Протуб-4 Плюс и Тромбитал

• применяют для химиотерапии впервые выявленных больных с туберкулезом органов дыхания и внелегочными формами туберкулеза, с наличием или отсутствием бактериовыделения, без лекарственной устойчивости к препаратам, входящим в состав данного препарата.

• первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, таких как тромбоз и острая сердечная недостаточность при наличии факторов риска (например, сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, курение, пожилой возраст);
• профилактика повторного инфаркта миокарда и тромбоза кровеносных сосудов;
• профилактика тромбоэмболии после хирургических вмешательств на сосудах (аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика);
• нестабильная стенокардия.

При дозировании Протуб-4 плюс ориентируются на рифампицин (0.45 г в день на один прием, при массе тела свыше 70 кг возможно назначение 0.6 г за два приема), но не более 4 таблеток в сут. Таблетки (не делить, не измельчать, не растворять в воде, не рассасывать и не разжевывать) принимают внутрь. Протуб-4 плюс и дополнительные препараты принимаются однократно через 1-2 ч после обеда на протяжении 2 месяцев. Таблетки запивают водой. В случае возникновения побочных явлений прием препаратов должен быть разделен на 2 раза. В случае необходимости больному может быть назначен в/м стрептомицин или канамицин (в/м, в дозе 15 мг/кг один раз в сут).

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, запивая водой. Таблетку можно проглотить целиком, разжевать или предварительно растереть.

Первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, таких как тромбоз и острая сердечная недостаточность при наличии факторов риска (например, сахарный диабет, гиперлипидемия, артериальная гипертензия, ожирение, курение, пожилой возраст): 2 таблетки препарата Тромбитал принять в первые сутки, затем по 1 таблетке 1 раз/сут.

Профилактика повторного инфаркта миокарда и тромбоза кровеносных сосудов: по 1-2 таблетки препарата Тромбитал 1 раз/сут.

Профилактика тромбоэмболии после хирургических вмешательств на сосудах (аортокоронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика): по 1-2 таблетки препарата Тромбитал 1 раз/сут.

Нестабильная стенокардия: по 1-2 таблетки препарата Тромбитал 1 раз/сут. Для более быстрого всасывания первую таблетку рекомендуется разжевать.

Препарат предназначен для длительного применения. Длительность лечения и доза препарата Тромбитал определяется врачом.

Применять препарат только согласно тем показаниям, тому способу применения и в тех дозах, которые указаны в инструкции.

• повышенная чувствительность к любому ингредиенту этого препарата;
• нарушения зрения (диабетическая ретинопатия, поражение зрительного нерва, воспалительные заболевания глаз);
• эпилепсия и склонность к судорожным припадкам в случае ранее перенесенного полиомиелита;
• почечная недостаточность;
• заболевания печени и желудочно-кишечного тракта в острой стадии;
• тромбофлебит и выраженный атеросклероз;
• наличие наркотической или алкогольной зависимости;
• беременность и лактация;
• детский возраст до 13 лет.
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозогалактозной мальабсорбции.

С осторожностью: декомпенсированные заболевания сердечно сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, артериальная гипертензия), гипотиреоз, гиперурикемия, подагра.

• повышенная чувствительность к ацетилсалициловой кислоте, вспомогательным веществам препарата и другим НПВП;
• кровоизлияние в головной мозг;
• склонность к кровотечению (недостаточность витамина К, тромбоцитопения, геморрагический диатез);
• эрозивно-язвенное поражение ЖКТ в фазе обострения;
• желудочно-кишечное кровотечение;
• бронхиальная астма, индуцированная приемом салицилатов и других НПВП;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух с непереносимостью ацетилсалициловой кислоты или других НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 (в т.ч. в анамнезе);
• одновременный прием метотрексата в дозе 15 мг в неделю и более;
• I и III триместры беременности;
• период грудного вскармливания;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс В и С по шкале Чайлд-Пью);
• хроническая сердечная недостаточность III и IV ФК по классификации NYHA;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью

При подагре, гиперурикемии, т.к. ацетилсалициловая кислота в малых дозах снижает экскрецию мочевой кислоты.

