Протуб-4 Плюс и Трифтазин

• применяют для химиотерапии впервые выявленных больных с туберкулезом органов дыхания и внелегочными формами туберкулеза, с наличием или отсутствием бактериовыделения, без лекарственной устойчивости к препаратам, входящим в состав данного препарата.

При дозировании Протуб-4 плюс ориентируются на рифампицин (0.45 г в день на один прием, при массе тела свыше 70 кг возможно назначение 0.6 г за два приема), но не более 4 таблеток в сут. Таблетки (не делить, не измельчать, не растворять в воде, не рассасывать и не разжевывать) принимают внутрь. Протуб-4 плюс и дополнительные препараты принимаются однократно через 1-2 ч после обеда на протяжении 2 месяцев. Таблетки запивают водой. В случае возникновения побочных явлений прием препаратов должен быть разделен на 2 раза. В случае необходимости больному может быть назначен в/м стрептомицин или канамицин (в/м, в дозе 15 мг/кг один раз в сут).

Индивидуальный. Внутрь взрослым - по 1-5 мг 2 раза/сут; при необходимости в течение 2-3 недель дозу повышают до 15-20 мг/сут, кратность применения - 3 раза/сут. Детям в возрасте 6 лет и старше - по 1 мг 2-3 раза/сут, при необходимости доза может быть увеличена до 5-6 мг/сут.

В/м взрослым - по 1-2 мг каждые 4-6 ч. Детям - по 1 мг 1-2 раза/сут.

Максимальные дозы: взрослым при приеме внутрь – 40 мг/сут, в/м - 10 мг/сут.

• повышенная чувствительность к любому ингредиенту этого препарата;
• нарушения зрения (диабетическая ретинопатия, поражение зрительного нерва, воспалительные заболевания глаз);
• эпилепсия и склонность к судорожным припадкам в случае ранее перенесенного полиомиелита;
• почечная недостаточность;
• заболевания печени и желудочно-кишечного тракта в острой стадии;
• тромбофлебит и выраженный атеросклероз;
• наличие наркотической или алкогольной зависимости;
• беременность и лактация;
• детский возраст до 13 лет.
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозогалактозной мальабсорбции.

С осторожностью: декомпенсированные заболевания сердечно сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, артериальная гипертензия), гипотиреоз, гиперурикемия, подагра.

Побочные эффекты при лечении препаратом Протуб-4 плюс определяются входящими в его состав активными ингредиентами.

Изониазид

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко - утомляемость, слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая нейропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, эмоциональной лабильностью, депрессия, учащение припадков у больных эпилепсией.

Со стороны сердечно сосудистой системы: ощущение сердцебиения, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям. Частота и тяжесть неблагоприятных реакций на изониазид тесно связаны с дозой и продолжительностью применения.

Рифампицин

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный колит, повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит.

Аллергические реакции:крапивница, эозинофилия, ангионевротический отек, бронхоспазм, артралгия, лихорадка.

Со стороны нервной системы:головная боль, снижение остроты зрения, атаксия, дезориентация.

Со стороны мочевыделительной системы:нефронекроз, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Прочие:лейкопения, дисменорея, индукция порфирии, миастения, гиперурикемия, обострение подагры, гриппоподобный синдром, кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени), обострение пептической язвы.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии, в отдельных случаях - галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит. Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Этамбутол

Со стороны нервной системы: слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия, периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд).

Со стороны органов чувств: неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, в основном зеленого и красного цветов, цветовая слепота, скотома).

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Прочие: гиперурикемия, обострение подагры.

Пиридоксин: аллергические реакции, гиперсекреция соляной кислоты, онемение конечностей, появление чувства сдавления конечностей - симптом "чулок" и "перчаток", сыпь, зуд кожи.

Со стороны ЦНС: сонливость, головокружение, сухость во рту, расстройства сна, усталость, нарушения зрения; экстрапирамидные расстройства, поздняя дискинезия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, холестатическая желтуха.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, анемия, гранулоцитопения, панцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, умеренно выраженная ортостатическая гипотензия, нарушения ритма сердца, изменения на ЭКГ (удлинение интервала QT, сглаживание зубца T).

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: галакторея, аменорея.

Фармакологические свойства Протуба-4 плюс обусловлены входящими в его состав активными ингредиентами.

