Протиокомб и Терпинкод Н

• лекарственно-устойчивый туберкулез с умеренной устойчивостью МБТ (изониазид - до 10, рифампицин - до 40, этамбутол - до 2 мкг/мл);
• остро прогрессирующее течение туберкулеза;
• туберкулез с сопутствующими воспалительными заболеваниями, вызванными неспецифической патогенной флорой, чувствительной к ломефлоксацину.

• сухой кашель различной этиологии при заболеваниях легких и дыхательных путей (в т.ч. бронхопневмония, бронхит, эмфизема легких) у взрослых и детей старше 12 лет.

Внутрь. Препарат принимается 1 раз/сут после еды, предпочтительно в утренние часы. Протиокомб дозируется по ломефлоксацину из расчета 13.2 мг/кг массы тела, но не более 5 таб. Продолжительность лечения 3 мес.

При показаниях Протиокомб сочетается со стрептомицином или канамицином (в/м в дозе 1 6 мг/кг 1 раз /сут в течение 3 мес).

Внутрь, по 1 таб. 2-3 раза/сут. Максимальная продолжительность лечения без консультации врача - 5 суток.

• гиперчувствительность к ломефлоксацину, протионамиду, пиразинамиду, этамбутолу, пиридоксину:
• беременность, период лактации;
• детский возраст до 18 лет (период формирования и роста скелета);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• язвенный колит;
• острый гепатит, цирроз печени;
• заболевания ЦНС (эпилепсия и другие болезни со склонностью к судорожным припадкам);
• заболевания органов зрения (воспаление зрительного нерва, катаракта, диабетическая ретинопатия, воспалительные заболевания глаз);
• подагра;
• тромбофлебит.

• острый приступ бронхиальной астмы;
• дыхательная недостаточность;
• острое угнетение дыхательного центра;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• токсическая диспепсия;
• диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного цефалоспоринами, линкозамидами, пенициллинами;
• гастрит;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• детский возраст (до 12 лет);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: беременность (особенно I и III триместр), период лактации (опасность развития угнетения дыхания у ребенка в связи с тем, что кодеин хорошо проникает через плацентарный и гематоэнцефалический барьеры), острая боль в животе неясной этиологии, хроническая обструктивная болезнь легких, аритмии, судороги, лекарственная зависимость (в т.ч. в анамнезе), алкоголизм, суицидальная наклонность, эмоциональная лабильность, желчнокаменная болезнь, хирургические вмешательства на ЖКТ, мочевыводящей системе, травмы головного мозга, внутричерепная гипертензия, печеночная или почечная недостаточность, гипотиреоз, тяжелые воспалительные заболевания кишечника, гиперплазия предстательной железы, стриктуры мочеиспускательного канала, тяжелобольные, ослабленные больные, кахексия, одновременное лечение ингибиторами МАО, пожилой возраст, детский возраст старше 12 лет.

Ломефлоксацин

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, сухость во рту, гастралгия, боль в животе, диарея или запоры, метеоризм, псевдомембранозиый энтероколит, дисфагия, изменение цвета языка, снижение аппетита или булимия, извращение вкуса, дисбактериоз, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны нервной системы: утомляемость, недомогание, астения, головная боль, головокружение, обморочные состояния, бессонница, галлюцинации, судороги, гиперкинез, тремор, парестезии, нервозность, тревожность, депрессия, возбуждение.

Со стороны мочеполовой системы: гломерулонефрит, дизурия, гюлиурия, анурия, альбуминурия, уретральные кровотечения, кристаллурия, гематурия, задержка мочи, отеки; у женщин - вагинит, лейкорея, межменструальные кровотечения, боли в промежности, вагинальный кандидоз; у мужчин - орхит, эпидидимит.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, подагра.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, васкулит, судороги икроножных мышц, боли в спине и груди.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: кровотечения из органов ЖКТ, тромбоцитопения. пурпура, повышение фибринолиза, носовое кровотечение, лимфаденопатия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, респираторные инфекции, бронхоспазм, кашель, гиперсекреция мокроты, гриппоподобные симптомы.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, боль и шум в ушах, боль в глазах.

