

Нимесулид противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии дабрафениба на фертильность человека отсутствуют. У животных наблюдались нежелательные явления со стороны мужской репродуктивной системы. Пациентов мужского пола следует проинформировать о риске нарушений сперматогенеза, которые могут быть необратимыми.

Беременность

Контролируемых клинических исследований надлежащего качества по применению дабрафениба у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность дабрафениба. Препарат Рафинлар не следует применять беременным женщинам и женщинам в период грудного вскармливания. Если беременность наступила в период приема препарата Рафинлар пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Период грудного вскармливания

Нет данных об экскреции препарата Рафинлар с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие лекарственные препараты выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии препаратом Рафинлар, с учетом важности приема препарата для матери.

Применение у детей

При применении в педиатрии следует использовать лекарственные формы, предназначенные для детей.

Противопоказан детям до 18 лет
Применение у пожилых

При наружном применении требуется контроль врача за состоянием пациентов пожилого возраста с нарушениями функции почек, печени, с застойной сердечной недостаточностью.

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
Особые указания

При появлении симптомов, схожих с признаками поражения печени (анорексия, кожный зуд, пожелтение кожных покровов, тошнота, рвота, боль в животе, потемнение мочи, повышение активности печеночных трансаминаз) следует немедленно прекратить применение нимесулида и обратиться к врачу. Повторное применение нимесулида у таких пациентов противопоказано.

Сообщается о реакциях со стороны печени, имеющих в большинстве случаев обратимый характер, при кратковременном применении нимесулида.

Во время применения нимесулида пациент должен воздерживаться от приема других анальгетиков, включая НПВС (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2).

С осторожностью у пациентов с желудочно- кишечными заболеваниями в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), поскольку возможно обострение этих заболеваний. Риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения, пептической язвы/перфорации желудка или двенадцатиперстной кишки повышается у пациентов с наличием язвенного поражения ЖКТ (язвенный колит, болезнь Крона) в анамнезе, а также у пожилых пациентов, с увеличением дозы НПВС, поэтому лечение следует начинать с наименьшей возможной дозы. Таким пациентам, а также пациентам, которым требуется одновременное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты или других средств, повышающих риск возникновения осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, рекомендуется дополнительно назначать прием гастропротекторов (мизопростол или блокаторы протоновой помпы). Пациенты с заболеваниями ЖКТ в анамнезе, в особенности пожилые пациенты, должны сообщать врачу о вновь возникших симптомах со стороны ЖКТ (особенно о симптомах, которые могут свидетельствовать о возможном желудочно-кишечном кровотечении).

В случае возникновения желудочно-кишечного кровотечения или язвенного поражения ЖКТ у пациентов, принимающих нимесулид, его следует отменить.

Учитывая сообщения о нарушениях зрения у пациентов, принимавших другие НПВС, при появлении любого нарушения зрения применение нимесулида следует немедленно прекратить и провести офтальмологическое обследование.

Нимесулид может вызвать задержку жидкости, поэтому у пациентов с артериальной гипертензией, с почечной и/или сердечной недостаточностью его следует применять с особой осторожностью. В случае ухудшения состояния, лечение нимесулидом необходимо прекратить.

Клинические исследования и эпидемиологические данные позволяют сделать вывод о том, что НПВС, особенно в высоких дозах и при длительном применении, могут привести к незначительному риску возникновения инфаркта миокарда или инсульта. Для исключения риска возникновения таких событий при применении нимесулида данных недостаточно.

При возникновении признаков простуды или ОРВИ в процессе применения нимесулида его следует немедленно отменить.

Нимесулид может изменять свойства тромбоцитов, поэтому необходимо соблюдать осторожность при его применении у лиц с геморрагическим диатезом, однако нимесулид не заменяет профилактического действия ацетилсалициловой кислоты при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Пациенты пожилого возраста особенно подвержены неблагоприятным реакциям на НПВС, в т.ч. риску возникновения желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, угрожающим жизни пациента, снижению функций почек, печени и сердца. При приеме нимесулида для данной категории пациентов необходим надлежащий клинический контроль.

При первых проявлениях кожной сыпи, поражении слизистых оболочек или других признаках аллергической реакции прием нимесулида следует немедленно прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами

В период применения нимесулида следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 4 недель после отмены терапии.

Препарат Рафинлар может снизить эффективность гормональных контрацептивов, поэтому рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции (например, барьерные методы).

