Простин F2-альфа и Фирмагон

Прерывание беременности во II триместре в случаях начавшегося самопроизвольного выкидыша (аборта в ходу); внутриутробной гибели плода; тяжелых пороков развития плода и несовместимых с жизнью наследственных заболеваний у плода, диагностированных при помощи УЗИ или других современных методов пренатальной диагностики; невозможности проведения медицинского аборта в I триместре беременности из-за осложнений и ухудшения состояния здоровья женщины.

Вводят п/к, в область живота с периодической сменой места введения. Начальная доза - 240 мг, разделенная на 2 введения по 120 мг. Поддерживающую дозу 80 мг применяют через 1 месяц после введения начальной дозы.

Дегареликс не предназначен для в/в и в/м введения.

Повышенная чувствительность к динопросту, бронхиальная астма (в т.ч. в анамнезе), хронические обструктивные заболевания легких; заболевания легких в стадии обострения; туберкулез легких, язвенный колит, болезнь Крона; тиреотоксикоз; глаукома; острые инфекции; острые воспалительные процессы в органах малого таза (например, клинически выраженный хорионамнионит, клинически выраженный цервицит, которые могут способствовать возникновению спазмов шейки матки); нарушения целостности околоплодной оболочки (повышается риск всасывания динопроста в сосудистое русло); артериальная гипертензия; серповидно-клеточная анемия; кровянистые выделения из влагалища неясной этиологии; значительная диспропорция размеров таза и головки плода; неправильное предлежание (положение) плода.

С осторожностью: острые состояния при заболеваниях сердца, сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время и в анамнезе; артериальная гипотензия (в настоящее время или в анамнезе); эпилепсия (в настоящее время или в анамнезе); сахарный диабет (в настоящее время или в анамнезе); острые заболевания печени (в настоящее время или анамнезе), желтуха (в настоящее время или в анамнезе); острое заболевание почек - в настоящее время или в анамнезе; преэклампсия; стеноз шейки матки; пороки развития матки; фибромиома матки; ранее проведенное хирургическое вмешательство на матке (повышается риск разрыва матки); более одних родов в анамнезе; трудные или травматические роды в анамнезе; анемия в анамнезе.

Динопрост применяют только в акушерско-гинекологических стационарах при наличии отделения интенсивной терапии.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, боли в животе (в т.ч. спастического характера); нечасто - икота, паралич кишечника. .

Со стороны сердечно-сосудистой системы: спазмы периферических сосудов; брадикардия; временное повышение или понижение АД; тахикардия; AV-блокада второй степени; желудочковая аритмия; чувство сдавления или боли в области грудины; развитие и усугубление сердечной недостаточности.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, гипервентиляция легких.

Со стороны ЦНС: диплопия; миоз; парестезии; головокружение; общая слабость; эйфория; очень редко - головная боль, головокружение, сонливость, чувство тревоги.

Со стороны мочеполовой системы: нарушения мочеиспускания (недержание мочи, дизурия, задержка мочи, атония или гипертонус мочевого пузыря); гематурия; болезненные схватки, связанные с повышенной сократимостью матки.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - продолжительный кашель.

Прочие: гиповолемический шок; остановка сердца; диспноэ; потеря сознания; ДВС-синдром; тромбоэмболия легочной артерии; тромбофлебит тазовых вен; разрыв матки; послеродовые инфекции; очень редко - жжение в глазах; боли в ногах, спине и плечах; увеличение количества лейкоцитов; очень редко - аллергические реакции; озноб или усиленное потоотделение; дрожь тела, преходящая лихорадка; гиперемия лица; петехии, носовые кровотечения; чувство жажды; полидипсия; мышечные спазмы.

Со стороны нервной системы: часто (≥ 1%, < 10%) - бессонница, головокружение, головные боли; редко (≥ 0.01%, < 0.1%) - снижение либидо, депрессия, раздражительность, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто (≥ 10%) - приливы; редко (≥ 0.01%, < 0.1%) - AV-блокада I степени, увеличение интервала QT, повышение АД, вазовагальный обморок, варикозное расширение вен.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (≥ 10%) - тошнота; часто (≥ 1%, < 10%) - диарея, рвота, метеоризм, сухость во рту, запоры, повышение активности печеночных трансаминаз; редко (≥ 0.01%, < 0.1%) - снижение аппетита.

Со стороны дыхательной системы: редко (≥ 0.01%, < 0.1%) - кашель.