Со стороны сердечнососудистой системы: снижение АД, тахикардия, брадикардия, экстрасистолия, аритмии, прогрессирование сердечной недостаточости и стенокардии, тромбоэмболия легочной артерии, миокардиопатия, флебит.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, фотосенсибилизация, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Влияние на плод: в эксперименте описано фетотоксичное действие (артропатия).

Прочие: кандидоз, усиление потоотделения, озноб, жажда, суперинфекция.

Протионамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, "металлический" привкус во рту, нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы: бессонница, возбуждение, депрессия, тревожность, редко - головокружение, сонливость, головная боль, астения, в единичных случаях - парестезии, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва.

Со стороны ССС: тахикардия, слабость, ортостатическая гипотензия.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия у больных сахарным диабетом, гинекомастия, дисменорея, гипотиреоз, снижение потенции.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени); обострение пептической язвы.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях - галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата : артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициалытый нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Этамбутол

Со стороны нервной системы и органов чувств: слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия, периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд), неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, в основном зеленого и красного цветов, цветовая слепота, скотома).

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, нарушение функции печени - повышение активности печеночных трансаминаз.

Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Прочие: гиперурикемия, обострение подагры.

Пиридоксина гидрохлорид

Аллергические реакции, гиперсекреция соляной кислоты, онемение, появление чувства сдавления в конечностях - симптом "чулок" и "перчаток", редко - кожная сыпь, зуд кожи.

Со стороны пищеварительной системы: более часто - запор; менее часто - сухость слизистой оболочки полости рта, анорексия, тошнота, рвота; редко - гастралгия, спазмы в ЖКТ, спазм желчевыводящих путей, паралитическая кишечная непроходимость, токсический мегаколон (запор, метеоризм, тошнота, спазмы в желудке, рвота); частота неизвестна - гепатотоксичность (темная моча, бледный стул, иктеричность склер и кожных покровов).

Со стороны ЦНС: более часто - сонливость; менее часто - головокружение, головная боль, усталость, нервозность, спутанность сознания (галлюцинации, деперсонализация), нечеткость зрительного восприятия (в т.ч. диплопия), у детей - парадоксальное возбуждение, беспокойство; редко - беспокойный сон, кошмарные сновидения, судороги, депрессия, при высоких дозах - ригидность мышц (особенно дыхательных), тремор, непроизвольные мышечные подергивания, частота неизвестна - звон в ушах, ухудшение координации движений глазных яблок с нарушением зрения, повышение тонуса гладкой мускулатуры (при дозах выше 60 мг).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: менее часто - аритмии (тахи- или брадикардия), снижение АД; частота неизвестна - повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: менее часто - ателектазы, угнетение дыхательного центра.

Со стороны мочевыводящей системы: менее часто - снижение диуреза, спазмы мочеточников (затруднение и боль при мочеиспускании, частые позывы к мочеиспусканию); частота неизвестна - атония мочевого пузыря.

Аллергические реакции: менее часто - кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, отек лица, бронхоспазм, отек гортани, ларингоспазм.

Прочие: менее часто - потливость, мнимое ощущение хорошего самочувствия, чувство дискомфорта; частота неизвестна - увеличение массы тела; при длительном применении - лекарственная зависимость, синдром отмены.

Протиокомб представляет собой комбинированный пятикомпонентный препарат, содержащий фиксированное количество протионамида, ломефлоксацина гидрохлорида, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида.

Ломефлоксацин

Противомикробное бактерицидное средство широкого спектра действия из группы фторхинолонов. Воздействует на бактериальный фермент ДНК-гиразу, обеспечивающую сверхспирализацию, образует комплекс с ее тетрамером (субъединицы гиразы А2В2) и нарушает транскрипцию и репликацию ДНК, приводит к гибели микробной клетки.

Бета-лактамазы, продуцируемые возбудителями, не оказывают влияния на активность ломефлоксацина. Высоко активен в отношении грамотрица тельных аэробных микроорганизмов: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Citrobacter diversus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Shigella spp., Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Haemophilus influenzae и parainfluenzae, Legionella pneumophila, Psendomonas aeruginosa.