Изониазид

Действует бактериостатически. Является пролекарством - микобактериальная каталаза-пероксидаза метаболизирует изониазид до активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-переносящий белок)-редуктазой синтазы жирных кислот II, нарушает превращение дельта2-ненасыщенных жирных кислот в миколевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с разветвленной цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacteriumtuberculosis. Изониазид также является ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода. Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacteriumkansasii(при инфекциях, вызванных данным возбудителем, перед началом лечения необходимо определять чувствительность к изониазиду).

Для микобактерий туберкулеза минимальная ингибирующая концентрация (МИК) составляет 0.025 – 0.05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно и быстрорастущие атипичные микобактерии. Противомикробная активность изониазида в сочетании с рифампицином увеличивается в 1.5 раза.

Рифампицин

Механизм действия рифампицина заключается в угнетении ДНК- зависимой РНК- полимеразы. При туберкулезной инфекции рифампицин оказывает бактерицидное действие на внутриклеточно и внеклеточно расположенные микроорганизмы. Для микобактерий туберкулеза минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для рифампицина составляет 2 мг/л. Противотуберкулезная активность пиразинамида всочетании с рифампицином и изониазидом повышается более чем в 2 раза.

Пиразинамид

Пиразинамид оказывает бактерицидное действие при кислых значениях pH. Для проявления бактерицидной активности пиразинамида препарат подвергается в организме ферментативному превращению в активную форму - пиразиновую кислоту. При кислых значениях pH МИК (минимальная ингибирующая коцентрация) пиразинамида in vitro, составляет 20 мг/л.

Этамбутол

Этамбутол действует бактериостатически; проникает в активно растущие клетки микобактерий, ингибируя синтез РНК, нарушает клеточный метаболизм, вызывает прекращение размножения и гибель бактерий. Активен только в отношении интенсивно делящихся клеток. Подавляет рост и размножение микобактерий туберкулеза, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, ПАСК, этионамиду, канамицину. МИК (минимальная ингибирующая концентрация) этамбутола составляет — 0.78-2.0 мг/л.

Противомикробная активность этамбутола в сочетании с изониазидом повышается в 2 раза.

Пиридоксин

Поступая в организм, пиридоксин фосфорилируется, превращается в пиридоксаль-5-фосфат и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование, трансаминирование и рацемизацию аминокислот, а также ферментативное превращение серосодержащих и гидроксилированных аминокислот. Участвует в обмене триптофана (участие в реакции биосинтеза серотонина). Необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной систем. При туберкулезной инфекции наступает дефицит пиридоксина. В связи с этим суточная доза витамина повышается до 60-80 мг. При одновременном приеме пиридоксина внутрь с изониазидом, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом не наблюдается взаимодействия этих препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях.

Антипсихотическое средство (нейролептик), пиперазиновое производное фенотиазина. Полагают, что антипсихотическое действие фенотиазинов обусловлено блокированием постсинаптических мезолимбических допаминергических рецепторов в головном мозге. По интенсивности антипсихотического действия превосходит хлорпромазин. Оказывает сильное противорвотное действие, центральный механизм которого связан с угнетением или блокадой допаминовых D₂-рецепторов в хеморецепторной триггерной зоне мозжечка, а периферический - с блокадой блуждающего нерва в ЖКТ. Обладает альфа-адреноблокирующей активностью. Оказывает некоторое активирующее действие. Антихолинергическая активность и гипотензивный эффект выражены слабо. Оказывает выраженное экстрапирамидное действие. В отличие от хлорпромазина не оказывает антигистаминного, спазмолитического и противосудорожного действия.

Изониазид

Прием изониазида внутрь совместно с препаратами, входящими в состав Протуб-4 плюс, не влияет на скорость его всасывания из желудочно-кишечного тракта. Проникает изониазид во многие ткани и жидкости, включая спинномозговую жидкость. Время достижения C_max -2 ч, C_max – 6.6 мг/л, период полувыведения (T_1/2) – 5.8 ч. Высокий уровень C_max и (T_1/2) объясняется замедлением экскреции изониазида под влиянием пиразинамида. Изониазид практически не связывается с белками плазмы. Изониазид до 80-90 % экскретируется с мочой и 10% с калом в течение сут. Основные продукты экскреции изониазида — N-ацетилизониазид и изоникотиновая кислота.