Со стороны системы кроветворения: редко (≥ 0.01%, < 0.1%) - анемия.

Дерматологические реакции: часто (≥ 1%, < 10%) - усиленное потоотделение (в т.ч. ночная потливость); редко (≥ 0.01%, < 0.1%) - крапивница, гиперпигментация кожи, выпадение волос, размягчение ногтей, сыпь, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: редко (≥ 0.01%, < 0.1%) - мышечные боли, мышечная слабость.

Со стороны половой системы: редко (≥ 0.01%, < 0.1%) - эректильная дисфункция, тестикулярная атрофия, гинекомастия, боли внизу живота, болезненность простаты, ретроградная эякуляция, болезненность яичек.

Со стороны мочевыделительной системы: редко (≥ 0.01%, < 0.1%) - учащенное мочеиспускание, неотложные позывы к мочеиспусканию, почечная недостаточность.

Со стороны обмена веществ: 6% - выраженная гипокалиемия (≥ 5.8 ммоль/л); 2% - снижение уровня креатинина (≥177 мкмоль/л); 15% - повышение азота мочевины крови (≥10.7 ммоль/л).

Прочие: очень часто (≥ 10%) - раздражение в месте введения; часто (≥ 1%, < 10%) - озноб, лихорадка, слабость, утомляемость, простудные заболевания; редко (≥ 0.01%, < 0.1%) - реакции повышенной чувствительности, отек в месте введения.

Аналог простагландина F_2α. Оказывает выраженное стимулирующее действие на сократительную функцию миометрия на любых сроках беременности и при любой степени раскрытия шейки матки (за счет непосредственного влияния на специфические функциональные структуры клеток миометрия). Способствует созреванию и раскрытию шейки матки.

При внутриматочном введении вызывает ритмичные сокращения беременной матки, наряду с расширением шейки матки. Влияет на чувствительность миометрия к гормонам.

Кроме того, динопрост повышает моторику кишечника и стимулирует секрецию жидкости в кишечнике, повышает тонус бронхиальных мышц.

В высоких дозах увеличивает АД вследствие воздействия на гладкую мускулатуру сосудов. Увеличивает содержание в крови ацетилхолина, активирует аденилатциклазу с накоплением цАМФ.

Селективный антагонист ГнРГ. Дегареликс способен конкурентно и обратимо связываться с гипофизарными ГнРГ-рецепторами, резко снижая выход гонадотропинов, ЛГ и ФСГ. Таким образом понижается секреция тестостерона в семенниках. Карцинома простаты считается гормонозависимой опухолью и поддается лечению, направленному на снижение выработки мужских половых гормонов. В отличие от агонистов ГнРГ, антагонисты этого гормона не индуцируют выброс ЛГ с последующей активацией выброса тестостерона, развитием опухоли и возможным симптоматическим обострением после начала лечения.

Однократное введение 240 мг дегареликса и последующая поддерживающая терапия в дозе 80 мг, проводимая в течение месяца, быстро снижает концентрацию ЛГ, ФСГ и, как следствие, тестостерона. Концентрация дигидротестостерона в плазме крови снижается сходным с тестостероном образом.

При введении дегареликса наблюдается снижение содержания тестостерона и поддержание его концентрации на уровне более низком, чем при кастрации (0.5 нг/мл). Поддерживающая ежемесячная терапия в дозе 80 мг приводила к продолжительному подавлению тестостерона у 97% пациентов в течение, по меньшей мере, одного года.

Средний уровень тестостерона после лечения дегареликсом в течение 1 года был равен 0.087 нг/мл.

Выработка антител против дегареликса наблюдалась у 10% пациентов после года лечения. Нет данных о влиянии образующихся антител на эффективность или безопасность лечения дегареликсом.

Метаболизируется в эндотелии легочных сосудов, печени и других органов путем окисления с участием 15-дегидрогеназы простагландинов. Основным метаболитом является 5,7-окси-11-кетотетранопростан 1,16-диоивой кислоты.

T_1/2 при интраамниотическом введении - 3-12 ч, при в/в введении - менее 1 мин.

Выводится главным образом почками - 90% в виде метаболитов в течение 5 ч, около 5 % - через кишечник.