Умеренно чувствительны к препарату Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Scnatia liquifaciens и marcescens, Psendomonas aeruginosa , Mycobacterium tuberculosis, Chlamydia trachomatis, Hafnia alvei, Citrobacter freundii, Aeromonas hydrophila, Proteus mirabilis и Proteus stuartii, Providencia rettgeri и Providencia alcalifaciens, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans. Устойчивы к препарату Streptococcus spp., Psendomonas cepacia, Ureaplasma urcalyticum, Treponema pallidum, Mycoplasma hominis и анаэробные бактерии.

Действует как на вне-, так и на внутриклеточно расположенные Mycobacterium tuberculosis, сокращает сроки их выделения из организма, обеспечивает более быстрое рассасывание инфильтратов. На большинство микроорганизмов действует в низких концентрациях (концентрация, необходимая дня подавления роста 90% штаммов, обычно не более 1 мкг/мл). Резистентность развивается редко.

Протионамид

Протиоиамид - аналог этионамида, применяется более широко в связи с меньшей токсичностью и несколько большей антимикробной активностью. Минимальная подавляющая концентрация (МПК) протионамида находится в пределах 0,6—3,2 мкг/мл. Механизм его действия в блокаде синтеза миколиевых кислот, являющихся важным структурным компонентом клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis (МВТ), антагонист никотиновой кислоты. В высоких концентрациях действует бактерицидно нарушая синтез белка микробной клетки. Эффективен в отношении МВТ, устойчивых к противотуберкулезным препаратам I ряда. Влияет как на вне-,так и на внутриклеточно расположенные микобактерий. Мало активен в отношении МВТ бычьего типа, атипичных микобактерий и кислотоустойчивых сапрофитов (МПК - 20-30 мкг/мл). На патогенную неспецифическую флору не действует. Протионамид хорошо проникает в клетки, в частности в макрофаги. Активность препарата более высока в кислой среде. Развитие устойчивости МВТ к протионамиду при монотерапии происходит быстро (через 2 мес. в 32%, через 4 мес. в 82%). При комбинированной терапии устойчивость может развиваться к 6 мес (до 15%). Перекрестная устойчивость протионамида отмечается только с тиацетазоном.

Пиразипамид

Мишенью пиразинамида является ген синтазы 1 микобактериальной жирной кислоты, участвующий в биосинтезе миколиевой кислоты. Пиразинамид оказывает бактерицидное действие при кислых значениях рН. Хорошо проникает в туберкулезные очаги. Его активность высока при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкулемах. Для проявления бактерицидной активности пиразинамида препарат подвергается в организме ферментативному превращению в активную форму - пиразиновую кислоту. При кислых значениях рН МПК пиразинамида in vitro составляет 20 мг/л. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы не действует.

Этамбутол

Этамбутол - бактериостатический препарат, эффективен в отношении типичных и атипичных микобактерий туберкулеза. Механизм действия препарата связан с нарушением синтеза РНК в бактериальных клетках, он подавляет синтез клеточной стенки, блокируя включение в нее миколиевых кислот. Этамбутол активен в отношении быстро- и медленнорастущих атипичных микобактерий. МПК этамбутола составляет - 0.78-2.0 мг/л. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы этамбутол не действует.

Пиридоксина гидрохлорид

Витаминное средство. Участвует в обмене веществ. Необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. При лечении противотуберкулезными препаратами может наступить дефицит пиридоксина. В связи с этим суточная доза витамина повышается до 60 мг. При одновременном приеме пиридоксина внутрь с изониазидом, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом не наблюдается взаимодействия этих препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях.

Комбинированный препарат. Кодеин снижает возбудимость кашлевого центра и прерывает кашлевый рефлекс. В рекомендуемых терапевтических дозах не вызывает угнетения дыхательного центра, не нарушает функцию мерцательного эпителия дыхательных путей и не уменьшает бронхиальную секрецию.