При наличии в анамнезе язвенных поражений ЖКТ или желудочно-кишечных кровотечений.

При печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью).

При почечной недостаточности (КК более 30 мл/мин).

При бронхиальной астме, хронических заболеваниях органов дыхания, сенной лихорадке, полипозе носа, аллергических состояниях, лекарственной аллергии.

Во II триместре беременности.

При сахарном диабете.

У пациентов пожилого возраста.

При предполагаемом хирургическом вмешательстве (включая незначительные, например, экстракция зуба), т.к. ацетилсалициловая кислота может вызывать склонность к развитию кровотечений в течение нескольких дней после приема препарата.

При одновременном приеме со следующими лекарственными средствами:

• с метотрексатом в дозе менее 15 мг в неделю;
• с антикоагулянтами, тромболитическими или антиагрегантными средствами;
• с НПВП и производными салициловой кислоты в высоких дозах;
• с дигоксином;
• с гипогликемическими средствами для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулином;
• с вальпроевой кислотой;
• с этанолом (алкогольные напитки в частности);
• с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина;
• с ибупрофеном;
• с препаратами лития;
• с системными ГКС;
• с этанолом;
• с наркотическими анальгетиками;
• с сульфаниламидами;
• с ингибиторами карбоангидразы.

Побочные эффекты при лечении препаратом Протуб-4 плюс определяются входящими в его состав активными ингредиентами.

Изониазид

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко - утомляемость, слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая нейропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, эмоциональной лабильностью, депрессия, учащение припадков у больных эпилепсией.

Со стороны сердечно сосудистой системы: ощущение сердцебиения, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям. Частота и тяжесть неблагоприятных реакций на изониазид тесно связаны с дозой и продолжительностью применения.

Рифампицин

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный колит, повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит.

Аллергические реакции:крапивница, эозинофилия, ангионевротический отек, бронхоспазм, артралгия, лихорадка.

Со стороны нервной системы:головная боль, снижение остроты зрения, атаксия, дезориентация.

Со стороны мочевыделительной системы:нефронекроз, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Прочие:лейкопения, дисменорея, индукция порфирии, миастения, гиперурикемия, обострение подагры, гриппоподобный синдром, кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени), обострение пептической язвы.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии, в отдельных случаях - галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит. Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Этамбутол

Со стороны нервной системы: слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия, периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд).

Со стороны органов чувств: неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, в основном зеленого и красного цветов, цветовая слепота, скотома).

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Прочие: гиперурикемия, обострение подагры.

Пиридоксин: аллергические реакции, гиперсекреция соляной кислоты, онемение конечностей, появление чувства сдавления конечностей - симптом "чулок" и "перчаток", сыпь, зуд кожи.

Определение категорий частоты нежелательных явлений: очень часто (с частотой более 1/10), часто (с частотой не менее 1/100, но менее 1/10), нечасто (с частотой не менее 1/1000, но менее 1/100), редко (с частотой не менее 1/10000, но менее 1/1000), очень редко (с частотой менее 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - повышенная кровоточивость (гематомы, носовые кровотечения, кровоточивость десен, кровотечения из мочеполовых путей); редко - анемия; очень редко - гипопротромбинемия, тромбоцитопения, нейтропения, апластическая анемия, эозинофилия, агранулоцитоз; частота неизвестна - лейкопения. Имеются сообщения о серьезных случаях кровотечений, к которым относятся желудочно-кишечные кровотечения и кровоизлияния в мозг (особенно у пациентов с артериальной гипертензией, не достигших целевых значений АД и/или получающих сопутствующую терапию антикоагулянтными средствами), которые в отдельных случаях могут носить угрожающий жизни характер. Кровотечения могут приводить к развитию острой или хронической постгеморрагической/железодефицитной анемии (например, вследствие скрытого кровотечения) с соответствующими клинико-лабораторными признаками и симптомами (астения, бледность, гипоперфузия). Имеются сообщения о случаях гемолиза и гемолитической анемии у пациентов с тяжелыми формами дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Аллергические реакции: часто - крапивница, отек Квинке; нечасто - анафилактические реакции, включая ангионевротический отек; частота неизвестна - кожная сыпь, кожный зуд, ринит, отек слизистой оболочки носа, кардио-респираторный дистресс-синдром, а также тяжелые реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - головокружение, сонливость; редко - шум в ушах, внутримозговое кровоизлияние; частота неизвестна - снижение слуха, что может быть признаком передозировки препарата.

