Протромплекс 600 и Тенрайт

• лечение и профилактика кровотечений при оперативных вмешательствах у пациентов с приобретенным дефицитом факторов протромбинового комплекса, например, при дефиците, вызванном лечением антагонистами витамина К или передозировкой антагонистов витамина К, в случаях, когда требуется быстрая коррекция дефицита;
• лечение и профилактика кровотечений при оперативных вмешательствах у пациентов с врожденным дефицитом одного из витамин К-зависимых факторов свертывания, в тех случаях, когда недоступен монокомпонентный препарат дефицитного фактора свертывания.

Профилактика и симптоматическое лечение обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимой обструкцией дыхательных путей, таких как бронхиальная астма и, особенно, ХОБЛ, хронический бронхит с наличием эмфиземы легких или без нее.

Разовую дозу и частоту введения устанавливают индивидуально, с учетом исходных показателей системы свертывания, локализации и выраженности кровотечения, клинического состояния пациента.

При назначении пациентам с приобретенным дефицитом факторов протромбинового комплекса, в частности, для лечения и профилактики кровотечений при передозировке непрямых антикоагулянтов - антагонистов витамина К, при расчете дозы следует ориентироваться на значение либо протромбина по Квику, либо MHO, в зависимости от того, какой показатель определяет лаборатория.

Если ориентироваться на значение протромбина по Квику, то следует исходить из допущения, что 1 ME препарата на 1 кг массы тела повышает значение протромбина примерно на 1%.

Если же учитывать исходное значение MHO, то расчет дозы проводят следующим образом (см. таблицу).

Целью лечения является достижение значения MHO 1.0-1.2; иногда до 1.5, в зависимости от клинической ситуации. Вопрос о введении повторной дозы препарата следует решать индивидуально, с учетом динамики клинического состояния пациента, сопутствующей терапии и достигнутого значения MHO.

При назначении пациентам с врожденным изолированным дефицитом одного из факторов протромбинового комплекса разовую дозу рассчитывают для каждого пациента индивидуально (см. формулы расчета необходимой дозы), а интервалы между введениями устанавливают в зависимости от значения T_1/2 дефицитного фактора.

Лечение следует начинать под контролем врача, имеющего опыт лечения нарушений свертывания крови.

Формулы расчета необходимой дозы

фактора II: доза (ME) = масса тела (кг) × желаемое повышение фактора (%) × 0.5;

фактора VII: доза (ME) = масса тела (кг) × желаемое повышение фактора (%) × 0.6;

фактора IX: доза (ME) = масса тела (кг) × желаемое повышение фактора (%) × 1.2;

фактора X: доза (ME) = масса тела (кг) × желаемое повышение фактора (%) × 0.6.

В случае массивного оперативного вмешательства необходим тщательный мониторинг уровня дефицитного фактора свертывания и/или показателя протромбина по Квику и коррекция терапии препаратом Протромплекс 600 в зависимости от динамики этих показателей.

Примечание. Вводимая доза специфического фактора выражается в ME, которые определяются в соответствии с действующим стандартом ВОЗ для каждого фактора. Активность фактора свертывания в плазме выражают либо в процентах (по отношению к нормальной плазме), либо в МЕ (в соответствии с международным стандартом для конкретного фактора свертывания). 1 ME активности фактора свертывания является эквивалентом количества в 1 мл нормальной плазмы человека.

Приготовление раствора и его введение

Содержимое флакона с лиофилизатом растворяют непосредственно перед введением. С этой целью необходимо использовать только прилагаемый набор для растворения и введения. Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Нельзя использовать раствор, если он мутный или в нем есть включения. Неиспользованный раствор подлежит утилизации в соответствии с установленными правилами

Приготовление восстановленного раствора

1. Неоткрытый флакон с растворителем (водой для инъекций) довести до комнатной температуры (не выше 37°С).
2. Удалить защитные колпачки с флаконов с лиофилизатом и с растворителем и продезинфицировать этиловым спиртом резиновые пробки на обоих флаконах.
3. Провернуть, а затем снять защитную упаковку с одного конца иглы для переноса, входящей в комплект. Проколоть этим концом иглы резиновую пробку флакона с растворителем.
4. Осторожно удалить защитную упаковку с другого конца иглы для переноса, не дотрагиваясь до самой иглы.
5. Перевернуть флакон с растворителем и проколоть свободным концом иглы для переноса резиновую пробку флакона с лиофилизатом. За счет вакуума вода для инъекций поступит во флакон с лиофилизатом.
6. Отсоединить флаконы, удалив иглу для переноса из флакона с лиофилизатом. Для более быстрого растворения препарата флакон можно осторожно вращать и покачивать.
7. Для осаждения пены после полного растворения лиофилизата вставить во флакон имеющуюся в комплекте воздуховодную иглу. Удалить воздуховодную иглу после оседания пены.

