Протуб-2 и Синуфорте

• туберкулез легких и внелегочный туберкулез - интенсивная фаза терапии (ограниченный очаговый и инфильтративный туберкулез без распада) и фаза долечивания;
• лепра;
• профилактика туберкулеза у лиц, находящихся в близком контакте с больными туберкулезом; при вираже туберкулиновой чувствительности; при нарастании чувствительности к туберкулину; при гиперэргической чувствительности к туберкулину.

• комплексная терапия острых и хронических синуситов: гаймориты, фронтиты, этмоидиты и сфеноидиты (в случае гнойных синуситов, протекающих с явлениями генерализации инфекции и/или орбитальных осложнений, Синуфорте следует применять только в комбинации с антибиотиками). При неосложненном течении заболевания возможно применение препарата в качестве средства монотерапии под наблюдением врача;
• комплексная терапия риносинуситов, сопровождающихся экссудативными средними отитами;
• период ранней послеоперационной реабилитации после эндоскопических оперативных вмешательств на околоносовых пазухах.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от характера и формы заболевания. Способ введения — внутрь. Препарат рекомендуется назначать за 30 минут до еды 1 раз в сут. Запивать водой (от 0.5 до 1 стакана). Дозируется по рифампицину 10-20 мг/кг массы тела, но не более 0.6 г в сут. Рекомендуется принимать всю суточную дозу в 1 прием натощак.

Препарат применяют интраназально.

При каждом нажатии дозатор распыляет 0.13 мл (2-3 капли) препарата, что составляет около 1.3 мг препарата (разовая доза).

Взрослым и детям старше 5 лет препарат вводят 1 раз/сут путем однократного распыления в каждый носовой ход. Предварительно рекомендуется сделать 2-3 пробных распыления в воздух.

Препарат рекомендуется использовать ежедневно, при необходимости также допускается его применение через день.

Продолжительность одного курса лечения составляет 12-16 дней при введении препарата через день или 6-8 дней при ежедневном применении.

Способ применения

1. Отвинтить колпачок у флакона с препаратом и вынуть пробку.
2. Вскрыть флакон растворителя, отломив верхнюю часть.
3. Полностью влить содержимое растворителя во флакон с препаратом.
4. Навинтить распылитель-дозатор на флакон и встряхнуть до полного растворения препарата.
5. Снять защитный колпачок с распылителя-дозатора.
6. Произвести 2-3 пробных распыления в воздух.
7. При вертикальном положении головы ввести распылитель-дозатор в каждый носовой ход, задержать дыхание и произвести распыление одним нажатием.

• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
• детский возраст (до 3 лет);
• беременность и период лактации;
• желтуха;
• заболевания почек со снижением выделительной функции;
• заболевания печени в стадии обострения.

С осторожностью: печеночная недостаточность, почечная недостаточность, сахарный диабет, пожилой возраст, истощенные больные, алкоголизм, судорожные припадки, декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, артериальная гипертензия), гипотиреоз.

• полипозные риносинуситы;
• кисты околоносовых пазух;
• аллергические риносинусопатии;
• аллергические реакции (замедленного и немедленного типа);
• артериальная гипертензия II-III ст.;
• беременность (безопасность применения не изучена);
• период лактации (безопасность применения не изучена);
• детский возраст до 5 лет (применение у детей младше 5 лет не изучено);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Изониазид

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко - чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Рифампицин

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный колит; повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит.

Аллергические реакции: крапивница, эозинофилия, ангионевротический отек, бронхоспазм, артралгия, лихорадка.

Со стороны нервной системы: головная боль, снижение остроты зрения, атаксия, дезориентация.

Со стороны мочевыделительной системы: нефронекроз, интерстициальный нефрит.

Прочие: лейкопения, дисменорея, индукция порфирии, миастения, гиперурикемия, обострение подагры.

При нерегулярном приеме или при возобновлении лечения после перерыва возможны гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, миалгия), кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность.

Пиридоксин

Аллергические реакции.

Возможно появление чувства легкого либо умеренного жжения в носовой полости, слюно- и/или слезотечения в ответ на раздражение чувствительных рецепторов тройничного нерва.

В отдельных случаях может возникнуть покраснение лица, непродолжительная головная боль в лобной области или появиться окрашенное в бледно-розовый цвет отделяемое из носа в результате капиллярного диапедеза. Вышеперечисленные кратковременные физиологические реакции подтверждают рефлекторный механизм действия препарата и не требуют прекращения лечения.

Возможны аллергические реакции (в т.ч. кожная сыпь, одышка и прочее). В этих случаях пациенту рекомендуется прекратить прием препарата и обратиться к специалисту.

Протуб-2 содержит комбинацию двух противотуберкулезных препаратов и пиридоксина.