После подкожного введения дегареликса в дозе 240 мг в концентрации 40 мг/мл пациентам с раком простаты AUC_{0-28 сут} составляет 635 (602-668) нг/мл/сут, С_max составляет 66 (61-71) нг/мл, Т_max достигается в течение 40 (37-42) ч. Дегареликс выводится в две фазы. Средний T_1/2 составляет около 43 сут для первоначальной дозы и 28 сут для поддерживающей дозы. Продолжительный T_1/2 после п/к введения является последствием медленного выхода дегареликса из депо, образованных в местах инъекции. Фармакокинетика дегареликса зависит от концентрации раствора при введении. Так, С_max и биодоступность уменьшаются с повышением концентрации дегареликса, в то время как T_1/2 возрастает.

Связывание с белками плазмы составляет примерно 90%. V_d - около 1 л/кг.

Дегареликс подвергается обычной пептидной деградации при прохождении через гепатобилиарную систему и выводится, в основном, в виде пептидных фрагментов с калом. Значимые метаболиты не обнаружены. Эксперименты in vitro показали, что дегареликс не является субстратом ферментной системы CYP450.

Примерно 20-30% однократной дозы выделяется с мочой, 70-80% выделяется через гепато-билиарную систему.

Применяется при беременности строго по показаниям. Воздействие динопроста на плод до конца не выяснено.

Применяют только в условиях специализированного стационара под строгим врачебным контролем.

При одновременном или последовательном применении динопроста и окситоцина требуется особая осторожность и наблюдение врача.

Не изучено применение дегареликса у пациентов с указанием в анамнезе на интервал QTc более 450 мсек, у пациентов с факторами риска развития желудочковой аритмии типа "пируэт", при комбинации с препаратами, которые способны пролонгировать интервал QT. При необходимости применения дегареликса в таких случаях следует тщательно оценить ожидаемую пользу и риск терапии.

Терапевтическую эффективность дегареликса следует оценивать по клиническим параметрам и уровню ПСА в сыворотке. Супрессия тестостерона происходит сразу же после введения начальной дозы, при этом уровень тестостерона в плазме крови падает до уровня тестостерона при медицинской кастрации (< 0.5 нг/мл) у 96% пациентов через три дня, у 100% пациентов - через месяц. Длительная, до 1 года, поддерживающая терапия обеспечивает супрессию тестостерона (< 0.5 нг/мл) у 97% пациентов. Если у пациента терапевтический эффект выражен недостаточно четко, следует удостовериться, что уровень тестостерона в сыворотке крови остается пониженным в достаточной степени. Дегареликс не вызывает колебаний уровня тестостерона, поэтому нет необходимости применять антиандрогенные препараты в начале лечения.

Нет необходимости изменять дозу для пациентов пожилого возраста или для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени или почек. С осторожностью следует применять дегареликс у пациентов с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, т.к. его изучение у данной категории пациентов не проводилось.

Изменение плотности костной ткани при применении дегареликса не изучалась, однако у пациентов, перенесших орхиэктомию или принимавших агонисты ГнРГ, наблюдается снижение плотности костей. Поэтому вследствие супрессии тестостерона, вызванной применением дегареликса, возможно снижение плотности костей.

Влияние дегареликса на уровень инсулина и глюкозы в крови не изучалось. Однако у пациентов, перенесших орхиэктомию или принимавших агонисты ГнРГ, наблюдается снижение чувствительности инсулина к глюкозе и, возможно, развитие или обострение сахарного диабета. Поэтому при лечении дегареликсом рекомендуется регулярный контроль уровня глюкозы в крови.

Использование в педиатрии

Не имеется обоснованных показаний для применения дегареликса у детей или подростков.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении дегареликса возможны утомляемость и головокружение, что может влиять на способность пациента к управлению автотранспортом и другим потенциально опасным видам деятельности.

Фуросемид тормозит метаболизм динопроста и почечную экскрецию его метаболитов. Прогестерон уменьшает токсическое действие динопроста.

Простагландины являются антагонистами прогестерона, а дроперидол и диазепам - антагонистами простагландинов в отношении их действия на матку.

Этанол и стимуляторы β-адренорецепторов нейтрализуют действие динопроста.

Простагландины потенцируют действие окситоцина.

Поскольку при применении дегареликса возможно увеличение интервала QT, следует оценить необходимость одновременного применения дегареликса и препаратов, которые вызывают увеличение интервала QT или желудочковую тахикардию (например, хинидин, дизопирамид), нейролептиков, антиаритмических препаратов (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадона, цизаприда и моксифлоксацина.

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие дегареликса и средств, влияющих на ферментную систему CYP450, маловероятно.