Проноран и Сонизин

• в качестве вспомогательной симптоматической терапии при хроническом нарушении когнитивной функции и нейросенсорном дефиците в процессе старения (расстройства внимания, памяти и т.д.);
• болезнь Паркинсона в виде монотерапии (при формах, преимущественно включающих тремор) или в составе комбинированной терапии с леводопой как на начальных, так и на более поздних стадиях заболевания, особенно при формах, включающих тремор;
• в качестве вспомогательной симптоматической терапии при перемежающейся хромоте, возникающей вследствие облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей (2 стадия по классификации Leriche и Fontaine);
• терапия симптомов офтальмологических заболеваний ишемического генеза (снижение остроты зрения, сужение поля зрения, снижение контрастности цветов и другие).

• лечение дизурии при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Внутрь. Таблетку следует принимать после еды, запивать половиной стакана воды, не разжевывая.

По всем показаниям (кроме болезни Паркинсона) препарат назначают в дозе 50 мг (1 таб.) 1 раз/сут. В более тяжелых случаях - по 50 мг 2 раза/сут.

При болезни Паркинсона в виде монотерапии назначают 150-250 мг/сут (3-5 таб./сут), разделив на 3 приема в день. При необходимости приема препарата в дозе 250 мг рекомендуется принять 2 таб. по 50 мг утром и днем и 1 таб. вечером.

При применении в комбинации с препаратами леводопы суточная доза составляет 150 мг (3 таб.): рекомендуется разделить на 3 приема.

При подборе дозы в случае ее увеличения рекомендуется титровать дозу, постепенно увеличивая на 1 таб. (50 мг) каждые 2 недели.

Прекращение лечения

Резкое прекращение терапии агонистом дофаминергических рецепторов связано с риском развития злокачественного нейролептического синдрома. Во избежание этого следует снижать дозу пирибедила постепенно, до полной отмены.

Расстройство привычек и влечений

Во избежание риска возникновения расстройств привычек и влечений следует назначать наименьшую эффективную дозу лекарственного препарата. При возникновении подобных симптомов необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или постепенном прекращении терапии препаратом (см. раздел "Особые указания").

Пациенты с печеночной и/или почечной недостаточностью

Исследований применения пирибедила у данной группы пациентов не проводилось. У пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью пирибедил следует применять с осторожностью.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения пирибедила у детей и подростков до 18 лет не изучалась, и в настоящее время данные о применении пирибедила в данной популяции отсутствуют. Нет обоснованных показаний к применению пирибедила в педиатрической популяции.

Взрослые старше 18 лет, а также пациенты пожилого возраста

Внутрь, после завтрака, запивая водой, принимают по 1 капсуле (0.4 мг) 1 раз/сут.

Капсулу не рекомендуется разжевывать, т.к. это может повлиять на скорость высвобождения препарата.

Не следует принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенный прием. Следует возобновить прием препарата по 1 капсуле/сут.

Пациент не должен прекращать прием препарата без предварительной консультации с лечащим врачом.

Пациенты с нарушением функции печени и почек

При почечной недостаточности, а также при легкой и умеренной печеночной недостаточности не требуется коррекции режима дозирования.

• повышенная индивидуальная чувствительность к пирибедилу и/или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• коллапс;
• острая стадия инфаркта миокарда;
• совместный прием с нейролептиками (кроме клозапина) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных).

С осторожностью

В связи с тем, что в состав препарата входит сахароза, пациентам с непереносимостью фруктозы, глюкозы или галактозы, а также пациентам с дефицитом сукрозоизомальтазы (редкое нарушение обмена веществ) препарат принимать не рекомендуется.

• повышенная чувствительность к тамсулозину или любому другому компоненту препарата;
• ортостатическая гипотензия (в т. ч. в анамнезе);
• тяжелая печеночная недостаточность;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 10 мл/мин).

Отмеченные побочные реакции при приеме пирибедила носят дозозависимый характер и, главным образом, связаны с его дофаминергической активностью. Носят умеренный характер, встречаются, главным образом, в начале лечения и проходят после отмены препарата.

Частота побочных эффектов пирибедила приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неуточненной частоты.

При приеме препарата могут встречаться следующие побочные реакции.

Со стороны психики: часто - могут отмечаться психические расстройства, такие как спутанность сознания, возбуждение, галлюцинации (зрительные, слуховые, смешанные), исчезающие при отмене препарата; неуточненной частоты - агрессия, психотические расстройства (бред, делирий).