Со стороны дыхательной системы: часто - бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - изжога; часто - тошнота, рвота; нечасто - болевые ощущения в области живота, язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, в т.ч. перфоративные (редко), желудочно-кишечные кровотечения; редко - повышение активности печеночных ферментов; очень редко - стоматит, эзофагит, эрозивные поражения верхних отделов ЖКТ, стриктуры, синдром раздраженного кишечника, колит; частота неизвестна - снижение аппетита, диарея.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - нарушение функции почек и острая почечная недостаточность.

Если отмечаются побочные эффекты, указанные выше, или они усугубляются, или появились любые другие побочные эффекты, пациент должен сообщить об этом врачу.

Фармакологические свойства Протуба-4 плюс обусловлены входящими в его состав активными ингредиентами.

Изониазид

Действует бактериостатически. Является пролекарством - микобактериальная каталаза-пероксидаза метаболизирует изониазид до активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-переносящий белок)-редуктазой синтазы жирных кислот II, нарушает превращение дельта2-ненасыщенных жирных кислот в миколевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с разветвленной цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacteriumtuberculosis. Изониазид также является ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода. Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacteriumkansasii(при инфекциях, вызванных данным возбудителем, перед началом лечения необходимо определять чувствительность к изониазиду).

Для микобактерий туберкулеза минимальная ингибирующая концентрация (МИК) составляет 0.025 – 0.05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно и быстрорастущие атипичные микобактерии. Противомикробная активность изониазида в сочетании с рифампицином увеличивается в 1.5 раза.

Рифампицин

Механизм действия рифампицина заключается в угнетении ДНК- зависимой РНК- полимеразы. При туберкулезной инфекции рифампицин оказывает бактерицидное действие на внутриклеточно и внеклеточно расположенные микроорганизмы. Для микобактерий туберкулеза минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для рифампицина составляет 2 мг/л. Противотуберкулезная активность пиразинамида всочетании с рифампицином и изониазидом повышается более чем в 2 раза.

Пиразинамид

Пиразинамид оказывает бактерицидное действие при кислых значениях pH. Для проявления бактерицидной активности пиразинамида препарат подвергается в организме ферментативному превращению в активную форму - пиразиновую кислоту. При кислых значениях pH МИК (минимальная ингибирующая коцентрация) пиразинамида in vitro, составляет 20 мг/л.

Этамбутол

Этамбутол действует бактериостатически; проникает в активно растущие клетки микобактерий, ингибируя синтез РНК, нарушает клеточный метаболизм, вызывает прекращение размножения и гибель бактерий. Активен только в отношении интенсивно делящихся клеток. Подавляет рост и размножение микобактерий туберкулеза, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, ПАСК, этионамиду, канамицину. МИК (минимальная ингибирующая концентрация) этамбутола составляет — 0.78-2.0 мг/л.

Противомикробная активность этамбутола в сочетании с изониазидом повышается в 2 раза.

Пиридоксин

Поступая в организм, пиридоксин фосфорилируется, превращается в пиридоксаль-5-фосфат и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование, трансаминирование и рацемизацию аминокислот, а также ферментативное превращение серосодержащих и гидроксилированных аминокислот. Участвует в обмене триптофана (участие в реакции биосинтеза серотонина). Необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной систем. При туберкулезной инфекции наступает дефицит пиридоксина. В связи с этим суточная доза витамина повышается до 60-80 мг. При одновременном приеме пиридоксина внутрь с изониазидом, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом не наблюдается взаимодействия этих препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях.