В/в введение

Необходимо соблюдать правила асептики.

1. Провернуть, а затем снять защитную упаковку с иглы-фильтра и укрепить ее на стерильный одноразовый шприц. Набрать раствор в шприц.
2. Отсоединить иглу-фильтр от шприца, укрепить на шприце иглу-"бабочку" или одноразовую иглу для инъекций и ввести раствор в/в медленно (со скоростью не более 2 мл/мин).

Для приготовления раствора препарата Протромплекс 600 и для его введения следует использовать только прилагаемый комплект для растворения и введения.

Раствор для ингаляций

Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от остроты приступа. Лечение обычно начинают с наименьшей рекомендуемой дозы и прекращают после того как достигнуто достаточное уменьшение симптомов.

Лечение следует проводить под медицинским наблюдением (например, в условиях стационара). Лечение в домашних условиях возможно только после консультации с врачом в тех случаях, когда быстродействующий агонист β-адренорецепторов в низкой дозе недостаточно эффективен. Раствор для ингаляций может быть рекомендован пациентам, в случае, когда аэрозоль для ингаляций не может использоваться или при необходимости применения в более высоких дозах.

У взрослых (включая пожилых людей) и подростков старше 12 лет при острых приступах бронхоспазма в зависимости от тяжести приступа дозы могут варьировать от 1 мл (1 мл=20 капель) до 2.5 мл (2.5 мл=50 капель). В особо тяжелых случаях возможно применение препарата в дозах, достигающих 4 мл (4 мл=80 капель).

У детей в возрасте 6-12 лет при острых приступах бронхиальной астмы в зависимости от тяжести приступа дозы могут варьировать от 0.5 мл (0.5 мл=10 капель) до 2 мл (2 мл=40 капель).

У детей в возрасте до 6 лет (масса тела <22 кг) в связи с тем, что информация о применении препарата в этой возрастной группе ограничена, рекомендуется использование следующей дозы (только при условии медицинского наблюдения): 0.1 мл (2 капли) на кг массы тела, но не более 0.5 мл (10 капель).

Правила использования препарата

Раствор для ингаляций следует использовать только для ингаляций (с подходящим небулайзером) и не применять перорально.

Рекомендуемую дозу следует разводить 0.9% раствором натрия хлорида до конечного объема, составляющего 3-4 мл, и применять (полностью) с помощью небулайзера.

Раствор для ингаляций не следует разводить дистиллированной водой.

Разведение раствора следует осуществлять каждый раз перед применением; остатки разведенного раствора следует уничтожать.

Разведенный раствор следует использовать сразу после приготовления.

Длительность ингаляции можно контролировать по расходованию разведенного раствора.

Раствор для ингаляций можно применять с использованием различных коммерческих моделей небулайзеров. Доза, достигающая легких, и системная доза зависят от типа используемого небулайзера и могут быть выше, чем соответствующие дозы при использовании дозированного аэрозоля (что зависит от типа ингалятора). В тех случаях, когда имеется настенный кислород, раствор лучше всего применять при скорости потока 6-8 л/мин.

Необходимо следовать инструкции по применению, обслуживанию и чистке небулайзера.

Аэрозоль для ингаляций дозированный

Дозу устанавливают индивидуально.

Для купирования приступов взрослым и детям старше 6 лет назначают 2 ингаляционные дозы. Если в течение 5 мин не наступает облегчения дыхания, можно назначить еще 2 ингаляционные дозы.

Пациента следует информировать о немедленном обращении к врачу в случае отсутствия эффекта после 4 ингаляционных доз и необходимости дополнительных ингаляций.

Дозированный аэрозоль у детей следует применять только по назначению врача и под контролем взрослых.

Для длительной и прерывистой терапии назначают 1-2 ингаляции на 1 прием, до 8 ингаляций/сут (в среднем, 1-2 ингаляции 3 раза/сут).

При бронхиальной астме препарат должен использоваться только по мере необходимости.

Правила использования препарата

Пациента следует проинструктировать о правильном использовании дозированного аэрозоля.

Перед использованием дозированного аэрозоля в первый раз следует дважды нажать на дно баллончика.

Каждый раз при использовании дозированного аэрозоля необходимо соблюдать следующие правила.