Изониазид

Оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis . Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколиевых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для микобактерий туберкулеза МПК препарата составляет 0.025-0.05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии.

Рифампицин

Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулезное лекарственное средство I ряда. В низких концентрациях оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia typhi, Mycobacterium leprae; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Характеризуется высокой активностью в отношении Staphylococcus spp. (в т.ч. пенициллиназообразующих и многих штаммов метициллиноустойчивых), Streptococcus spp., Clostridium spp., Bacillus anthracis; грамотрицательных коков: менингококков, гонококков. На грамположительные бактерии действует в высоких концентрациях. Активен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов. При монотерапии препаратом относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с др. антибиотиками (за исключением остальных рифампицинов) не развивается.

Пиридоксин (витамин В₆)

Участвует в обмене веществ. Необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. При туберкулезной инфекции наступает дефицит пиридоксина. При одновременном приеме пиридоксина внутрь с изониазидом, ломефлоксацином, пиразинамидом и этамбутолом не наблюдается взаимодействия этих препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях. Снижает нейротоксичность противотуберкулезных лекарственных средств.

Препарат растительного происхождения для лечения воспалительных заболеваний околоносовых пазух и полости носа. Препарат воздействует на чувствительные рецепторы тройничного нерва в области среднего носового хода и вызывает рефлекторную секрецию в слизистой оболочке полости носа и околоносовых пазухах. Стимулированная гиперсекреция сопровождается изменением реологических свойств секрета и нормализацией его вязкости. Рефлекторная гиперсекреция в комбинации с противоотечным действием препарата приводит к эвакуации секрета из синусов в носоглотку и обеспечивает физиологический дренаж всех синусов одновременно.

Препарат способствует восстановлению мукоцилиарного транспорта в полости носа и околоносовых пазухах за счет усиления присутствия в поверхностном слое слизи жидкой части секрета.

Синуфорте усиливает микроциркуляцию крови в слизистой оболочке носа и околоносовых пазухах. Это связано с тем, что парасимпатическая стимуляция, которая активирует секрецию, также вызывает вазодилатацию сосудов, снабжающих железы.

Усиленная рефлекторная секреция в виде серозно-мукозных выделений обнаруживается через несколько минут и может продолжаться от 30 до 120 мин в зависимости от индивидуальных особенностей организма.

Изониазид

Изониазид быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект "первого прохождения" через печень. TC_max препарата в крови - 1-2 ч, C_max препарата в крови после приема внутрь однократной дозы 300 мг - 3-7 мкг/мл. Связывание с белками незначительная - до 10%. V_d - 0.57-0.76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N -ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования смешанной оксидазной системой цитохрома Р450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована: у людей с "медленным" ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы. Является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2E1 в печени. T_1/2 для "быстрых ацетиляторов" - 0.5-1.6 ч; для "медленных" - 2-5 ч. При почечной недостаточности T_1/2 может возрастать до 6.7 ч. Т_1/2 для детей в возрасте от 1.5 до 15 лет – 2.3-4.9 ч, а у новорожденных - 7.8-19.8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у новорожденных). Несмотря на то, что показатель T_1/2 значительно варьирует в зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение T_1/2 составляет 3 ч (прием внутрь (600 мг) и 5.1 ч (900 мг). При повторных назначениях T_1/2 укорачивается до 2-3 ч.

Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95% препарата, в основном в форме неактивных метаболитов - N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у "быстрых ацетиляторов" содержание N-ацетилизониазида составляет 93%, а у "медленных" - не более 63%. Небольшие количества выводятся с фекалиями. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73% препарата.

Рифампицин

Абсорбция - быстрая, прием пищи уменьшает абсорбцию препарата. При приеме внутрь натощак 600 мг C_max препарата в крови - 10 мкг/мл, а TC_max - 2-3 ч. Связывание с белками плазмы – 84-91%.

Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и почках), проникает в костную ткань, концентрация в слюне - 20% от плазменной. Кажущийся V_d - 1.6 л/кг у взрослых и 1.1 л/кг - у детей.

Через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) проникает только в случае воспаления мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме плода - 33% от концентрации в плазме матери) и выделяется с грудным молоком (вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1% от терапевтической дозы препарата).

Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита - 25-О-деацетилрифампицина. Является аутоиндуктором - ускоряет свой метаболизм в печени, в результате чего системный клиренс – 6 л/ч после приема первой дозы, возрастает до 9 л/ч после повторного приема.

При приеме внутрь вероятна также индукция и ферментов стенки кишечника.

T_1/2 после приема внутрь 300 мг – 2.5 ч, 600 мг - 3-4 ч, 900 мг - 5 ч. Через несколько дней повторного приема биодоступность уменьшается, и T_1/2 после многократного приема 600 мг укорачивается до 1-2 ч.