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, исчезающие при отмене препарата. Прием пирибедила может сопровождаться сонливостью и в крайне редких случаях - выраженной сонливостью в дневное время суток вплоть до внезапного засыпания (см. раздел "Особые указания"); неуточненной частоты - дискинезия (двигательные расстройства).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - гипотензия, ортостатическая гипотензия с потерей сознания или недомоганием или лабильностью АД.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - незначительные желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, метеоризм), которые могут проходить, особенно при подборе соответствующей индивидуальной дозы. Подбор дозы, путем постепенного увеличения дозировки (по 50 мг каждые 2 недели до достижения рекомендованной дозы), приводит к значительному снижению проявления данных побочных эффектов.

Расстройство привычек и влечений: у пациентов с болезнью Паркинсона, получавших терапию агонистами дофамина, включая пирибедил, отмечалась патологическая склонность к азартным играм, усиление либидо и гиперсексуальность, навязчивое желание делать покупки и переедание/компульсивное переедание (см. раздел "Особые указания").

Общие расстройства и нарушения в месте введения: неуточненной частоты - при терапии агонистами дофамина сообщалось о развитии периферических отеков.

Аллергические реакции: риск развития аллергических реакций на краситель пунцовый, входящий в состав препарата.

* Опыт пострегистрационного применения.

Описаны случаи интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза (синдром узкого зрачка) при операции по поводу катаракты и глаукомы у пациентов, принимавших тамсулозин.

Пострегистрационное применение препарата

В дополнение к нежелательным реакциям, описанным выше, при использовании тамсулозина наблюдались фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия и одышка. В связи с тем, что данные были получены методом спонтанных сообщений в период после регистрации, определение частоты и причинно-следственной связи этих явлений с приемом тамсулозина представляется затруднительным.

Фармакодинамика

Активное вещество пирибедил является агонистом дофаминергических рецепторов. Проникает в кровоток головного мозга, где связывается с дофаминергическими рецепторами головного мозга, проявляя высокое сродство и селективность по отношению к дофаминергическим рецепторам типа D₂ и D₃.

Механизм действия пирибедила обуславливает основные клинические свойства препарата для лечения болезни Паркинсона как на начальных, так и на более поздних стадиях заболевания с воздействием на все основные моторные симптомы. Пирибедил помимо воздействия на дофаминергические рецепторы проявляет активность антагониста двух основных α-адренергических рецепторов ЦНС (типа α_2А и α_2С).

Синергическое действие пирибедила, как антагониста α₂-рецепторов и агониста дофаминергических рецепторов головного мозга, было продемонстрировано на различных животных моделях с болезнью Паркинсона: длительное применение пирибедила приводит к развитию менее выраженной дискинезии, чем применение леводопы, со сходной эффективностью по отношению к обратимой акинезии, сопутствующей болезни Паркинсона.

В ходе фармакодинамических исследований у людей было показано возбуждение коркового электрогенеза дофаминергического типа как при пробуждении, так и во время сна с проявлением клинической активности по отношению к различным функциям, контролируемым дофамином. Данная активность была продемонстрирована при использовании поведенческой или психометрической шкалы. Было показано, что у здоровых добровольцев пирибедил улучшает внимание и бдительность, связанные с когнитивными задачами.

Эффективность препарата Проноран в качестве монотерапии или в комбинации с леводопой при лечении болезни Паркинсона изучалась в ходе трех двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических исследований (2 исследования по сравнению с плацебо и 1 исследование по сравнению с бромокриптином). В исследованиях участвовало 1103 пациента 1-3 стадии по шкале Хен и Яра (Hoehn & Jahr), 543 из которых получали Проноран . Показано, что Проноран в дозировке 150-300 мг/сут эффективен при действии на все моторные симптомы с 30% улучшением по Унифицированной Шкале Оценки Болезни Паркинсона (UPDRS) III часть (двигательная) в течение более 7 месяцев при монотерапии и 12 месяцев в комбинации с леводопой. Улучшение части "активность в повседневной жизни" по шкале UPDRS II было оценено в тех же значениях.

При монотерапии статистически значимое соотношение пациентов, нуждающихся в экстренном лечении леводопой, получавших пирибедил (16.6%) было меньше, чем в группе пациентов, получавших плацебо (40.2%).

Наличие дофаминергических рецепторов в сосудах нижних конечностей объясняет вазодилатирующее действие пирибедила (увеличивает кровоток в сосудах нижних конечностей).

