Пропафенон и Раптива

При приеме внутрь начальная доза - 450-600 мг/сут, при необходимости дозу увеличивают до 900 мг/сут.

При в/в капельном введении начальная доза - 500 мкг/кг, при необходимости дозу увеличивают до 1-2 мг/кг.

Лечение проводится под наблюдением врача, имеющего опыт применения иммуномодулирующих препаратов системного действия при псориазе.

Применяют п/к. Начальная доза составляет 700 мкг/кг массы тела, все последующие инъекции проводятся 1 раз/нед в дозе 1 мг/кг массы тела. Продолжительность первого курса лечения обычно составляет 12 недель. В случае положительного эффекта рекомендуется продолжать терапию для поддержания достигнутого уровня и дальнейшего улучшения состояния. Если через 12 недель не наблюдается терапевтического эффекта (снижение индекса PASI менее чем на 50%) применение эфализумаба следует прекратить.

Злокачественные новообразования, тяжелые инфекционные заболевания (в т.ч. сепсис, туберкулез, гепатит B, гепатит С), повышенная чувствительность к эфализумабу.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны брадикардия, замедление синоатриальной, AV и внутрижелудочковой проводимости, снижение сократительной способности миокарда (у предрасположенных пациентов), аритмогенное действие; при приеме в высоких дозах - ортостатическая гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: при приеме в высоких дозах возможны тошнота, анорексия, чувство тяжести в эпигастрии, запор; редко - нарушения функции печени.

Со стороны ЦНС: при приеме в высоких дозах - головная боль, головокружение; редко - нарушение зрения.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны репродуктивной системы: олигоспермия.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь.

Гриппоподобные симптомы: очень часто - легкие или умеренные головная боль, повышение температуры тела, озноб, тошнота, боли в мышцах (степень выраженности этих симптомов носит дозозависимый характер).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - асимптоматический лимфоцитоз (число лимфоцитов возвращалось к исходному уровню после прекращения терапии); реже - незначительное увеличение абсолютного числа нейтрофилов и эозинофилов.

Со стороны свертывающей системы крови: редко - тромбоцитопения (менее 52 000/мкл), которая может сопровождаться экхимозами, спонтанными кровоизлияниями, кровотечениями из слизистых оболочек.

Со стороны печени: часто - повышение активности ЩФ, повышение активности АЛТ (значения этих показателей возвращались к исходным после прекращения терапии).

Аллергические реакции: часто - крапивница, кожная сыпь.

Прочие: частота развития злокачественных опухолей была приблизительно одинаковой в группах, получавших эфализумаб и в группах плацебо.

Селективный иммунодепрессант. Представляет собой гуманизированные моноклональные антитела (иммуноглобулины класса IgG₁), полученные методами биотехнологии с использованием клеток яичников китайского хомячка.

Эфализумаб специфически связывается с белковыми структурами - с CD11a (субъединица молекулы LFA-1), которые экспрессируются на активированных T-лимфоцитах. При этом эфализумаб ингибирует связывание LFA-1 с ICAM-1, молекулами межклеточной адгезии, экспрессированными на кератиноцитах и активированных клетках сосудистого эндотелия. Блокируя связывание указанных клеточных структур, эфализумаб ингибирует взаимодействие активированных T-лимфоцитов с другими типами клеток, в частности кератиноцитами и клетками эндотелия сосудов, подавляя функциональную активность T-хелперов, естественных киллеров, цитотоксических T-клеток, блокирует выход лимфоцитов из сосудистого русла. Подавляя функциональные проявления активированных T-лимфоцитов, эфализумаб воздействует на иммунологические процессы и способствует снижению выраженности симптомов и клинических проявлений псориаза.

Фармакокинетика пропафенона характеризуется значительными индивидуальными различиями.

После приема внутрь всасывание быстрое и практически полное - более 90%, C_max в плазме крови достигается через 1-3.5 ч. Связывание с белками 97%. Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень с образованием 2 активных метаболитов - 5-гидроксипропафенона и N-деспропилпропафенона, которые обладают антиаритмической активностью, сравнимой с активностью пропафенона, но присутствуют в концентрациях, составляющих 20% от концентраций пропафенона.

T_1/2 у пациентов с интенсивным метаболизмом (более 90% случаев) - 2-10 ч, с замедленным метаболизмом (менее 10% случаев) - 10-32 ч. Выводится почками - 38% в виде метаболитов, 1% - в неизмененном виде; через кишечник - 53% в виде метаболитов.

Фармакокинетические показатели эфализумаба имеют нелинейный характер.

Средняя биодоступность эфализумаба составляет 30-50%.

После п/к введения в начальной дозе 0.7 мг/кг и последующих еженедельных инъекциях по 1 мг/кг C_ss эфализумаба в сыворотке крови достигалась через 4 нед., средняя концентрация и C_max составляли приблизительно 9 мкг/мл и 12 мкг/мл соответственно. Клиренс при достижении C_ss составлял 24 мл/кг/сут (в диапазоне от 5 до 76 мл/кг/сут).

T_1/2 эфализумаба после введения последней дозы в условиях равновесного состояния составлял в среднем 25 сут (в диапазоне от 13 до 35 сут).

Клиренс эфализумаба в значительной степени зависит от массы тела.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при беременности не рекомендуется. Данные о тератогенном действии или отрицательном влиянии на репродуктивную систему отсутствуют.

Женщинам детородного возраста в период лечения рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.

Неизвестно, выделяется ли эфализумаб с грудным молоком. Поскольку иммуноглобулины обычно проникают в грудное молоко, при необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Данные по применению эфализумаба у пациентов младше 18 лет отсутствуют, поэтому применение в педиатрии не рекомендуется.