Уменьшает агрегацию, адгезию тромбоцитов и тромбообразование за счет подавления синтеза тромбоксана А₂ в тромбоцитах. Антиагрегантный эффект сохраняется в течение 7сут после однократного приема (больше выражен у мужчин, чем у женщин).

Ацетилсалициловая кислота снижает летальность и риск развития инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии, эффективна при первичной профилактике заболеваний сердечно-сосудистой системы, особенно инфаркта миокарда у мужчин старше 40 лет, и при вторичной профилактике инфаркта миокарда.

Подавляет синтез протромбина в печени и увеличивает протромбиновое время. Повышает фибринолитическую активность плазмы крови и снижает концентрацию витамин-К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX, X). Повышает риск развития геморрагических осложнений при проведении хирургических вмешательств, увеличивает риск развития кровотечения на фоне терапии антикоагулянтами.

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах обладает также противовоспалительным, обезболивающим, жаропонижающим эффектом.

В высоких дозах ацетилсалициловая кислота стимулирует выведение мочевой кислоты (нарушает ее реабсорбцию в почечных канальцах).

Блокада ЦОГ-1 в слизистой оболочке желудка приводит к торможению гастропротекторных простагландинов, что может обусловить изъязвление слизистой оболочки и последующее кровотечение.

Магния гидроксид, входящий в состав препарата Тромбитал, защищает слизистую оболочку ЖКТ от воздействия ацетилсалициловой кислоты.

Изониазид

Прием изониазида внутрь совместно с препаратами, входящими в состав Протуб-4 плюс, не влияет на скорость его всасывания из желудочно-кишечного тракта. Проникает изониазид во многие ткани и жидкости, включая спинномозговую жидкость. Время достижения C_max -2 ч, C_max – 6.6 мг/л, период полувыведения (T_1/2) – 5.8 ч. Высокий уровень C_max и (T_1/2) объясняется замедлением экскреции изониазида под влиянием пиразинамида. Изониазид практически не связывается с белками плазмы. Изониазид до 80-90 % экскретируется с мочой и 10% с калом в течение сут. Основные продукты экскреции изониазида — N-ацетилизониазид и изоникотиновая кислота.

Рифампицин

После приема Протуб-4 плюс здоровым взрослым пик концентрации рифампицина в плазме достигает 16.3 мг/л. При приеме препарата вместе с пищей абсорбция рифампицина снижается на 30%. C_max рифампицина достигается через 1.5-2 ч, Т1/2 составляет 6.1 ч. В 3 раза меньше связывается с белками плазмы рифампицин, входящий в состав Протуб-4 плюс. Около 30% препарата выводится с мочой. Рифампицин метаболизируется в печени. Основной метаболит — дезацетилрифампицин. Все метаболиты рифампицина обладают противомикробной активностью в отношении микобактерии туберкулеза.

Пиразинамид

После приема Протуб-4 плюс C_max пиразинамида в плазме достигает 24.13 мг/л через 3 ч. Период полувыведения препарата составляет в среднем 17 ч. Основной активный метаболит пиразинамида — пиразиновая кислота. До 70% экскретируются с мочой метаболиты пиразинамида и в 3.4% - неизмененный препарат.

Этамбутол гидрохлорид

Абсорбция - высокая; биодоступность - 75-80%. После приема внутрь дозы 25 мг TC_max - 2-4 ч, C_max - 1-5 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 20-30%. Хорошо проникает в ткани и органы, а также в биологические жидкости, за исключением асцитической и плевральной (в спинномозговую жидкость только при менингите). Наибольшие концентрации создаются в почках, легких, слюне, моче. Проникает в грудное молоко. Не проходит через неповрежденный гематоэнцефалический барьер. Частично метаболизируется в печени (15 %) с образованием неактивных метаболитов. Т1/2 - 3-4 ч, при нарушении функции почек -8 ч. Выводится почками - 80-90 % (50% - в неизмененном виде, 15% - в виде неактивных метаболитов) и с каловыми массами - 10-20 % (в неизмененном виде). Выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Пиридоксин гидрохлорид

После приема Протуб-4 плюс всасывается быстро на всем протяжении тонкой кишки, большее количество абсорбируется в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксальфосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксальфосфат с белками плазмы связывается на 90%. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше - в мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. T_1/2 - 15-20 дней. Выводится почками (при в/в введении - с желчью 2 %), а также в ходе гемодиализа.