Рифампицин

После приема Протуб-4 плюс здоровым взрослым пик концентрации рифампицина в плазме достигает 16.3 мг/л. При приеме препарата вместе с пищей абсорбция рифампицина снижается на 30%. C_max рифампицина достигается через 1.5-2 ч, Т1/2 составляет 6.1 ч. В 3 раза меньше связывается с белками плазмы рифампицин, входящий в состав Протуб-4 плюс. Около 30% препарата выводится с мочой. Рифампицин метаболизируется в печени. Основной метаболит — дезацетилрифампицин. Все метаболиты рифампицина обладают противомикробной активностью в отношении микобактерии туберкулеза.

Пиразинамид

После приема Протуб-4 плюс C_max пиразинамида в плазме достигает 24.13 мг/л через 3 ч. Период полувыведения препарата составляет в среднем 17 ч. Основной активный метаболит пиразинамида — пиразиновая кислота. До 70% экскретируются с мочой метаболиты пиразинамида и в 3.4% - неизмененный препарат.

Этамбутол гидрохлорид

Абсорбция - высокая; биодоступность - 75-80%. После приема внутрь дозы 25 мг TC_max - 2-4 ч, C_max - 1-5 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 20-30%. Хорошо проникает в ткани и органы, а также в биологические жидкости, за исключением асцитической и плевральной (в спинномозговую жидкость только при менингите). Наибольшие концентрации создаются в почках, легких, слюне, моче. Проникает в грудное молоко. Не проходит через неповрежденный гематоэнцефалический барьер. Частично метаболизируется в печени (15 %) с образованием неактивных метаболитов. Т1/2 - 3-4 ч, при нарушении функции почек -8 ч. Выводится почками - 80-90 % (50% - в неизмененном виде, 15% - в виде неактивных метаболитов) и с каловыми массами - 10-20 % (в неизмененном виде). Выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Пиридоксин гидрохлорид

После приема Протуб-4 плюс всасывается быстро на всем протяжении тонкой кишки, большее количество абсорбируется в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксальфосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксальфосфат с белками плазмы связывается на 90%. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше - в мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. T_1/2 - 15-20 дней. Выводится почками (при в/в введении - с желчью 2 %), а также в ходе гемодиализа.

Клинические данные по фармакокинетике трифлуоперазина ограничены.

Фенотиазины обладают высоким связыванием с белками плазмы. Выводятся главным образом почками и частично с желчью.

Трифлуоперазин противопоказан для применения при беременности и в период лактации.

В экспериментальных исследованиях показано, что трифлуоперазин (в дозах, значительно превышающих клинические) может повышать частоту пороков развития и уменьшать массу тела новорожденных животных.

Фенотиазины проникают в грудное молоко и могут вызывать сонливость и повышать риск развития поздней дискинезии у ребенка.

В период лечения необходимо воздержаться от приема этанола. При длительной терапии необходимо регулярно контролировать общий анализ крови и показатели функции печени. Лабораторные показатели - активность АЛТ и АСТ, концентрация билирубина в сыворотке крови могут транзиторно повышаться без клинических проявлений. При появлении признаков токсического гепатита препарат отменяют.

В начале лечения возможно усиление кашля, увеличение количества мокроты. У пациентов с приступами подагры в анамнезе, периодически контролируют концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не следует применять при депрессивных состояниях.

С особой осторожностью применяют у пациентов с глаукомой, с сердечно-сосудистыми заболеваниями, эпилепсией, доброкачественной гиперплазией предстательной железы; при повышенной чувствительности к другим препаратам фенотиазинового ряда. Фенотиазины применяют после сопоставлении риска и пользы лечения у пациентов с патологическими изменениям картины крови, при нарушениях функции печени, алкогольной интоксикации, синдроме Рейе, а также при раке молочной железы, болезни Паркинсона, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, задержке мочи, хронических заболеваниях органов дыхания (особенно у детей), эпилептических припадках, рвоте.

Необходимо избегать одновременного применения фенотиазинов с адсорбирующими противодиарейными средствами.

Пациентам пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования трифлуоперазина. В период лечения следует исключить употребление алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует с осторожностью применять у пациентов, деятельность которых требует повышенной концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Рифампицин индуцирует некоторые ферменты системы цитохром Р450, ускоряя метаболизм преднизолона, фенитоина, хинидина, непрямых антикоагулянтов, гормональных контрацептивов, противогрибковых препаратов, циметидина, циклоспорина.

