Проноран и Церварикс

• в качестве вспомогательной симптоматической терапии при хроническом нарушении когнитивной функции и нейросенсорном дефиците в процессе старения (расстройства внимания, памяти и т.д.);
• болезнь Паркинсона в виде монотерапии (при формах, преимущественно включающих тремор) или в составе комбинированной терапии с леводопой как на начальных, так и на более поздних стадиях заболевания, особенно при формах, включающих тремор;
• в качестве вспомогательной симптоматической терапии при перемежающейся хромоте, возникающей вследствие облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей (2 стадия по классификации Leriche и Fontaine);
• терапия симптомов офтальмологических заболеваний ишемического генеза (снижение остроты зрения, сужение поля зрения, снижение контрастности цветов и другие).

• профилактика рака шейки матки у женщин от 10 до 25 лет;
• профилактика острых и хронических инфекций, вызываемых ВПЧ, клеточных нарушений, включающих развитие атипичных плоских клеток неясного значения (ASC-US), интраэпителиальных цервикальных неоплазий (CIN), предраковых поражений (CIN2+), вызываемых онкогенными вирусами папилломы человека (ВПЧ) у женщин от 10 до 25 лет.

Внутрь. Таблетку следует принимать после еды, запивать половиной стакана воды, не разжевывая.

По всем показаниям (кроме болезни Паркинсона) препарат назначают в дозе 50 мг (1 таб.) 1 раз/сут. В более тяжелых случаях - по 50 мг 2 раза/сут.

При болезни Паркинсона в виде монотерапии назначают 150-250 мг/сут (3-5 таб./сут), разделив на 3 приема в день. При необходимости приема препарата в дозе 250 мг рекомендуется принять 2 таб. по 50 мг утром и днем и 1 таб. вечером.

При применении в комбинации с препаратами леводопы суточная доза составляет 150 мг (3 таб.): рекомендуется разделить на 3 приема.

При подборе дозы в случае ее увеличения рекомендуется титровать дозу, постепенно увеличивая на 1 таб. (50 мг) каждые 2 недели.

Прекращение лечения

Резкое прекращение терапии агонистом дофаминергических рецепторов связано с риском развития злокачественного нейролептического синдрома. Во избежание этого следует снижать дозу пирибедила постепенно, до полной отмены.

Расстройство привычек и влечений

Во избежание риска возникновения расстройств привычек и влечений следует назначать наименьшую эффективную дозу лекарственного препарата. При возникновении подобных симптомов необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или постепенном прекращении терапии препаратом (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с печеночной и/или почечной недостаточностью

Исследований применения пирибедила у данной группы пациентов не проводилось. У пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью пирибедил следует применять с осторожностью.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения пирибедила у детей и подростков до 18 лет не изучалась, и в настоящее время данные о применении пирибедила в данной популяции отсутствуют. Нет обоснованных показаний к применению пирибедила в педиатрической популяции.

Церварикс вводят в/м, в область дельтовидной мышцы. Церварикс ни при каких обстоятельствах нельзя вводить внутривенно или внутрикожно.

Перед использованием вакцину необходимо визуально проверить на отсутствие посторонних частиц и хорошо встряхнуть шприц или флакон, чтобы получить непрозрачную суспензию беловатого цвета. Если вакцина не соответствует приведенному описанию или содержит посторонние частицы, ее следует уничтожить.

Схемы вакцинации

Рекомендуемая разовая доза для девочек старше 10 лет и женщин составляет 0.5 мл.

Схема первичной иммунизации включает введение трех доз вакцины по схеме 0-1-6 месяцев.

Необходимость ревакцинации к настоящему времени не установлена.

• повышенная индивидуальная чувствительность к пирибедилу и/или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• коллапс;
• острая стадия инфаркта миокарда;
• совместный прием с нейролептиками (кроме клозапина) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных).

С осторожностью

В связи с тем, что в состав препарата входит сахароза, пациентам с непереносимостью фруктозы, глюкозы или галактозы, а также пациентам с дефицитом сукрозоизомальтазы (редкое нарушение обмена веществ) препарат принимать не рекомендуется.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов вакцины;
• реакции повышенной чувствительности на предшествующее введение Церварикса.

Введение Церварикса должно быть отложено у лиц с острым лихорадочным состоянием, вызванным в т.ч. обострением хронических заболеваний.

Отмеченные побочные реакции при приеме пирибедила носят дозозависимый характер и, главным образом, связаны с его дофаминергической активностью. Носят умеренный характер, встречаются, главным образом, в начале лечения и проходят после отмены препарата.