1. Снять защитный колпачок.
2. Сделать медленный, глубокий выдох.
3. Удерживая баллон, обхватить губами мундштук. Баллон должен быть направлен дном вверх.
4. Производя максимально глубокий вдох, одновременно быстро нажать на дно баллона до освобождения 1 ингаляционной дозы. На несколько секунд задержать дыхание, затем вынуть мундштук изо рта и медленно выдохнуть. Повторить действия для получения 2-й ингаляционной дозы.
5. Надеть защитный колпачок.
6. Если аэрозольный баллон не использовался более 3 дней, перед применением следует однократно нажать на дно баллона до появления облака аэрозоля.

Баллон рассчитан на 200 ингаляций. Затем баллон следует заменить. Несмотря на то, что в баллоне может оставаться некоторое содержимое, количество лекарственного вещества, высвобождающегося при ингаляции, уменьшается.

Поскольку баллон непрозрачен, количество препарата в баллоне можно определить следующим образом: сняв пластмассовый мундштук с баллона, баллон погружают в емкость, наполненную водой. Количество препарата определяют в зависимости от позиции баллона в воде.

Следует очищать ингалятор, по крайней мере, 1 раз в неделю. Важно содержать мундштук ингалятора в чистоте, чтобы частицы лекарственного вещества не заблокировали высвобождение аэрозоля.

Во время очистки сначала снимают защитный колпачок и удаляют баллон из ингалятора. Через ингалятор пропускают струю теплой воды; необходимо убедиться в удалении препарата и/или видимой грязи. После очистки следует встряхнуть ингалятор и дать ему высохнуть на воздухе, не используя нагревательные приборы. Как только мундштук высохнет, вставить баллон в ингалятор и надеть защитный колпачок.

Содержимое баллона находится под давлением. Баллон нельзя вскрывать и подвергать и нагреванию выше 50°С.

• аллергия на гепарин в анамнезе;
• гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Из-за опасности тромбоэмболических осложнений препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе ИБС (в т.ч. инфаркт миокарда), заболевания печени, а также у пациентов в послеоперационном периоде, у новорожденных и у пациентов с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений или ДВС-синдрома. В этих случаях необходимо соотносить ожидаемую пользу от применения препарата Протромплекс 600 с риском развития осложнений.

Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; тахиаритмия; I и III триместры беременности; детский возраст до 6 лет (аэрозоль для ингаляций); повышенная чувствительность к фенотеролу и другим компонентам препарата; повышенная чувствительность к атропиноподобным препаратам.

С осторожностью: закрытоугольная глаукома, артериальная гипертензия, сахарный диабет, недавно перенесенный инфаркт миокарда (в течение последних 3 месяцев), заболевания сердца и сосудов (хроническая сердечная недостаточность, ИБС, аритмия, аортальный стеноз, выраженные поражения церебральных и периферических артерий), гипертиреоз, феохромоцитома, гиперплазия предстательной железы, обструкция шейки мочевого пузыря, муковисцидоз, II триместр беременности, период лактации, детский и подростковый возраст с 6 до 18 лет (аэрозоль для ингаляций).

При применении концентратов факторов протромбинового комплекса существует риск развития тромбоэмболии, диссеминированного внутрисосудистого свертывания и реакций повышенной чувствительности, включая анафилактические реакции и анафилактический шок.

При проведении заместительной терапии концентратом факторов протромбинового комплекса возможна выработка циркулирующих антител, ингибирующих один или несколько факторов свертывания. Появление ингибиторов проявляется в виде недостаточного клинического ответа.

Нежелательные реакций, наблюдавшиеся в ходе постмаркетингового применения препарата Протромплекс 600, сгруппированы по системам органов и описаны в терминах MedDRA (Медицинский словарь регуляторной деятельности).

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: диссеминированное внутрисосудистое свертывание; развитие ингибиторов одного или нескольких факторов свертывания крови (факторы II, VII, IX, X).

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок, анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: инсульт, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, тахикардия; артериальный тромбоз, венозный тромбоз, артериальная гипотензия, "приливы" крови к коже лица.

Со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, эритематозные высыпания, кожный зуд.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки, средостения: тромбоэмболия легочной артерии, одышка, свистящее дыхание.

Со стороны почек: нефротический синдром.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота.

Общие расстройства: лихорадка.

Нежелательные реакции, присущие данному фармакологическому классу средств

Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, парестезии.

Местные реакции: реакции в месте введения.

Со стороны нервной системы: сонливость.

Со стороны психики: беспокойство.

Частота побочных реакций определялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: редко - гипокалиемия, метаболический ацидоз.