Гипертермия и серьезные эпизоды лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями

Эпизоды лихорадки отмечались в клинических исследованиях. В редких случаях лихорадка сопровождалась сильным ознобом, обезвоживанием и гипотензией, которая в ряде случаев приводила к острой почечной недостаточности. Подобные серьезные эпизоды лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями, обычно возникали в первый месяц приема препарата. В клинических исследованиях серьезные эпизоды лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями, наблюдались у 1 % пациентов; эффективными мерами при данной нежелательной реакции являлись прерывание лечения и/или уменьшение дозы, а также симптоматическая терапия.

Лечение препаратом Рафинлар следует прервать в том случае, если температура тела пациента > 38,5°С. Следует регулярно контролировать состояние пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции. Прием дабрафениба может быть возобновлен после нормализации температуры тела в сочетании с адекватной профилактикой нсстсроидными противовоспалительными препаратами пли парацетамолом. Если лихорадка сопровождается другими выраженными признаками или симптомами, прием дабрафениба после нормализации температуры следует возобновлять в уменьшенной дозе и если это клинически целесообразно.

Плоскоклеточный рак кожи

Имеются сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи (включая кератоакантому и смешанную кератоакантому) у пациентов, принимавших дабрафениб. Перед началом лечения и во время терапии дабрафенибом следует регулярно контролировать состояние кожи: каждые 2 месяца в течение первых 6 месяцев терапии, затем каждые 3 месяца. После отмены препарата необходим контрольный осмотр через 2 месяца.

При развитии плоскоклеточного рака кожи необходимо произвести резекцию пораженного участка кожи и терапию дабрафенибом следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует предупредить о том, что при появлении на коже новых патологических очагов, следует немедленно информировать об этом своего лечащего врача.

Новые случаи первичной меланомы

Имеются сообщения о новых случаях первичной меланомы у пациентов, принимавших дабрафениб. Данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали модификации лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожи (по схеме, описанной для плоскоклеточного рака кожи).

Злокачественные образования иной локализации

В экспериментах in vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках, несущих мутацию гена BRAF дикого типа и подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF. Это увеличивает риск развития злокачественных образований иной локализации (включая опухоли, несущие мутацию RAS) у пациентов, получающих дабрафениб.

Увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока)

Имеются сообщения о нежелательных реакциях со стороны органа зрения, таких как увеит и ирит (воспаление радужной оболочки глаза). Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов таких, как изменение зрения, светобоязнь, боль в области глаза.

Гипергликемия

При применении препарата Рафинлар может развиваться гипергликемия, требующая назначения терапии инсулином или пероральными гипогликемическими препаратами, либо увеличения доз вышеупомянутых препаратов. В клиническом исследовании у 5 из 12 пациентов с сахарным диабетом в анамнезе при применении препарата Рафинлар возникла необходимость в увеличении интенсивности гипогликемической терапии. Частота развития гипергликемии 3 степени, определенной на основании лабораторных показателей, составила 6% (12/187) у пациентов, получавших препарат Рафинлар, в отличие от пациентов, получавших дакарбазин, у которых такие случаи не зарегистрированы.

При лечении препаратом Рафинлар пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить мониторинг уровня глюкозы в сыворотке крови, обычно применяемый в клинической практике. Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или какое-либо увеличение объема или повышений частоты мочеиспусканий.

Дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы

Препарат Рафинлар, содержащий сульфоиамидную группу, повышает потенциальный риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ). Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за пациентами с дефицитом Г6ФДГ на предмет признаков гемолитической анемии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований, посвященных влиянию дабрафениба на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, не проводилось. Фармакологические свойства дабрафениба свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль нежелательных реакций дабрафениба.

Лекарственное взаимодействие

ГКС повышают риск возникновения желудочно-кишечной язвы или кровотечения.

Антитромбоцитарные средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина например, флуоксетин, увеличивают риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения.

НПВС могут усиливать действие антикоагулянтов, таких как варфарин. Из-за повышенного риска кровотечения такая комбинация не рекомендуется и противопоказана пациентам с тяжелыми нарушениями коагуляции. Если комбинированной терапии все же нельзя избежать, необходимо проводить тщательный контроль показателей свертываемости крови.

НПВС способны снижать действие диуретиков. У здоровых добровольцев нимесулид временно снижает выведение натрия под действием фуросемида, в меньшей степени - выведение калия и снижает собственно диуретический эффект.
Одновременное применение нимесулида и фуросемида приводит к уменьшению (приблизительно на 20%) AUC и снижению кумулятивной экскреции фуросемида без изменения почечного клиренса фуросемида. Одновременное применение фуросемида и нимесулида требует осторожности у пациентов с почечной или сердечной недостаточностью.