Частота побочных эффектов пирибедила приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неуточненной частоты.

При приеме препарата могут встречаться следующие побочные реакции.

Со стороны психики: часто - могут отмечаться психические расстройства, такие как спутанность сознания, возбуждение, галлюцинации (зрительные, слуховые, смешанные), исчезающие при отмене препарата; неуточненной частоты - агрессия, психотические расстройства (бред, делирий).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, исчезающие при отмене препарата. Прием пирибедила может сопровождаться сонливостью и в крайне редких случаях - выраженной сонливостью в дневное время суток вплоть до внезапного засыпания (см. раздел "Особые указания"); неуточненной частоты - дискинезия (двигательные расстройства).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - гипотензия, ортостатическая гипотензия с потерей сознания или недомоганием или лабильностью АД.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - незначительные желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, метеоризм), которые могут проходить, особенно при подборе соответствующей индивидуальной дозы. Подбор дозы, путем постепенного увеличения дозировки (по 50 мг каждые 2 недели до достижения рекомендованной дозы), приводит к значительному снижению проявления данных побочных эффектов.

Расстройство привычек и влечений: у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших терапию агонистами дофамина, включая пирибедил, отмечалась патологическая склонность к азартным играм, усиление либидо и гиперсексуальность, навязчивое желание делать покупки и переедание/компульсивное переедание (см. раздел "Особые указания").

Общие расстройства и нарушения в месте введения: неуточненной частоты - при терапии агонистами дофамина сообщалось о развитии периферических отеков.

Аллергические реакции: риск развития аллергических реакций на краситель пунцовый, входящий в состав препарата.

В контролируемых исследованиях вакцины Церварикс наиболее часто регистрировалась боль в месте инъекции.

Нежелательные реакции, приведенные ниже, сгруппированы по системам органов и частоте встречаемости: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), иногда (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные сообщения.

Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль; иногда - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, боли в области живота.

Со стороны кожи и ее придатков: часто - зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - миалгия; часто - артралгия; редко — мышечная слабость.

Инфекционные осложнения: иногда - инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны организма в целом и связанные с местом введения: очень часто - чувство усталости, местные реакции, включающие боль, покраснение, припухлость; часто - лихорадка (≥38°C); иногда - прочие реакции в месте введения, включающие уплотнение, снижение местной чувствительности, зуд.

Фармакодинамика

Активное вещество пирибедил является агонистом дофаминергических рецепторов. Проникает в кровоток головного мозга, где связывается с дофаминергическими рецепторами головного мозга, проявляя высокое сродство и селективность по отношению к дофаминергическим рецепторам типа D₂ и D₃.

Механизм действия пирибедила обуславливает основные клинические свойства препарата для лечения болезни Паркинсона как на начальных, так и на более поздних стадиях заболевания с воздействием на все основные моторные симптомы. Пирибедил помимо воздействия на дофаминергические рецепторы проявляет активность антагониста двух основных α-адренергических рецепторов ЦНС (типа α_2А и α_2С).

Синергическое действие пирибедила, как антагониста α₂-рецепторов и агониста дофаминергических рецепторов головного мозга, было продемонстрировано на различных животных моделях с болезнью Паркинсона: длительное применение пирибедила приводит к развитию менее выраженной дискинезии, чем применение леводопы, со сходной эффективностью по отношению к обратимой акинезии, сопутствующей болезни Паркинсона.

В ходе фармакодинамических исследований у людей было показано возбуждение коркового электрогенеза дофаминергического типа как при пробуждении, так и во время сна с проявлением клинической активности по отношению к различным функциям, контролируемым дофамином. Данная активность была продемонстрирована при использовании поведенческой или психометрической шкалы. Было показано, что у здоровых добровольцев пирибедил улучшает внимание и бдительность, связанные с когнитивными задачами.

Эффективность препарата Проноран в качестве монотерапии или в комбинации с леводопой при лечении болезни Паркинсона изучалась в ходе трех двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследований (2 исследования по сравнению с плацебо и 1 исследование по сравнению с бромокриптином). В исследованиях участвовало 1103 пациента 1-3 стадии по шкале Хен и Яра (Hoehn & Jahr), 543 из которых получали Проноран . Показано, что Проноран в дозировке 150-300 мг/сут эффективен при действии на все моторные симптомы с 30% улучшением по Унифицированной Шкале Оценки Болезни Паркинсона (UPDRS) III часть (двигательная) в течение более 7 месяцев при монотерапии и 12 месяцев в комбинации с леводопой. Улучшение части "активность в повседневной жизни" по шкале UPDRS II было оценено в тех же значениях.