Тамсулозин является специфическим блокатором постсинаптических α₁-адренорецепторов, находящихся в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры. Блокада α₁-адренорецепторов тамсулозином приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры и улучшению оттока мочи. Одновременно уменьшаются как симптомы опорожнения, так и симптомы наполнения, обусловленные повышенным тонусом гладкой мускулатуры и детрузорной гиперактивностью при доброкачественной гиперплазии предстательной железы, а именно - затрудненное мочеиспускание ("вялая струя"), подтекание мочи, неотложные позывы к мочеиспусканию, учащенное мочеиспускание в ночные и дневные часы.

Способность тамсулозина воздействовать на α_1A-адренорецепторы в 20 раз превосходит его способность взаимодействовать с α_1B-адренорецепторами, которые расположены в гладких мышцах сосудов. Благодаря такой высокой селективности препарат не вызывает какого-либо клинически значимого снижения АД как у пациентов с артериальной гипертензией, так и у пациентов с нормальным исходным АД.

Всасывание и распределение

Пирибедил быстро и почти полностью абсорбируется из ЖКТ и интенсивно распределяется.

Максимальная концентрация (C_max) пирибедила в плазме крови достигается через 3-6 ч после перорального приема лекарственной формы с контролируемым высвобождением. Связь с белками плазмы средняя (несвязанная фракция составляет 20-30%). В связи с низкой связываемостью пирибедила с белками плазмы риск лекарственного взаимодействия при применении с другими препаратами низкий.

Метаболизм

Пирибедил интенсивно метаболизируется в печени и выводится главным образом с мочой: 75% абсорбированного пирибедила экскретируется почками в виде метаболитов.

Выведение

Плазменная элиминация пирибедила носит двухфазный характер и состоит из первоначальной фазы и второй более медленной фазы, приводящей к поддержанию устойчивой концентрации пирибедила в плазме крови в течение более чем 24 ч. В ходе комбинированного фармакокинетического анализа было показано, что T_1/2 пирибедила после в/в введения составляет в среднем 12 ч и не зависит от введенной дозы.

Всасывание

Тамсулозин хорошо всасывается в кишечнике и обладает почти 100% биодоступностью. Всасывание тамсулозина несколько замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент каждый раз принимает препарат после обычного завтрака. Тамсулозин характеризуется линейной кинетикой. После однократного приема внутрь 0.4 мг препарата его С_max в плазме достигается через 6 ч. После многократного приема внутрь 0.4 мг/сут C_ss достигается к 5 дню, при этом ее значение примерно на 2/3 выше значения этого параметра после приема однократной дозы.

Распределение

Связывание с белками плазмы – 99%, V_d небольшой (около 0.2 л/кг).

Метаболизм

Тамсулозин медленно метаболизируется в печени с образованием менее активных метаболитов. Большая часть тамсулозина представлена в плазме крови в неизмененной форме.

В эксперименте выявлена способность тамсулозина незначительно индуцировать активность микросомальных ферментов печени.

При незначительной и умеренной степени печеночной недостаточности не требуется коррекции режима дозирования.

Выведение

Тамсулозин и его метаболиты главным образом выводятся почками, при этом приблизительно около 9% препарата выделяется в неизмененном виде.

T_1/2 препарата при однократном приеме 0.4 мг после еды составляет 10 ч, при многократном – 13 ч.

Особые группы пациентов

При почечной недостаточности не требуется снижения дозы, при наличии у пациента тяжелой почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин) применять тамсулозин следует с осторожностью.

Фертильность

Исследования на животных не выявили прямых или опосредованных негативных воздействий на развитие эмбриона и плода, родовую деятельность и постнатальное развитие.

Беременность

Было показано, что у мышей пирибедил проникает через плацентарный барьер и распределяется в органах плода.

В связи с отсутствием данных препарат не рекомендуется применять во время беременности и у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих надежных мер контрацепции.

Период грудного вскармливания

В связи с отсутствием данных препарат не рекомендуется применять в период грудного вскармливания.

Препарат Сонизин предназначен для применения только у лиц мужского пола.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При применении у пациентов пожилого возраста следует исключить риск обострения хронических заболеваний.