Изониазид снижает связь рифампицина с белками плазмы, пиразинамид замедляет экскрецию рифампицина.

Аминосалициловая кислота ухудшает абсорбцию рифампицина.

Прием рифампицина с ломефлоксацином и офлоксацином приводит к снижению антимикробной активности этих комбинаций в отношении микобактерий туберкулеза.

Антациды, опиоидные анальгетики снижают биодоступность рифампицина.

Изониазид: ингибиторы МАО (МАО) увеличивают риск развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы.

Пиридоксин, глутаминовая кислота уменьшают риск развития побочных эффектов изониазида.

Совместный прием изониазида и циклосерина увеличивает риск развития нейротоксических побочных эффектов.

Пиразинамид повышает концентрацию изониазида и рифампицина в сыворотке крови, замедляя их экскрецию.

При приеме рифампицина совместно с пиразинамидом повышается гепатотоксичность.

Алюминия гидроксид снижает абсорбцию этамбутола.

Прием этамбутола с аминогликозидами, ципрофлоксацином, имипенемом, карбамазепином, солями лития, хинином усиливает риск нейротоксического действия лекарственных средств.

Этамбутол усиливает противомикробную активность других противотуберкулезных лекарственных средств.

Пиридоксин ослабляет действие леводопы при совместном их применении, снижает риск развития токсического действия противотуберкулезных лекарственных средств на центральную нервную систему и периферическую нервную систему.

При одновременном применении лекарственных средств, оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, этанола, этанолсодержащих препаратов возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС и функцию дыхания.

При одновременном применении с противосудорожными средствами возможно снижение порога судорожной готовности; со средствами, вызывающими экстрапирамидные реакции, возможно увеличение частоты и тяжести экстрапирамидных нарушений.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, мапротилином, ингибиторами МАО увеличивается риск развития ЗНС.

При одновременном применении с препаратами, вызывающими артериальную гипотензию, возможна выраженная ортостатическая гипотензия.

При одновременном применении с препаратами для лечения гипертиреоза повышается риск развития агранулоцитоза.

При одновременном применении с антихолинергическими препаратами усиливаются их антихолинергические эффекты, при этом антипсихотический эффект нейролептика может уменьшаться.

При одновременном применении антацидов, противопаркинсонических средств нарушается абсорбция фенотиазинов.

При одновременном применении ослабляется действие пероральных антикоагулянтов, возможно уменьшение эффективности амфетаминов, леводопы, клонидина, гуанетидина, эпинефрина, эфедрина.

При одновременном применении с солями лития возможны нейротоксическое действие, развитие экстрапирамидных симптомов.

При одновременном применении с метилдопой описан случай развития парадоксальной артериальной гипертензии.

При одновременном применении с флуоксетином возможно развитие экстрапирамидных симптомов и дистонии.

Симптомы проявляются в течение 0.5-3 ч после введения препарата: тошнота, рвота, головокружение, смазанная речь, нарушение зрения, зрительные галлюцинации. При выраженной передозировке: респираторный дистресс-синдром, угнетение центральной нервной системы, быстро переходящее из ступора в кому; тяжелые некупируемые судороги, тяжелый метаболический ацидоз, ацетонурия, гипергликемия, нарушение функции печени, отек легких, летаргия, плиневрит.

Лечение: при выраженной передозировке недостаточная терапия приводит к нейротоксичности с летальным исходом. При адекватной терапии прогноз благоприятный. При передозировке: применяют активированный уголь, промывание желудка, в/в вводят - барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диуретики, натрия бикарбонат при развитии метаболического ацидоза. Взрослым в/в вводят 5 г пиридоксина. Если судороги не прекращаются, можно повторить. Редко приходится назначать дозу более 10 г. При неэффективности пиридоксина назначают диазепам.

При клинических проявлениях: адекватная вентиляция, поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы, профилактика аспирации желудочного содержимого.

Необходимо контролировать содержание электролитов, мочевины, глюкозы и парциального давления газов в крови. При развитии метаболического ацидоза натрия гидрокарбонат может усилить гиперкапнию (необходим постоянный мониторинг). Диализ назначают, если судороги и ацидоз не купировались пиридоксином, диазепамом и натрия гидрокарбонатом.