При монотерапии статистически значимое соотношение пациентов, нуждающихся в экстренном лечении леводопой, получавших пирибедил (16.6%) было меньше, чем в группе пациентов, получавших плацебо (40.2%).

Наличие дофаминергических рецепторов в сосудах нижних конечностей объясняет вазодилатирующее действие пирибедила (увеличивает кровоток в сосудах нижних конечностей).

Рекомбинантная адсорбированная вакцина для профилактики заболеваний, вызванных вирусами папилломы человека (ВПЧ), содержащая адъювант AS04. Представляет собой смесь вирусоподобных частиц рекомбинантных поверхностных белков ВПЧ типов 16 и 18, действие которых усилено с помощью адъювантной системы AS04.

L1 белки ВПЧ-16 и ВПЧ-18 получены с использованием рекомбинантных бакуловирусов ВПЧ-16 и ВПЧ-18 на культуре клеток Trichoplusia ni (Hi-5 Rix4446). AS04 состоит из алюминия гидроксида и 3-О-дезацил-4'-монофосфориллипида А (МФЛ).

В соответствии с эпидемиологическими данными в большинстве случаев рак шейки матки вызван онкогенными вирусами папилломы человека. ВПЧ-16 и ВПЧ-18 ответственны за возникновение более 70% случаев рака шейки матки, а также примерно 50% всех случаев развития цервикальных интраэпителиальных поражений по всему миру.

Клиническая эффективность

Эффективность Церварикса в отношении ВПЧ-16 и ВПЧ-18 и связанных с инфицированием последствий подтверждена клиническими исследованиями, включавшими 1113 лиц в возрасте 15-25 лет. Комбинированный анализ результатов исследования и последующего 4-летнего наблюдения показал:

• 94.7% эффективность в предотвращении инфицирования (95% CI: 83.5; 98.9);
• 96.0% эффективность в отношении цервикальной инфекции, персистирующей на протяжении как минимум 6 мес (95% CI: 75.2; 99.9);
• 100% эффективность в отношении цервикальной инфекции, персистирующей на протяжении как минимум 12 мес (95% CI: 52.2);
• 95.7% эффективность в отношении ВПЧ-инфекции, выявляемой на стадии цитологических нарушений* (95% CI: 83.5; 99.5);
• 100% защита от развития ВПЧ-инфекции, выявляемой гистологически, на стадии CIN1+** (95% CI: 42.4; 100);
• 100% защита от развития ВПЧ-инфекции, выявляемой гистологически, на стадии CIN2+*** (95% CI: -7.7; 100).

* - нарушения, выявленные цитологически, включают атипичные плоские клетки неясного значения (ASC-US), низкую степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (LSIL), высокую степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения (HSIL) и наличие атипичных плоских клеток, при которых нельзя исключить HSIL(ASC-H).

** CIN1+ - интраэпителиальная цервикальная неоплазия 1 степени и выше.

*** CIN2+ - интраэпителиальная цервикальная неоплазия 2 степени и выше

Вакцина обеспечивает перекрестную защиту у 40.6% вакцинированных в отношении любых проявлений ВПЧ-инфекции, выявленных цитологически, вызванных другими онкогенными типами ВПЧ (95% CI: 14.9; 58.8). Вакцина эффективна в отношении развития любых CIN2 поражений (вне зависимости от типа ДНК вируса ВПЧ) у 73.3% субъектов (95% CI: -1.0; 95.2).

Иммуногенность вакцины

Полный курс вакцинации (по схеме 0-1-6 мес) приводит к образованию специфических антител против ВПЧ-16 и ВПЧ-18, определявшихся у 100% вакцинированных через 18 мес после введения последней дозы вакцины в возрастных группах от 10 до 25 лет.

Максимальная выраженность иммунного ответа отмечалась сразу по завершении курса вакцинации (7-й мес). Антитела сохранялись на протяжении 4 лет последующего наблюдения после введения первой дозы.

Дополнительно доказана нейтрализующая способность вырабатываемых антител.

Все изначально серонегативные женщины, включая возрастную группу 46-55 лет, становились серопозитивными по завершению курса вакцинации (7-й мес), уровень антител на 7 мес был как минимум в 3-4 раза выше, чем наблюдаемый в исследованиях по оценке эффективности на 18 мес после вакцинации. Защитный уровень антител наблюдался через 18 мес и сохранялся на прежнем уровне в течение четырехлетнего периода наблюдения, без последующего снижения.