Нарушения психики: нечасто - нервозность; редко - чувство беспокойства, ментальные нарушения.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, тремор.

Со стороны органа зрения: редко - глаукома, повышение внутриглазного давления, нарушения аккомодации, мидриаз, затуманивание зрения, боль в глазах, отек роговицы, гиперемия конъюнктивы, появление ореола вокруг предметов и цветных пятен перед глазами.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение систолического АД; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, ишемия миокарда, повышение диастолического АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - фарингит, дисфония; редко - бронхоспазм, раздражение глотки, отек глотки, ларингоспазм, парадоксальный бронхоспазм, сухость глотки.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - рвота, сухость во рту, тошнота; редко - стоматит, глоссит, нарушения моторики ЖКТ, запор, диарея, отек полости рта.

Дерматологические реакции: редко - крапивница, кожная сыпь, кожный зуд, ангионевротический отек, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечная слабость, миалгии, спазм мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - задержка мочи.

Гемостатический препарат.

Факторы свертывания крови II, VII, IX и X вместе формируют протромбиновый комплекс. Синтез этих факторов зависит от витамина К и осуществляется в печени.

Фактор VII является зимогеном активного серин-протеазного фактора VIIа, посредством которого инициируется эндогенный путь свертывания крови. Комплекс тканевой фактор - фактор VIIа активирует факторы свертывания X и IX, в результате этого образуются факторы Ха и IXa. При дальнейшей активации каскада свертывания происходит активация протромбина (фактора II) и его превращение в тромбин. Под действием тромбина фибриноген превращается в фибрин, что приводит к образованию сгустка. Нормальный синтез тромбина также является необходимым условием для участия тромбоцитов в первичном гемостазе.

Дефицит названных факторов свертывания крови проявляется повышенной кровоточивостью, кровоизлияниями, а в тяжелых случаях - кровотечениями различной локализации, в т.ч. ретроперитонеальными, церебральными, желудочно- кишечными. Приобретенный дефицит факторов свертывания является следствием дефицита витамина К, который, в свою очередь, может развиться вследствие нарушений его синтеза или всасывания. В данном случае наблюдается дефицит всех четырех факторов свертывания, а также естественного антикоагулянта протеина С.

Врожденный дефицит имеет наследственную природу и обычно имеет изолированный характер, т.е. проявляется дефицитом какого-либо одного фактора свертывания. Врожденная изолированная недостаточность фактора IX является одним из классических видов гемофилии (гемофилия В). Изолированная недостаточность фактора VII приводит к снижению образования тромбина и вызывает повышенную кровоточивость вследствие снижения образования фибрина и нарушения первичного гемостаза. Изолированная недостаточность фактора II или фактора X встречается очень редко; при тяжелых формах сопровождается повышенной кровоточивостью, как в случаях классической гемофилии.

Применение препарата протромбинового комплекса человека обеспечивает повышение уровней витамин К-зависимых факторов свертывания в плазме и временно устраняет коагуляционные нарушения у пациентов с приобретенным или врожденным дефицитом всех или одного фактора свертывания крови.

Комбинированный бронхолитический препарат. Содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью: ипратропия бромид - м-холиноблокатор, и фенотерола гидробромид - бета₂-адреномиметик.

Ипратропия бромид является четвертичным производным аммония, обладающим антихолинергическими (парасимпатолитическими) свойствами. Бронходилатация при ингаляционном введении ипратропия бромида обусловлена, главным образом, местным, а не системным антихолинергическим действием. Ипратропия бромид тормозит рефлексы, вызываемые блуждающим нервом, противодействуя влияниям ацетилхолина - медиатора, высвобождающегося из окончаний блуждающего нерва. Антихолинергические средства предотвращают повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция, что происходит вследствие взаимодействия ацетилхолина с мускариновыми рецепторами, расположенными на гладких мышцах бронхов. Высвобождение ионов кальция опосредуется системой вторичных медиаторов, в число которых входит инозитола трифосфат и диацилглицерин. Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен.

Фенотерол избирательно стимулирует β₂-адренорецепторы в терапевтической дозе. Стимуляция β₁-адренорецепторов происходит при применении фенотерола в высоких дозах. Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и противодействует развитию бронхоспастических реакций, обусловленных влиянием гистамина, метахолина, холодного воздуха и аллергенов (реакции гиперчувствительности немедленного типа). Сразу после введения фенотерол блокирует высвобождение медиаторов воспаления и бронхообструкции из тучных клеток. Кроме того, при применении фенотерола в более высоких дозах отмечалось увеличение мукоцилиарного клиренса.