Внезапное засыпание

У некоторых пациентов (особенно у больных болезнью Паркинсона) на фоне приема пирибедила иногда внезапно возникает состояние сильной сонливости вплоть до внезапного засыпания. Внезапное засыпание во время повседневной активности, в некоторых случаях неосознанное или возникающее без предшествующих симптомов, наблюдается крайне редко, но, тем не менее, пациенты, управляющие автомобилем и/или работающие на оборудовании, требующем высокой степени внимания, должны быть предупреждены об этом. При возникновении подобных реакций пациенты должны отказаться от управления автомобилем и/или работ на оборудовании, требующем высокой степени внимания. Кроме того, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы пирибедила или прекращении терапии данным препаратом.

Ортостатическая гипотензия

Известно, что агонисты дофамина нарушают системную регуляцию АД, в результате чего может развиться ортостатическая гипотензия.

Рекомендуется контролировать АД, особенно в начале лечения, в связи с общим риском развития ортостатической гипотензии, связанной с приемом дофаминергических препаратов.

Учитывая возраст популяции, получающей терапию пирибедилом, следует учитывать риск падений, которые могут быть вызваны внезапным засыпанием, гипотензией или спутанностью сознания.

Расстройство привычек и влечений

Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления развития расстройства поведения.

Пациенты и их опекуны должны быть предупреждены о возможных симптомах расстройства привычек и влечений (склонность к азартным играм, усиление либидо и гиперсексуальность, навязчивое желание делать покупки и переедание/компульсивное переедание) при приеме агонистов дофамина, в т.ч. пирибедила. При возникновении подобных симптомов необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или постепенном прекращении терапии препаратом.

Расстройства поведения

Сообщалось о случаях расстройства поведения, которые были связаны с такими проявлениями, как спутанность сознания, возбуждение, агрессия. При возникновении подобных симптомов необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или постепенном прекращении терапии препаратом.

Психотические расстройства

Агонисты дофамина могут вызвать или усилить психотические расстройства такие, как бред, делирий и галлюцинации (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). При возникновении подобных симптомов необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или постепенном прекращении терапии препаратом.

Дискинезия (двигательные расстройства)

У пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона на фоне приема препаратов леводопы в начале титрации дозы пирибедила может развиться дискинезия. В этом случае следует снизить дозу пирибедила.

Злокачественный нейролептический синдром

Сообщалось о симптомах, схожих со злокачественным нейролептическим синдромом, при резкой отмене дофаминергических препаратов (см. раздел "Режим дозирования").

Периферические отеки

Сообщалось о возникновении периферических отеков на фоне терапии агонистами дофамина. Это следует учитывать при назначении пирибедила.

Вспомогательные вещества

Краситель пунцовый, входящий в состав препарата, у некоторых пациентов повышает риск развития аллергических реакций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, имевшим эпизоды сильной сонливости и/или внезапного засыпания во время терапии пирибедилом, следует воздержаться от управления транспортными средствами и оборудованием, требующим высокой степени внимания, до исчезновения данных реакций.

Как и при применении других альфа₁-адреноблокаторов, при лечении препаратом Сонизин в отдельных случаях может наблюдаться снижение АД, которое иногда может привести к обморочному состоянию. При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациент должен сесть или лечь и оставаться в этом положении до тех пор, пока указанные симптомы не исчезнут.

Прежде чем начать терапию препаратом Сонизин пациент должен быть обследован с тем, чтобы исключить наличие других заболеваний, которые могут вызывать такие же симптомы, как и доброкачественная гиперплазия простаты. Перед началом лечения и регулярно во время терапии должно выполняться пальцевое ректальное обследование и, если требуется, определение простатического специфического антигена (ПСА).

Лечение препаратом Сонизин пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <10 мл/мин) требует осторожности, т.к. исследований у этой категории пациентов не проводилось.

Прием препарата Сонизин следует прекратить и немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении любого из указанных симптомов ангионевротического отека: затрудненное дыхание с/без отека лица, губ, языка и/или горла; отек лица, губ, языка и/или горла, который может сопровождаться затруднением при глотании.

Прием препарата Сонизин следует прекратить и немедленно обратиться за медицинской помощью при возникновении любого из следующих симптомов тяжелых кожных реакций, таких как выраженная кожная сыпь, покраснение кожи, образование пузырей, шелушение и отек кожи, воспаление слизистых оболочек.