У женщин, изначально серопозитивных в отношении ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18, Церварикс вызывал выработку такого же уровня антител, как у исходно серонегативных женщин, при этом титр антител был значительно выше, чем вырабатываемый после перенесенной инфекции

Адъювантная система AS04 вызывает более длительный иммунный ответ, превосходящий таковой при использовании солей алюминия в качестве адъюванта. Титр антител при использовании AS04 был минимум вдвое выше в течение 4-х лет после введения первой дозы, а количество В-лимфоцитов памяти превосходило приблизительно вдвое на протяжении 2-х лет после введения первой дозы.

Всасывание и распределение

Пирибедил быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ и интенсивно распределяется.

Максимальная концентрация (C_max) пирибедила в плазме крови достигается через 3-6 ч после перорального приема лекарственной формы с контролируемым высвобождением. Связь с белками плазмы средняя (несвязанная фракция составляет 20-30%). В связи с низкой связываемостью пирибедила с белками плазмы риск лекарственного взаимодействия при применении с другими препаратами низкий.

Метаболизм

Пирибедил интенсивно метаболизируется в печени и выводится главным образом с мочой: 75% абсорбированного пирибедила экскретируется почками в виде метаболитов.

Выведение

Плазменная элиминация пирибедила носит двухфазный характер и состоит из первоначальной фазы и второй более медленной фазы, приводящей к поддержанию устойчивой концентрации пирибедила в плазме крови в течение более чем 24 ч. В ходе комбинированного фармакокинетического анализа было показано, что T_1/2 пирибедила после в/в введения составляет в среднем 12 ч и не зависит от введенной дозы.

Фертильность

Исследования на животных не выявили прямых или опосредованных негативных воздействий на развитие эмбриона и плода, родовую деятельность и постнатальное развитие.

Беременность

Было показано, что у мышей пирибедил проникает через плацентарный барьер и распределяется в органах плода.

В связи с отсутствием данных препарат не рекомендуется применять во время беременности и у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих надежных мер контрацепции.

Период грудного вскармливания

В связи с отсутствием данных препарат не рекомендуется применять в период грудного вскармливания.

Контролируемых исследований по применению вакцины Церварикс при беременности и в период кормления грудью не проводилось.

В экспериментальных исследованиях не было получено данных о возможном негативном влиянии вакцины на формирование плода или постнатальное развитие. Тем не менее, вакцинацию Цервариксом при беременности рекомендуется отложить и проводить ее после родов.

В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что возможно выделение антител к антигенам вакцины с молоком.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Внезапное засыпание

У некоторых пациентов (особенно у больных болезнью Паркинсона) на фоне приема пирибедила иногда внезапно возникает состояние сильной сонливости вплоть до внезапного засыпания. Внезапное засыпание во время повседневной активности, в некоторых случаях неосознанное или возникающее без предшествующих симптомов, наблюдается крайне редко, но, тем не менее, пациенты, управляющие автомобилем и/или работающие на оборудовании, требующем высокой степени внимания, должны быть предупреждены об этом. При возникновении подобных реакций пациенты должны отказаться от управления автомобилем и/или работ на оборудовании, требующем высокой степени внимания. Кроме того, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы пирибедила или прекращении терапии данным препаратом.

Ортостатическая гипотензия

Известно, что агонисты дофамина нарушают системную регуляцию АД, в результате чего может развиться ортостатическая гипотензия.

Рекомендуется контролировать АД, особенно в начале лечения, в связи с общим риском развития ортостатической гипотензии, связанной с приемом дофаминергических препаратов.

Учитывая возраст популяции, получающей терапию пирибедилом, следует учитывать риск падений, которые могут быть вызваны внезапным засыпанием, гипотензией или спутанностью сознания.

Расстройство привычек и влечений

Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления развития расстройства поведения.

Пациенты и их опекуны должны быть предупреждены о возможных симптомах расстройства привычек и влечений (склонность к азартным играм, усиление либидо и гиперсексуальность, навязчивое желание делать покупки и переедание/компульсивное переедание) при приеме агонистов дофамина, в т.ч. пирибедила. При возникновении подобных симптомов необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или постепенном прекращении терапии препаратом.

Расстройства поведения

Сообщалось о случаях расстройства поведения, которые были связаны с такими проявлениями, как спутанность сознания, возбуждение, агрессия. При возникновении подобных симптомов необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или постепенном прекращении терапии препаратом.

Психотические расстройства

Агонисты дофамина могут вызвать или усилить психотические расстройства такие, как бред, делирий и галлюцинации (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). При возникновении подобных симптомов необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или постепенном прекращении терапии препаратом.