Терпингидрат усиливает секрецию бронхиальных желез, обладает отхаркивающим действием.

Терпинкод Н ослабляет кашлевый рефлекс и способствует выведению мокроты из дыхательных путей при кашле.

Максимум действия препарата наступает через 30-60 мин после приема внутрь и длится в течение 2-6 ч.

Ломефлоксацин

Прием ломефлоксацина внутрь совместно с препаратами, входящими в состав Протиокомба , не влияет на скорость его всасывания из ЖКТ.

Биодоступность ломефлоксацина - более 90%. Препарат после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. С _max составляет 5.1 мг/л, время достижения - через 1-1.5 ч. Длительно циркулирует в организме: Т_1/2 - 8-9 ч. Связь с белками крови незначительная.

10%. Хорошо проникает в различные органы и ткани, где создаются концентрации, в 9 - 13 раз превышающие сывороточные. В небольших количествах подвергается биотрансформации в печени с образованием 5 метаболитов, обладающих незначительной антимикробной активностью. В 80% выводится почками, в 20% с фекалиями, потом и слюной. Печеночная недостаточность не оказывает влияния на биотрансформацию ломефлоксацина. Незначительная часть препарата подвергается метаболизму с образованием метаболитов. Средний почечный клиренс - 145 мл/мин. У пожилых пациентов плазменный клиренс уменьшается на 25%. При снижении клиренса креатинина (КК) до 10-40 мл/мин/1.73 кв.м Т_1/2 увеличивается.

Почками путем канальцевой секреции выводится 70-80% (преимущественно в неизмененном виде, 9% - в виде глюкуронидов, 0.5% - в виде др. метаболитов)

Протионамид

Протионамид быстро всасывается в ЖКТ. С _max препарата достигается через 2-3 ч после его приема Величина С_max в плазме крови соответствует 4,5 мкг/мл, что превышает бактериостат ическую концентрацию протионамида. Хорошо всасывается в кислой среде. Проникает во все ткани и жидкости организма, в т.ч. в спинномозговую жидкость (при воспалении мозговых оболочек), в туберкулезные очаги, в полости и инкапсулированные образования. Биотрансформируется в печени, частично превращаясь в активный метаболит - сульфоксид. Выводится частично почками -18.5%. Остальная часть лекарственного выводится с желчью.

Пиразинамид

После приема Протиокомба С _max пиразинамида в плазме крови достигает 12.0-14 мкг/мл через 2 часа. Т_1/2 препарата составляет в среднем 10-12 ч. Пиразинамид хорошо проникает в органы, ткани и жидкие среды организма, в том числе в лимфатические узлы и цереброспинальную жидкость Метаболизируется в печени. Основной метаболит пиразинамида - пиразиновая кислота обладаем противотуберкулезной активностью. Около 10-20% препарата связывается с белками плазмы. До 70% экскретируются с мочой метаболиты пиразинамида и в 10% - неизмененный препарат.

Этамбутол

После приема Протиокомба С _max этамбутола соответствует 6.4-7.6 мг/л. Высокая С _max этамбутола объясняется замедлением его экскреции под влиянием изониазида. С_max препарата в плазме (60%) достигается через 2 ч. Т_1/2 — 5-6 ч. В среднем 25% препарата связывается с белками плазмы.

Этамбутол хорошо проникает в различные органы и биологические жидкости за исключением асцитической, плевральной и ликвора. Подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов.

Этамбутол экскретируется с мочой в 70% в неизмененном виде и в 30% в виде альдегидных и карбоксильных неактивных метаболитов.

Пиридоксина гидрохлорид

Всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника, большее количество абсорбируется в тощей кишке.

Мстаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксаль фосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль фосфат с белками плазмы связывается на 90%. Метаболиты хорошо проникают во все ткани; накапливаются преимущественно в печени, меньше - в мышцах и ЦНС. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. Т_1/2 - 15-20 дней. Выводится почками.

Противопоказан детям до 12 лет.

Детям старше 12 лет назначать с осторожностью.