У некоторых пациентов, принимающих или ранее принимавших тамсулозин, во время оперативного вмешательства по поводу катаракты и глаукомы отмечалось развитие синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза (синдром узкого зрачка), который может привести к осложнениям во время операции или в послеоперационном периоде. Целесообразность отмены терапии тамсулозином за 1-2 недели до операции по поводу катаракты или глаукомы до сих пор не доказана. Случаи интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза имели место у пациентов, прекративших прием препарата и в более ранние сроки перед операцией. Не рекомендуется начинать терапию тамсулозином у пациентов, которым запланирована операция по поводу катаракты или глаукомы. Во время предоперационного обследования пациентов хирург и врач-офтальмолог должны учитывать, принимает или принимал ли данный пациент тамсулозин. Это необходимо для подготовки к возможности развития во время операции синдрома интраоперационной нестабильности радужной оболочки глаза.

Есть сообщения о случаях развития длительной эрекции и приапизма на фоне терапии альфа₁-адреноблокаторами. В случае сохранения эрекции в течение более 4 часов следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена незамедлительно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Сонизин может оказывать отрицательное действие на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациентам необходимо знать, что при приеме препарата возможно появление головокружения.

В связи с взаимным антагонизмом между дофаминергическими противопаркинсоническими препаратами и нейролептиками, одновременное назначение с нейролептиками (за исключением клозапина) противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Пациентам с экстрапирамидным синдромом, вызванным приемом нейролептиков, следует назначать терапию антихолинергическими лекарственными средствами и не следует назначать дофаминергические противопаркинсонические лекарственные средства (вследствие блокирования нейролептиками дофаминергических рецепторов).

Агонисты дофаминергических рецепторов могут вызывать или усиливать психотические расстройства. Если требуется назначение нейролептиков пациентам с болезнью Паркинсона, получающим лечение дофаминергическими противопаркинсоническими средствами, доза последних должна постепенно снижаться до окончательной отмены (внезапная отмена дофаминергических препаратов связана с риском развития "злокачественного нейролептического синдрома") (см. раздел "Особые указания").

Противорвотные нейролептики: следует применять противорвотные препараты, не вызывающие экстрапирамидных симптомов.

В связи с взаимным антагонизмом между дофаминергическими противопаркинсоническими препаратами и тетрабеназином одновременное назначение этих препаратов не рекомендуется.

Не рекомендуется применение пирибедила совместно с алкоголем.

Следует соблюдать осторожность при назначении пирибедила с другими лекарственными средствами, обладающими седативным действием.

При применении тамсулозина вместе с атенололом, эналаприлом или теофиллином взаимодействия обнаружено не было.

При одновременном применении тамсулозина с циметидином отмечено некоторое повышение концентрации тамсулозина в плазме крови, а с фуросемидом – снижение концентрации, однако это не требует изменения дозы препарата Сонизин , поскольку концентрация препарата остается в пределах нормального диапазона.

Диазепам, пропранолол, трихлорметиазид, хлормадинон, амитриптилин, диклофенак, глибенкламид, симвастатин и варфарин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме человека в условиях in vitro. В свою очередь, тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

Диклофенак и варфарин могут увеличивать скорость выведения тамсулозина.

Одновременное назначение тамсулозина с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 может привести к увеличению концентрации тамсулозина. Одновременное назначение с кетоконазолом (сильный ингибитор изофермента CYP3A4) приводило к увеличению AUC и С_max тамсулозина в 2.8 и 2.2 раза соответственно.

Тамсулозина гидрохлорид не следует использовать в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 у пациентов с нарушением метаболизма изофермента CYP2D6. Препарат следует использовать с осторожностью в комбинации с сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Одновременное назначение тамсулозина и пароксетина, сильного ингибитора CYP2D6, приводило к увеличению С_max и AUC тамсулозина в 1.3 и 1.6 раза соответственно, однако данное увеличение признано клинически незначимым.

Не следует принимать Сонизин одновременно с другими антагонистами α₁-адренорецепторов, т.к. это может вызвать снижение АД.

Симптомы: рвота, что обусловлено действием на хеморецепторную триггерную зону; лабильность АД (повышение или снижение); нарушение функции ЖКТ (тошнота, рвота).

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.

Симптомы: в высоких дозах Сонизин способен вызвать резкое снижение АД и увеличение ЧСС с последующим головокружением.

Лечение: необходимо проведение симптоматической терапии. Для предотвращения дальнейшего всасывания препарата целесообразно промывание желудка, прием активированного угля или осмотического слабительного, например, натрия сульфата. АД и ЧСС могут восстановиться при принятии человеком горизонтального положения. При отсутствии эффекта можно применить средства, увеличивающие ОЦК и, если необходимо, сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать функцию почек. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен, т.к. тамсулозин прочно связывается с белками плазмы.