Дискинезия (двигательные расстройства)

У пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона на фоне приема препаратов леводопы в начале титрации дозы пирибедила может развиться дискинезия. В этом случае следует снизить дозу пирибедила.

Злокачественный нейролептический синдром

Сообщалось о симптомах, схожих со злокачественным нейролептическим синдромом, при резкой отмене дофаминергических препаратов (см. раздел "Режим дозирования").

Периферические отеки

Сообщалось о возникновении периферических отеков на фоне терапии агонистами дофамина. Это следует учитывать при назначении пирибедила.

Вспомогательные вещества

Краситель пунцовый, входящий в состав препарата, у некоторых пациентов повышает риск развития аллергических реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, имевшим эпизоды сильной сонливости и/или внезапного засыпания во время терапии пирибедилом, следует воздержаться от управления транспортными средствами и оборудованием, требующим высокой степени внимания, до исчезновения данных реакций.

Церварикс следует с осторожностью применять при тромбоцитопении или нарушениях свертывающей системы крови, поскольку во время в/м введения возможно возникновение кровотечений.

В настоящее время нет данных о возможности п/к введения Церварикса.

Маловероятно, что Церварикс может вызвать регрессию поражений, а также предотвратить прогрессирование заболевания, вызванного ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18, имевшегося до начала вакцинации, в связи с чем применение вакцины с этой целью не показано. Клинические данные свидетельствуют, что Церварикс безопасен и иммуногенен при назначении лицам, серопозитивным в отношении ВПЧ-16 и/или ВПЧ-18 типов, у которых при цитологическом исследовании не обнаружены признаки интраэпителиального поражения или имеются только атипичные плоские клетки неясного значения (ASC-US).

Вакцинация не предотвращает инфицирование и заболевания, обусловленные некоторыми типами ВПЧ.

Вакцинация является методом первичной профилактики и не отменяет необходимость проведения регулярных обследований у врача (вторичной профилактики).

В связи с возможностью развития в редких случаях анафилактической реакции, привитые должны находиться под медицинским наблюдением в течение 30 мин, а процедурные кабинеты должны быть обеспечены средствами противошоковой терапии.

У пациентов с иммунодефицитными состояниями, например, при ВИЧ-инфекции, адекватный иммунный ответ может быть не достигнут.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Специальных исследований о влиянии вакцины на способности к управлению автомобилем или работе с механизмами не проводилось. Однако следует учитывать клиническое состояние пациенток и профиль нежелательных реакций.

В связи с взаимным антагонизмом между дофаминергическими противопаркинсоническими препаратами и нейролептиками, одновременное назначение с нейролептиками (за исключением клозапина) противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Пациентам с экстрапирамидным синдромом, вызванным приемом нейролептиков, следует назначать терапию антихолинергическими лекарственными средствами и не следует назначать дофаминергические противопаркинсонические лекарственные средства (вследствие блокирования нейролептиками дофаминергических рецепторов).

Агонисты дофаминергических рецепторов могут вызывать или усиливать психотические расстройства. Если требуется назначение нейролептиков пациентам с болезнью Паркинсона, получающим лечение дофаминергическими противопаркинсоническими средствами, доза последних должна постепенно снижаться до окончательной отмены (внезапная отмена дофаминергических препаратов связана с риском развития "злокачественного нейролептического синдрома") (см. раздел "Особые указания").

Противорвотные нейролептики: следует применять противорвотные препараты, не вызывающие экстрапирамидных симптомов.

В связи с взаимным антагонизмом между дофаминергическими противопаркинсоническими препаратами и тетрабеназином одновременное назначение этих препаратов не рекомендуется.

Не рекомендуется применение пирибедила совместно с алкоголем.

Следует соблюдать осторожность при назначении пирибедила с другими лекарственными средствами, обладающими седативным действием.

Данные о взаимодействии Церварикса с другими вакцинами при их одновременном применении отсутствуют.

В ходе клинических исследований было установлено, что примерно 60% женщин, получавших вакцину Церварикс , применяли пероральные контрацептивы. Данные об отрицательном влиянии контрацептивов на эффективность вакцины Церварикс отсутствуют.

Предполагается, что у пациентов, получающих иммунодепрессанты, адекватный иммунный ответ может быть не достигнут.

Симптомы: рвота, что обусловлено действием на хеморецепторную триггерную зону; лабильность АД (повышение или снижение); нарушение функции ЖКТ (тошнота, рвота).

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.