Выводится преимущественно с желчью, 80% - в виде метаболита; почками - 20%. После приема 150-900 мг препарата количество рифампицина, выводящегося почками в неизмененном виде, зависит от величины принятой дозы и составляет 4-20%.

У пациентов с нарушениями выделительной функции почек T_1/2 удлиняется только в тех случаях, когда дозы рифампицина превышают 600 мг. Выводится при перитонеальном диализе и при гемодиализе. У пациентов с нарушениями функции печени отмечается увеличение концентрации рифампицина в плазме и удлинение T_1/2.

Пиридоксин

Всасывается быстро на всем протяжении тонкого кишечника, большее количество абсорбируется и тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксалъ фосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль фосфат с белками плазмы связывается на 90%. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше - в мышцах и ЦНС. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. T_1/2 - 15-20 дней. Выводится почками.

Действие препарата Синуфорте обусловлено совокупными эффектами компонентов цикламена, наиболее изученными из которых являются тритерпеновые сапонины. Проведение кинетических исследований не представляется возможным, поскольку все вместе компоненты не могут быть прослежены с помощью маркеров или биоисследований. По этой же причине невозможно обнаружить и метаболиты препарата.

Назначают в составе комплексной терапии, как правило, на начальной стадии туберкулезного процесса.

В процессе лечения необходим контроль активности «печеночных» трансаминаз, мочевой кислоты в плазме.

При появлении признаков нарушения функции печени, необходимо прекратить прием препарата.

После прерывания курса лечения возобновлять прием препарата необходимо с осторожностью, из-за риска развития гепато- и нефротоксичности.

При применении препарата возможно окрашивание слюны, мокроты, мочи и слезной жидкости в оранжево-красный цвет.

В период лечения необходимо дополнительно назначать эргокальциферол (витамин D) для профилактики нарушений обмена кальция и фосфора.

В период послеоперационной реабилитации после проведенных эндоскопических вмешательств Синуфорте применяется на вторые сутки для очищения (санации) околоносовых пазух и полости носа и уменьшения отека слизистой оболочки.

Следует избегать попадания Синуфорте в глаза в связи с наличием раздражающего эффекта препарата на слизистую оболочку глаза и возможным развитием явлений острого конъюнктивита.

Во время введения препарата рекомендуется задержать дыхание.

Непосредственное распыление препарата следует осуществлять одним нажатием при вертикальном положении головы.

Перед применением рекомендуется консультация врача-оториноларинголога.

Изониазид

При комбинировании с парацетамолом возрастает гепато- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома Р450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.

Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации и крови. Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила. Циклосерин и дисульфирам усиливает неблагоприятные центральные эффекты изониазида. Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действии.

Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации системы цитохрома Р450.

Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови.

Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирование фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).

Рифампицин

Снижает активность пероральных атикоагулянтов, пероральных гипогликемических лекарственных средств, гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмических лекарственных средств (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид), глюкокортикостероидов, дапсона, фенитоина, гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина А, азатиоприна, бета- адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, эналаприла, циметидина (рифампицин вызывает индукцию некоторых ферментных систем печени, ускоряет метаболизм). Антациды, опиаты, антихолинергические лекарственные средства и кетоконазол снижают (в случае одновременного приема внутрь) биодоступность рифампицина. Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени в большей степени, чем при назначении одного рифампицина, у больных с предшествующим заболеванием печени. Препараты парааминосалициловой кислоты, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат), следует назначать не ранее чем через 4 часа после приема препарата, т.к. возможно нарушение абсорбции.

Пиридоксин

Ослабляет действие леводопы при совместном их применении. Пиридоксин снижает риск развития токсического действия противотуберкулезных препаратов на центральную и периферическую нервную систему.

Необходимо воздержаться от предварительного введения, а также одновременного применения местных анестетиков и/или местных деконгестантов в связи с возможным нарушением механизма действия препарата Синуфорте .

При необходимости возможна и допустима комбинация препарата Синуфорте с антибактериальными лекарственными средствами.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами до настоящего времени не изучены.

Изониазид

Симптомы: головокружение, дизартрия, вялость, дезориентации, гиперрефлексия, периферическая полиневропатия, нарушение функции печени, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, судороги (через 1-3 ч после применения препарата), кома.

Лечение: периферическая полиневропатия (витамины пиридоксин, тиамин, глутаминовая кислота, никотинамид, массаж, физиотерапевтические процедуры); судороги (в/м пиридоксина гидрохлорид - 200-250 мг, в/м 25% раствор магния сульфата - 10 мл, диазепам); нарушение функции печени (метионин, тиоктовая кислота, цианокобаламин).

Рифампицин

Симптомы: отек легких, летаргии, спутанность сознания, судороги.

Лечение: симптоматическое; промывание желудка, назначение активированного угля; форсированный диурез.