Влияние препарата на сердечную деятельность, такое как увеличение частоты и силы сердечных сокращений, обусловлено сосудистым действием фенотерола, стимуляцией β₂-адренорецепторов сердца, а при применении в дозах, превышающих терапевтические, стимуляцией β₁-адренорецепторов. Как и при применении других бета-адренергических препаратов отмечалось удлинение интервала QT_c при применении в высоких дозах.

Наиболее частым нежелательным эффектом при применении агонистов β-адренорецепторов является тремор. В отличие от воздействия на гладкие мышцы бронхов к системному влиянию агонистов β-адренорецепторов может развиваться толерантность, однако клиническая значимость этого проявления не выяснена.

При совместном применении ипратропия бромида и фенотерола бронхорасширяющий эффект достигается путем воздействия на различные фармакологические мишени. Указанные вещества дополняют друг друга, в результате усиливается спазмолитический эффект на мышцы бронхов и обеспечивается большая широта терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся обструкцией дыхательных путей. Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза бета-адренергического компонента, что позволяет индивидуально подобрать эффективную дозу при практически полном отсутствии побочных эффектов.

У пациентов с бронхоспазмом, связанным с ХОБЛ (хронический бронхит и эмфизема легких), значительное улучшение функции легких (увеличение ОФВ₁ и пиковой скорости выдоха на 15% и более) отмечено в течение 15 мин, максимальный эффект достигался через 1-2 ч и продолжался у большинства пациентов до 6 ч после введения.

При в/в введении препарата происходит повышение концентрации в плазме крови всех четырех факторов свертывания, зависящее от величины введенной дозы. В ходе последующего потребления концентрации факторов в плазме постепенно снижаются.

Самый короткий T_1/2 имеет фактор II - 40-60 ч, T_1/2 фактора VII - 3-5 ч, фактора IX - 16-30 ч, фактора X - 30-60 ч.

Терапевтический эффект комбинации ипратропия бромида и фенотерола гидробромида является следствием местного действия в дыхательных путях. Отсутствуют доказательства того, что фармакокинетика комбинированного препарата отличается от таковой каждого из отдельных компонентов.

Ипратропия бромид

При ингаляционном пути введения для ипратропия бромида характерна крайне низкая абсорбция со слизистой оболочки дыхательных путей. Концентрация активного вещества в плазме находится на нижней границе определения, и измерить ее можно лишь при применении высоких доз активного вещества. После ингаляции в легкие обычно попадает (в зависимости от лекарственной формы и метода ингаляции) 10-30% вводимой дозы препарата. Большая часть дозы проглатывается и поступает в ЖКТ. Часть дозы препарата, попадающая в легкие, быстро достигает системного кровотока (в течение нескольких минут). Общая системная биодоступность ипратропия бромида, применяемого ингаляционно, составляет 7-28%.

Будучи производным четвертичного азота, плохо растворяется в жирах и слабо проникает через биологические мембраны. Не кумулирует. Ипратропия бромид связывается с белками плазмы в минимальной степени (менее чем на 20%).

Метаболизируется в печени. Известно до 8 метаболитов ипратропия, которые слабо связываются с мускариновыми рецепторами. Выводится преимущественно через кишечник, а также почками. Около 25% выводится в неизмененном виде, остальная часть - в виде многочисленных метаболитов.

Фенотерол

В зависимости от метода ингаляции и используемой ингаляционной системы около 10-30% активного вещества достигает нижних дыхательных путей, остальная часть депонируется в верхних дыхательных путях и проглатывается. В результате некоторое количество ингалируемого фенотерола попадает в ЖКТ. Всасывание носит двухфазный характер - 30% фенотерола быстро всасывается с Т_1/2 11 мин, 70% всасывается медленно с Т_1/2 120 мин. Не существует корреляции между концентрациями фенотерола в плазме крови, достигаемыми после ингаляции, и AUC. Длительный бронхорасширяющий эффект препарата после ингаляции, сравнимый с соответствующим эффектом, достигаемым после в/в введения, не поддерживается высокими концентрациями активного вещества в системном кровотоке. После введения внутрь всасывается около 60% фенотерола. Время достижения C_max в плазме крови - 2 ч.

Связывание с белками плазмы 40-55%. Фенотерол в неизмененном виде проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется в печени. Через 24 ч 60% введенной в/в дозы и 35% принятой внутрь дозы экскретируется с мочой. Эта доля активного вещества подвергается биотрансформации вследствие эффекта "первого прохождения" через печень, в результате чего биодоступность препарата после введения внутрь падает приблизительно до 1.5%. Этим объясняется то, что проглоченное количество препарата практически никак не сказывается на уровне активного вещества в плазме крови, достигаемом после ингаляции. Биотрансформация фенотерола у человека протекает преимущественно путем конъюгации с сульфатами в стенке кишечника.