НПВС способны снижать действие гипотензивных препаратов. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) при одновременном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II и средств, подавляющих систему ЦОГ (НПВС, антиагреганты), возможно дальнейшее ухудшение функции почек и возникновение острой почечной недостаточности, которая, как правило, бывает обратимой. Эти взаимодействия следует учитывать у пациентов, принимающих нимесулид в сочетании с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Поэтому одновременное применение этих препаратов следует осуществлять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, а почечную функцию следует тщательно контролировать после начала одновременного применения.

Теоретически возможно снижение эффективности мифепристона и аналогов простагландина при одновременном применении с НПВС (в т.ч. и ацетилсалициловой кислотой) за счет антипростагландинового действия последних. Ограниченные данные показывают, что применение НПВС в день применения аналога простагландина не оказывает отрицательного влияния на действие мифепристона или аналога простагландина на раскрытие шейки матки, сократимость матки и не уменьшает клиническую эффективность медикаментозного прерывания беременности.

Имеются данные о том, что НПВС уменьшают клиренс лития, что приводит к повышению концентрации лития в плазме крови и его токсичности. При применении нимесулида у пациентов, находящихся на терапии препаратами лития, следует осуществлять регулярный контроль концентрации лития в плазме крови.

Нимесулид подавляет активность изофермента СYР2С9. При одновременном применении с нимесулидом препаратов, являющихся субстратами этого фермента, концентрация последних в плазме может повышаться.

При применении нимесулида менее чем за 24 ч до или после применения метотрексата требуется соблюдать осторожность, т.к. в таких случаях концентрация метотрексата в плазме крови и, соответственно, токсические эффекты могут повышаться.

В связи с действием на почечные простагландины, ингибиторы синтетаз простагландинов, к каким относится нимесулид, могут повышать нефротоксичность циклоспоринов.

Влияние других лекарственных препаратов на дабрафениб

В доклинических исследованиях in vitro было продемонстрировано, что дабрафениб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Совместный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) увеличивает AUC дабрафениба на 57 %. Лекарственные средства, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, способны, соответственно, увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба. Поэтому во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, использовать альтернативные препараты. Необходимо соблюдать осторожность при применении мощных ингибиторов (например: кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир) или индукторов (например: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) CYP2C8 или CYP3A4 совместно с дабрафенибом.

Препараты, которые влияют на рН желудочного сока

Препараты, которые изменяют рН верхнего отдела ЖКТ (например, ингибиторы протонного насоса, антагонисты Н2-рецепторов, антациды) могут изменять растворимость дабрафениба и снижать его биодоступность. Однако клинических исследований по оценке влияния препаратов, изменяющих рН желудочного сока, на системную экспозицию дабрафениба не проводилось. При одновременном применении препарата Рафинлар и ингибитора протонной помпы, антагониста Н2-рецепторов или антацида системная экспозиция дабрафениба может снижаться, и влияние на эффективность препарата Рафинлар в данном случае не установлено.

Влияние дабрафениба на другие лекарственные средства

Дабрафениб усиливает СYР3А4-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу. При совместном приеме мидазолама и дабрафениба AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) уменьшается. Комбинированное применение дабрафениба и лекарственных средств, чувствительных к индукции данных ферментов (например, гормональных контрацептивов, варфарина или дексаметазона), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. Если применение таких препаратов необходимо, следует контролировать их эффективность или рассмотреть вариант использования альтернативных лекарственных средств.

Несовместимые препараты
Совместимые лекарства
Передозировка

Симптомы

На сегодняшний день данные о передозировке дабрафениба крайне немногочисленны. Максимальная доза дабрафениба, которую получали пациенты в рамках клинических исследований, составляла 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).

Лечение

Специфическое лечение (антидот) при передозировке дабрафениба отсутствует. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить дабрафениб и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального токсикологического центра (по возможности).

Автор множества медицинских проектов, созданных для помощи врачам и их пациентам, врач-терапевт Шкутко Павел Михайлович. Закончил Белорусский Государственный Медицинский Университет в 2005 году. Стаж работы в государственной и частной медицине более 19 лет. Биография и достижения доктора по ссылке.

11.03.2025

Безопасность вашего лечения является приоритетом нашего сервиса проверки совместимости лекарств Апамед, поэтому мы регулярно обновляем базу данных актуальной информацией, чтобы в ней отражались последние медицинские рекомендации. Наши рецензенты используют разнообразные источники в своей повседневной работе, включая сайты профессиональной информации: Pubmed и Cochrane, а также российские справочники лекарств: Vidal, Справочник РЛС, Лекарственный справочник ГЭОТАР.