У пожилых пациентов применяют пропафенон в более низких дозах.

С осторожностью применяют при нарушениях функции печени, выраженных нарушениях функции почек, а также в комбинации с другими антиаритмическими средствами со сходными электрофизиологическими параметрами.

Лечение следует начинать в условиях стационара, поскольку повышен риск аритмогенного действия, связанного с применением пропафенона. Рекомендуется, чтобы предшествующая антиаритмическая терапия была прекращена до начала лечения пропафеноном в сроки, равные 2-5 T_1/2.

Пропафенон характеризуется выраженными индивидуальными различиями значений концентрации активного вещества в плазме крови, поэтому рекомендуется тщательный подбор доз для каждого пациента.

В/в введение следует проводить под постоянным контролем АД, ЧСС и ЭКГ. Если во время курсового лечения или на фоне в/в введения отмечается уширение комплекса QRS или интервала QT более чем на 20%, по сравнению с исходными значениями, следует уменьшить дозу или временно отменить пропафенон. У пожилых пациентов, больных с массой тела менее 70 кг применяют пропафенон в более низких дозах.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

С осторожностью применяют у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Эфализумаб может снизить эффективность иммунного ответа в отношении возбудителей инфекции. Не установлено, какое влияние оказывает эфализумаб на развитие и лечение острых и/или хронических инфекционных заболеваний. Если у пациента отмечено развитие серьезного инфекционного заболевания, то эфализумаб следует отменить.

Эфализумаб не следует применять в комбинации с другой иммуносупрессивной терапией.

На фоне терапии эфализумабом возможно обострение течения псориаза или псориатического артрита. В этом случае лечение рекомендуется прекратить.

При отмене эфализумаба необходимо контролировать состояние пациента и в случае рецидива - назначить эффективное лечение.

Поскольку у лиц пожилого возраста чаще развиваются инфекционные заболевания, терапию следует проводить с особой осторожностью.

Во время проведения курса лечения эфализумабом не рекомендуется делать прививки живыми вакцинами.

Примерно у 6.3% пациентов, получавших терапию эфализумабом, определялись специфические анти-антитела к эфализумабу. Анти-антитела не оказывали какого-либо выраженного действия на фармакодинамические и фармакокинетические параметры.

Необходимо контролировать число тромбоцитов в начальной стадии терапии и затем регулярно в процессе терапии (в течение первых 3 месяцев ежемесячно, затем 1 раз в 3 месяца) и лейкоцитов (1 раз в 3 месяца). При появлении симптомов тромбоцитопении применение эфализумаба следует немедленно прекратить, определить число тромбоцитов и незамедлительно начать соответствующую симптоматическую терапию.

При появлении аллергических реакций применение эфализумаба следует немедленно прекратить.

Клинический опыт применения эфализумаба не подтвердил повышенный риск развития злокачественных новообразований, по сравнению с общей популяцией. Если у пациента во время курса лечения обнаружено новообразование, то эфализумаб следует отменить.

Клинических исследований эффективности и безопасности применения эфализумаба у пациентов с нарушениями функции почек и печени не проводилось. Лечение пациентов этой группы следует проводить с особой осторожностью. Опыт применения препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью отсутствует.

Использование в педиатрии

Данные по применению эфализумаба у пациентов младше 18 лет отсутствуют, поэтому применение в педиатрии не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние эфализумаба на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами маловероятно.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможно усиление антихолинергического действия.

При одновременном применении с антихолинэстеразными средствами (в т.ч. с пиридостигмином) уменьшается эффективность пиридостигмина при миастении.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, местными анестетиками возможно усиление антиаритмического действия пропафенона при желудочковых аритмиях.

При одновременном применении пропафенон может потенцировать действие непрямых антикоагулянтов.

При одновременном применении с фенобарбиталом повышается выведение пропафенона из организма и уменьшается его концентрация в плазме крови. Полагают, что другие барбитураты взаимодействуют с пропафеноном таким же образом.

При одновременном применении с кетоконазолом описан случай развития судорог.

При одновременном применении возможно повышение концентраций в плазме крови пропранолола, метопролола, циклоспорина, дигоксина.

При одновременном применении с рифампицином уменьшается концентрация пропафенона в плазме крови и значительно уменьшается его терапевтическая эффективность. Это обусловлено тем, что рифампицин индуцирует изоферменты CYP3A4/1A2 и фазу II глюкуронизации пропафенона. Рифампицин не влияет на метаболизм пропафенона, обусловленный активностью изофермента CYP2D6.

При одновременном применении описаны случаи повышения концентрации теофиллина в плазме крови и развития токсических реакций.

Хинидин ингибирует метаболизм пропафенона в печени у лиц с высоким уровнем метаболизма, что приводит к значительному повышению его концентрации в плазме крови. При этом эффективность пропафенона не меняется, т.к. продукция его активного метаболита (5-гидроксипропафенона) одновременно уменьшается в 2 раза.

Хинидин повышает бета-блокирующие эффекты пропафенона у лиц с высоким уровнем метаболизма в печени, т.к. только исходное активное вещество, а не метаболиты, обладает бета-блокирующей активностью.

При одновременном применении с циметидином возможно небольшое повышение концентрации пропафенона в плазме крови и расширение комплекса QRS на ЭКГ.

При одновременном применении эритромицин может ингибировать метаболизм пропафенона.

Специальных исследований по изучению взаимодействия эфализумаба с другими лекарственными средствами не проводилось.

Данные по применению эфализумаба одновременно с препаратами для лечения псориаза системного действия (циклоспорином, метотрексатом), а также PUVA-терапией отсутствуют, поэтому данные комбинации противопоказаны.