Выводится почками и с желчью в виде неактивных сульфатных конъюгатов. При парентеральном введении фенотерол выводится соответственно трехфазной модели с Т_1/2 - 0.42 мин, 14.3 мин и 3.2 ч.

Безопасность применения препаратов протромбинового комплекса человека у беременных женщин и в период лактации не изучалась.

Исследования на животных не подходят для оценки безопасности препарата в отношении беременности, эмбрионального/фетального развития, родовой деятельности и постнатального развития. Поэтому Протромплекс 600 следует применять при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) только при наличии строгих показаний, если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данные доклинических исследований и опыт применения комбинации ипратропия бромида и фенотерола показывают, что компоненты препарата не оказывают негативного влияния при беременности. Следует учитывать возможность ингибирующего эффекта фенотерола на сократительную активность матки. Препарат противопоказан в I и III триместрах беременности (возможность ослабления родовой деятельности фенотеролом). Следует с осторожностью применять препарат во II триместре беременности.

Фенотерол выделяется с грудным молоком. Данных, подтверждающих, что ипратропия бромид проникает в грудное молоко, не получено. Применение препарата в период грудного вскармливания возможно только в случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Аэрозоль для ингаляций противопоказан к применению в детском возрасте до 6 лет.

С осторожностью следует назначать препарат в форме аэрозоля для ингаляций пациентам в возрасте от 6 до 18 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

У пациентов с приобретенным дефицитом факторов свертывания крови протромбинового комплекса (например, вследствие лечения антагонистами витамина К) Протромплекс 600 применяют в тех случаях тогда, когда необходима быстрая коррекция уровней факторов свертывания, в частности при жизнеугрожающих и тяжелых кровотечениях, особенно ретроперитонеальном, церебральном, желудочно-кишечном, а также при необходимости неотложного хирургического вмешательства. В других случаях, как правило, достаточно снижения дозы антагониста витамина К и/или применения витамина К.

При врожденном изолированном дефиците одного из витамин К-зависимых факторов в первую очередь следует применять монокомпонентный препарат дефицитного фактора свертывания. Пациенты с врожденным дефицитом фактора свертывания должны быть проконсультированы специалистом, имеющим опыт лечения пациентов с данной патологией.

Кровотечения у пациентов с приобретенным дефицитом витамин К-зависимых факторов свертывания могут возникать при длительной терапии или передозировке пероральных непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина К); при заболеваниях органов гепатопанкреатодуоденальной зоны (цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома, обструкция общего желчного протока камнем или стриктурой, дренирование общего желчного протока, хронический панкреатит); при заболеваниях кишечника, приводящих к нарушению всасывания витамина К (синдром "короткой кишки" вследствие хирургического вмешательства; болезнь Крона); при длительном парентеральном питании без добавления витамина К; как результат воздействия терапии некоторыми лекарственными средствами (цефамандол, цефоперазон, рифампицин, изониазид, барбитураты, химиотерапевтические средства, повреждающие паренхиму печени); при заболеваниях, сопровождающихся выработкой ингибиторов свертывания (волчаночный антикоагулянт, множественная миелома и другие парапротеинемии), при остром промиелоцитарном лейкозе, при массивной кровопотере.

Многоцентровые клинические исследования препарата Протромплекс 600 у детей не проводились.

При возникновении аллергических или анафилактических реакций введение препарата должно быть немедленно прекращено. В случае шока необходимо обеспечить проведение стандартных противошоковых медицинских мероприятий.

Стандартные меры по предотвращению инфекций, являющихся результатом применения лекарственных препаратов, полученных из крови или плазмы человека, включают отбор доноров, скрининг индивидуальных донорских образцов и пулов плазмы с целью выявления специфических маркеров инфекции, а также использование при производстве эффективных процессов инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это, при применении лекарственных препаратов, полученных из крови и плазмы человека, передача инфекционного агента не может быть полностью исключена. Это также применимо к неизвестным или новым вирусам и другим патогенным возбудителям.

Предпринимаемые меры считаются эффективными в отношении оболочечных вирусов, таких как ВИЧ-1/2, вирусы гепатита В и С и безоболочечного вируса гепатита А.

Применяемые технологии по удалению и инактивации могут быть недостаточно эффективны в отношении некоторых безоболочечных вирусов, таких, например, как парвовирус В19. Инфекция парвовирусом В19 может быть опасна для беременных женщин (инфицирование плода) и пациентов с иммунодефицитом, для пациентов с повышенным распадом эритроцитов (например, при гемолитической анемии).