Ацетилсалициловая кислота всасывается из ЖКТ практически полностью. T_1/2 ацетилсалициловой кислоты составляет около 15 мин, т.к. при участии ферментов ацетилсалициловая кислота быстро гидролизуется в салициловую кислоту в кишечнике, печени и плазме крови. T_1/2 салициловой кислоты составляет около 3 ч, но он может значительно увеличиваться при одновременном введении больших доз ацетилсалициловой кислоты (более 3 г) в результате насыщения ферментных систем.

Биодоступность ацетилсалициловой кислоты составляет 70%, но эта величина в значительной степени колеблется, поскольку ацетилсалициловая кислота подвергается пресистемному гидролизу (слизистая ЖКТ, печень) в салициловую кислоту под действием ферментов. Биодоступность салициловой кислоты составляет 80-100%.

Используемые дозы магния гидроксида не влияют на биодоступность ацетилсалициловой кислоты.

Тромбитал противопоказан к применению в I и III триместрах беременности, т.к. обладает тератогенным действием - при применении в I триместре беременности приводит к возникновению у плода расщепления верхнего неба, в III триместре - вызывает торможение родовой деятельности (подавление синтеза простагландинов), преждевременное закрытие артериального протока у плода, гиперплазию легочных сосудов и гипертензию в малом круге кровообращения.

Прием препарата во II триместре возможен только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Салициловая кислота проникает через плацентарный барьер.

Ацетилсалициловая кислота и ее метаболиты выделяются с грудным молоком. На время лечения кормление грудью следует прекратить.

В период лечения необходимо воздержаться от приема этанола. При длительной терапии необходимо регулярно контролировать общий анализ крови и показатели функции печени. Лабораторные показатели - активность АЛТ и АСТ, концентрация билирубина в сыворотке крови могут транзиторно повышаться без клинических проявлений. При появлении признаков токсического гепатита препарат отменяют.

В начале лечения возможно усиление кашля, увеличение количества мокроты. У пациентов с приступами подагры в анамнезе, периодически контролируют концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат следует применять по назначению врача.

Ацетилсалициловая кислота может провоцировать бронхоспазм, а также вызывать приступы бронхиальной астмы и другие реакции повышенной чувствительности. Факторами риска являются наличие бронхиальной астмы в анамнезе, аллергических состояний, сенной лихорадки, полипоза носа, хронических заболеваний дыхательной системы, а также аллергических реакций на другие препараты (например, кожные реакции, зуд, крапивница).

Ацетилсалициловая кислота может вызывать кровотечения различной степени выраженности во время и после хирургических вмешательств. За несколько дней до планируемого хирургического вмешательства следует оценить риск развития кровотечения по сравнению с риском развития ишемических осложнений у пациентов, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. Если риск кровотечения значительный, прием ацетилсалициловой кислоты следует временно прекратить.

Сочетание ацетилсалициловой кислоты с антикоагулянтами, тромболитиками и антитромбоцитарными препаратами сопровождается повышенным риском развития кровотечений.

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах может спровоцировать развитие подагры у предрасположенных пациентов (имеющих сниженную экскрецию мочевой кислоты).

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью (класс А по шкале Чайлд-Пью), с почечной недостаточностью (КК более 30 мл/мин).

Сочетание ацетилсалициловой кислоты с метотрексатом сопровождается повышенной частотой развития побочных эффектов со стороны системы кроветворения.

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах оказывает гипогликемический эффект, что необходимо иметь в виду при назначении ее пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулин.