У больных с нарушениями функции почек выведение кодеина замедлено, поэтому рекомендуется удлинить интервалы между приемами препарата.

Спортсменам следует помнить, что препарат содержит кодеин и является допингом.

Опиоидные анальгетики снижают слюноотделение, что может способствовать развитию кариеса, заболеваний периодонта, кандидомикозу слизистой оболочки полости рта.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от приема этанола и соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, а также при занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Прием ломефлоксацина совместно с изониазидом, этамбутолом и, особенно, пиразинамидом значительно повышает антимикробную активность в отношении чувствительных и особенно устойчивых МВТ. Совместное применение Протиокомба с пробенецидом замедляет выведение ломефлоксацина. Сукральфат и антацидные средства, содержащие магний или алюминий, формируют хелатообразующие комплексы с ломефлоксацином. Применение этих средств должно проводиться за 2 часа до или через 2 часа после приема ломефлоксацина.

Прием Протиокомба совместно с рифампицином приводит к снижению антимикробной активности этой комбинации в отношении МВТ из-за существующего между ломефлоксацином и рифампицином антагонизма на микробном уровне.

Протионамид в сочетании с ломефлоксацином значительно повышает антимикробную активность в отношении МВТ. Антациды снижают всасываемость протионамида. Протионамид снижает эффективность гипотензивных лекарственных средств.

Пиразипамид повышает концентрацию изониазида в сыворотке крови, замедляя его экскрецию. При приеме рифампицина совместно с пиразинамидом повышается риск развития гепатотоксических реакций.

Гидроксид алюминия снижает абсорбцию этамбутола. Прием этамбутола с аминогликозидами. имипенемом, карбамазепином, солями лития, хинином усиливает риск нейротоксического действия препарата. Этамбутол усиливает антимикробную активность других противотуберкулезных препаратов.

Пиридоксин ослабляет действие леводопы при совместном их применение. Пиридоксин снижает риск возникновения токсического воздействия противотуберкулезных препаратов на центральную и периферическую нервную систему. Пиридоксин в составе Протиокомба не влияет на антимикробную активность препаратов, входящих в его состав.

При одновременном применении лекарственных средств, угнетающих ЦНС, возможно усиление седативного эффекта и угнетающего действия на дыхательный центр. Кодеин усиливает действие этанола на психомоторные функции.

При одновременном приеме с другими опиодными анальгетиками кодеин повышает риск угнетения ЦНС, дыхания, снижения АД.

При применении кодеина в больших дозах действие сердечных гликозидов (дигоксин и другие) может усиливаться, т.к. в связи с ослаблением перистальтики усиливается их всасывание.

Адсорбенты, вяжущие и обволакивающие средства могут уменьшить всасывание кодеина.

Хлорамфеникол тормозит метаболизм кодеина в печени и тем самым усиливает его действие.

Кодеин усиливает эффекты гипотензивных и антипсихотических лекарственных средств (нейролептиков), анксиолитиков (транквилизаторов), барбитуратов и лекарственных средств для общей анестезии, снижает эффект метоклопрамида.

Налоксон и налтрексон являются специфическими антагонистами кодеина. Налтрексон ускоряет появление симптомов синдрома отмены на фоне наркотической зависимостиот кодеина (симптомы могут появиться уже через 5 мин после введения препарата, продолжаются в течение 48 ч, характеризуются стойкостью и трудностью их устранения); снижает эффект опиоидных анальгетиков (анальгетический, противодиарейный, противокашлевой); не влияет на симптомы, обусловленные гистаминовой реакцией.

Лекарственные средства с антихолинергической активностью, противодиарейные лекарственные средства (в т.ч. лоперамид) повышают риск возникновения запора вплоть до кишечной непроходимости, задержки мочи и угнетения ЦНС.

Симптомы: рвота, сонливость, атония мочевого пузыря, ухудшение координации движений глазных яблок с нарушением зрения, угнетение дыхательного центра, аритмии, брадикардия.

Лечение: промывание желудка с активированным углем и калия перманганатом, введение дыхательных аналептиков, атропина и конкурентного антагониста кодеина - налоксона.