При регулярном применении препаратов, произведенных из плазмы человека, следует предусмотреть проведение вакцинации пациента против гепатита А и гепатита В.

Каждый раз при введении пациенту препарата Протромплекс 600 необходимо записывать название препарата и номер серии в истории болезни или карте пациента.

При повторных введениях препаратов протромбинового комплекса человека, в т.ч. препарата Протромплекс 600, существует риск развития тромбоза и диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Риск может быть выше при лечении изолированной недостаточности фактора VII, т.к. другие витамин К-зависимые факторы свертывания с более длительным T_1/2 могут накапливаться до уровней, существенно превышающих нормальные.

За пациентами, которым проводится терапия препаратом протромбинового комплекса, должно быть установлено тщательное наблюдение на предмет выявления симптомов внутрисосудистого свертывания или тромбоза. Показан контроль за пациентами с ИБС, заболеваниями печени, пациентами, имеющими склонность к тромбозам, за новорожденными, а также за пациентами в пред- и послеоперационном периодах. У этих пациентов потенциальная польза от лечения должна быть соотнесена с риском развития осложнений.

Лабораторные тесты. Следует учитывать, что в состав препарата входит гепарин, что важно при выполнении гепарин-чувствительных коагуляционных тестов, особенно в случае применения препарата в высоких дозах.

Поскольку гепарин может вызывать аллергические реакции и снижение количества клеток крови, что влияет на систему свертывания, следует избегать назначения гепарин-содержащих лекарственных препаратов пациентам, имеющим в анамнезе гепарин-индуцированные аллергические реакции.

Флакон с препаратом Протромплекс 600 содержит 80 мг натрия. Это следует принимать во внимание при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с низким содержанием натрия.

В пределах указанного срока годности пациенты могут хранить препарат при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 6 месяцев. Дату начала хранения при комнатной температуре следует отмечать на упаковке. Если препарат хранили при комнатной температуре 6 месяцев, он подлежит либо введению пациенту, либо утилизации. Последующее хранение в холодильнике недопустимо.

Восстановленный раствор химически и физически стабилен при хранении в течение 3 ч при температуре от 20° до 25°С. Восстановленный раствор нельзя хранить в холодильнике. Поскольку препарат не содержит консервантов, с микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать немедленно.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на управление транспортными средствами и механизмами не проводились.

Пациента следует проинформировать о том, что в случае неожиданного быстрого усиления одышки (затруднения дыхания) следует немедленно обратиться к врачу.

Парадоксальный бронхоспазм

Препарат способен вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может угрожать жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение препарата следует немедленно прекратить и перейти на альтернативную терапию.

Длительное применение

У пациентов с бронхиальной астмой препарат следует применять только по мере необходимости. У пациентов с легкой формой ХОБЛ симптоматическое лечение может оказаться предпочтительнее регулярного применения.

У пациентов с бронхиальной астмой следует помнить о необходимости проведения или усиления противовоспалительной терапии для контроля воспалительного процесса дыхательных путей и течения заболевания.

Регулярное применение возрастающих доз препаратов, содержащих бета₂-адреномиметики, для купирования бронхиальной обструкции может вызвать неконтролируемое ухудшение течения заболевания. В случае усиления бронхиальной обструкции увеличение дозы бета₂-агонистов больше рекомендуемой в течение длительного времени не только не оправдано, но и опасно. Для предотвращения угрожающего жизни ухудшения течения заболевания следует рассмотреть вопрос о пересмотре плана лечения пациента и адекватной противовоспалительной терапии ингаляционными кортикостероидами.

Другие симпатомиметические бронходилататоры следует назначать одновременно с препаратом только под медицинским наблюдением.

Нарушения со стороны органа зрения

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, предрасположенным к развитию закрытоугольной глаукомы. Известны отдельные сообщения об осложнениях со стороны органа зрения (например, повышение внутриглазного давления, мидриаз, закрытоугольная глаукома, боль в глазах), развившихся при попадании ингаляционного ипратропия бромида (или ипратропия бромида в сочетании с агонистами β₂-адренорецепторов) в глаза. Симптомами острой закрытоугольной глаукомы могут быть боль или дискомфорт в глазах, затуманивание зрения, появление ореола у предметов и цветных пятен перед глазами в сочетании с отеком роговицы и покраснением глаз, вследствие конъюнктивальной инъекции сосудов. Если отмечается любое сочетание этих симптомов, показано применение глазных капель, снижающих внутриглазное давление, и немедленная консультация специалиста. Пациентов следует проинструктировать о правильном применении ингаляционного раствора. Для предупреждения попадания раствора в глаза рекомендуется, чтобы раствор, используемый с помощью небулайзера, вдыхался через мундштук. При отсутствии мундштука следует использовать плотно прилегающую к лицу маску. Особенно тщательно следует заботиться о защите глаз пациентам, предрасположенным к развитию глаукомы.

Системные эффекты

При таких заболеваниях, как недавно перенесенный инфаркт миокарда, сахарный диабет с неадекватным гликемическим контролем, тяжело протекающие органические заболевания сердца и сосудов, гипертиреоз, феохромоцитома или обструкция мочеиспускательных путей (например, при гиперплазии предстательной железы или обструкции шейки мочевого пузыря), препарат следует назначать только после тщательной оценки соотношения риск/польза, особенно при применении в дозах, превышающих рекомендуемые.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

В постмаркетинговых исследованиях отмечались редкие случаи возникновения ишемии миокарда при приеме агонистов β-адренорецепторов. Пациентов с сопутствующими серьезными заболеваниями сердца (например, ИБС, аритмиями или выраженной сердечной недостаточностью) получающих препарат, следует предупреждать о необходимости обращения к врачу в случае появления болей в сердце или других симптомов, указывающих на ухудшение заболевания сердца. Необходимо обращать внимание на такие симптомы, как одышка и боль в груди, т.к. они могут быть как сердечной, так и легочной этиологии.

Гипокалиемия

При применении агонистов β₂-адренорецепторов может возникать гипокалиемия.

У спортсменов применение препарата, в связи с наличием в его составе фенотерола, может приводить к положительным результатам тестов на допинг.

Вспомогательные вещества

Препарат в форме аэрозоля для ингаляций содержит консервант, бензалкония хлорид, и стабилизатор - динатрия эдетат дигидрат. Во время ингаляции эти компоненты могут вызывать бронхоспазм у чувствительных пациентов с гиперреактивностью дыхательных путей.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмами

Влияние препарата на способность к управлению автотранспортом и использованию механизмов специально не изучалось. Однако пациентам необходимо сообщить, что во время лечения препаратом возможно развитие таких нежелательных явлений, как головокружение, тремор, нарушение аккомодации, мидриаз, затуманивание зрения. Поэтому следует рекомендовать соблюдение осторожности во время управления автотранспортом или использования механизмов. Если пациенты испытывают указанные выше нежелательные ощущения, следует воздерживаться от таких потенциально опасных действий, как вождение транспортных средств или управление механизмами.

Препараты протромбинового комплекса нейтрализую эффекты антагонистов витамина К.

Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

Фармацевтическая несовместимость

Протромплекс 600 нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворителями, кроме прилагаемой стерильной воды для инъекций.

Эффективность и переносимость препарата могут быть ослаблены при смешивании его с другими лекарственными средствами. Рекомендуется промывать венозный катетер изотоническим раствором натрия хлорида до и после применения Протромплекса 600.

Одновременное применение других бета-адреномиметиков, антихолинергических препаратов и ксантиновых производных (например, теофиллина) могут усиливать бронхорасширяющее действие препарата.

Возможно значительное ослабление бронхорасширяющего действия препарата при одновременном назначении бета-адреноблокаторов.

Гипокалиемия, связанная с применением бета-адреномиметиков, может быть усилена одновременным применением ксантиновых производных, кортикостероидов и диуретиков. Этому факту следует уделять особое внимание при лечении пациентов с тяжелыми формами обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Гипокалиемия может приводить к повышению риска возникновения аритмий у пациентов, получающих дигоксин. Кроме того, гипоксия может усиливать негативное влияние гипокалиемии на сердечный ритм. В подобных случаях рекомендуется проводить мониторирование концентрации калия в сыворотке крови.

Следует с осторожностью назначать бета₂-адреномиметики пациентам, получавшим ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты, т.к. эти препараты способны усиливать действие бета-адренергических средств.

Применение ингаляционных галогенизированных анестетиков, например, галотана, трихлорэтилена или энфлурана, может усилить влияние бета-адренергических средств на сердечно-сосудистую систему.

Совместное применение препарата с кромоглициевой кислотой и/или ГКС увеличивает эффективность терапии.

Случаи передозировки препаратов протромбинового комплекса не описаны. Основываясь на фармакодинамических свойствах препарата, можно предполагать, что возможными проявлениями передозировки будут тромботические осложнения.