При сочетанном применении системных ГКС и салицилатов следует помнить, что во время лечения концентрация салицилатов в крови снижена, а после отмены системных ГКС возможна передозировка салицилатов.

Не рекомендуется сочетание ацетилсалициловой кислоты с ибупрофеном у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний: при одновременном применении с ибупрофеном отмечается уменьшение антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты в дозах до 300 мг, что приводит к снижению кардиопротективных эффектов ацетилсалициловой кислоты.

Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме препарата с наркотическими анальгетиками, НПВП и производными салициловой кислоты в высоких дозах.

Превышение терапевтических доз ацетилсалициловой кислоты сопряжено с риском желудочно-кишечного кровотечения.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата при наличии в анамнезе язвенных поражений ЖКТ или желудочно-кишечных кровотечений.

При длительном приеме ацетилсалициловой кислоты в низких дозах в качестве антиагрегантной терапии необходимо соблюдать осторожность у пациентов пожилого возраста в связи с риском развития желудочно-кишечного кровотечения.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата с дигоксином (вследствие снижения его почечной экскреции), вальпроевой кислотой (за счет ее вытеснения из связи с белками плазмы крови), препаратами лития (вследствие повышения их концентрации в плазме крови), сульфаниламидами, ингибиторами карбоангидразы, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.

При одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты с алкоголем повышен риск повреждения слизистой оболочки ЖКТ и удлинения времени кровотечения.

При длительном применении препарата следует периодически делать общий анализ крови и анализ кала на скрытую кровь.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратами ацетилсалициловой кислоты необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Рифампицин индуцирует некоторые ферменты системы цитохром Р450, ускоряя метаболизм преднизолона, фенитоина, хинидина, непрямых антикоагулянтов, гормональных контрацептивов, противогрибковых препаратов, циметидина, циклоспорина.

Изониазид снижает связь рифампицина с белками плазмы, пиразинамид замедляет экскрецию рифампицина.

Аминосалициловая кислота ухудшает абсорбцию рифампицина.

Прием рифампицина с ломефлоксацином и офлоксацином приводит к снижению антимикробной активности этих комбинаций в отношении микобактерий туберкулеза.

Антациды, опиоидные анальгетики снижают биодоступность рифампицина.

Изониазид: ингибиторы МАО (МАО) увеличивают риск развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы.

Пиридоксин, глутаминовая кислота уменьшают риск развития побочных эффектов изониазида.

Совместный прием изониазида и циклосерина увеличивает риск развития нейротоксических побочных эффектов.

Пиразинамид повышает концентрацию изониазида и рифампицина в сыворотке крови, замедляя их экскрецию.

При приеме рифампицина совместно с пиразинамидом повышается гепатотоксичность.

Алюминия гидроксид снижает абсорбцию этамбутола.

Прием этамбутола с аминогликозидами, ципрофлоксацином, имипенемом, карбамазепином, солями лития, хинином усиливает риск нейротоксического действия лекарственных средств.

Этамбутол усиливает противомикробную активность других противотуберкулезных лекарственных средств.

Пиридоксин ослабляет действие леводопы при совместном их применении, снижает риск развития токсического действия противотуберкулезных лекарственных средств на центральную нервную систему и периферическую нервную систему.

При одновременном применении ацетилсалициловая кислота усиливает действие следующих лекарственных препаратов:

• метотрексата за счет снижения почечного клиренса и вытеснения его из связи с белками, сочетание ацетилсалициловой кислоты с метотрексатом сопровождается повышенной частотой развития побочных эффектов со стороны органов кроветворения;
• наркотических анальгетиков, других НПВП;
• гепарина и непрямых антикоагулянтов за счет нарушения функции тромбоцитов и вытеснения непрямых антикоагулянтов из связи с белками плазмы крови;
• тромболитических, антиагрегантных и антикоагулянтных препаратов (тиклопидина);
• дигоксина вследствие снижения его почечной экскреции;
• гипогликемических средств для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулина за счет гипогликемических свойств самой ацетилсалициловой кислоты в высоких дозах и вытеснения производных сульфонилмочевины из связи с белками плазмы крови;
• вальпроевой кислоты за счет вытеснения ее из связи с белками плазмы крови.

Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты с ибупрофеном приводит к снижению кардиопротекторных эффектов ацетилсалициловой кислоты.

Сочетание ацетилсалициловой кислоты с антикоагулянтами, тромболитиками и антиагрегантами сопровождается повышенным риском развития кровотечения.

Одновременный прием с ацетилсалициловой кислотой повышает концентрацию барбитуратов и солей лития в плазме крови.

Усиливая элиминацию салицилатов, системные ГКС ослабляют их действие.

ГКС, этанол и этанолсодержащие лекарственные средства усиливают негативное воздействие на слизистую оболочку ЖКТ и повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

При одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты с этанолом наблюдается усиление токсического действия этанола на ЦНС.

Ацетилсалициловая кислота ослабляет действие урикозурических препаратов - бензбромарона, пробенецида (снижение урикозурического эффекта, вследствие конкурентного подавления почечной канальцевой экскреции мочевой кислотой), ингибиторов АПФ (отмечается дозозависимое снижение скорости клубочковой фильтрации в результате ингибирования простагландинов, обладающих сосудорасширяющим действием, и, соответственно, ослабление гипотензивного действия), диуретиков (при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации в результате снижения синтеза простагландинов в почках).

Антациды и колестирамин снижают всасывание ацетилсалициловой кислоты.

Если пациент применяет вышеперечисленные или другие лекарственные препараты (в т.ч. безрецептурные), перед приемом препарата Тромбитал следует проконсультироваться с врачом.

Симптомы проявляются в течение 0.5-3 ч после введения препарата: тошнота, рвота, головокружение, смазанная речь, нарушение зрения, зрительные галлюцинации. При выраженной передозировке: респираторный дистресс-синдром, угнетение центральной нервной системы, быстро переходящее из ступора в кому; тяжелые некупируемые судороги, тяжелый метаболический ацидоз, ацетонурия, гипергликемия, нарушение функции печени, отек легких, летаргия, плиневрит.

Лечение: при выраженной передозировке недостаточная терапия приводит к нейротоксичности с летальным исходом. При адекватной терапии прогноз благоприятный. При передозировке: применяют активированный уголь, промывание желудка, в/в вводят - барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диуретики, натрия бикарбонат при развитии метаболического ацидоза. Взрослым в/в вводят 5 г пиридоксина. Если судороги не прекращаются, можно повторить. Редко приходится назначать дозу более 10 г. При неэффективности пиридоксина назначают диазепам.

При клинических проявлениях: адекватная вентиляция, поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы, профилактика аспирации желудочного содержимого.

Необходимо контролировать содержание электролитов, мочевины, глюкозы и парциального давления газов в крови. При развитии метаболического ацидоза натрия гидрокарбонат может усилить гиперкапнию (необходим постоянный мониторинг). Диализ назначают, если судороги и ацидоз не купировались пиридоксином, диазепамом и натрия гидрокарбонатом.

Передозировка может возникнуть после однократного приема большой дозы или при длительном употреблении препарата. Если однократная доза ацетилсалициловой кислоты меньше 150 мг/кг, острое отравление считают легким, 150-300 мг/кг - средней степени тяжести, и при употреблении более высоких доз - тяжелым.

Симптомы передозировки от легкой до средней степени тяжести: головокружение, шум в ушах, ухудшение слуха, нарушение зрения, повышенное потоотделение, тошнота, рвота, головная боль, спутанность сознания, тахипноэ, гипервентиляция, респираторный алкалоз.

Лечение: провокация рвоты, многократный прием активированного угля, форсированный щелочной диурез, восстановление водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

Симптомы передозировки от средней до тяжелой степени: респираторный алкалоз с компенсаторным метаболическим ацидозом; гиперпирексия (крайне высокая температура тела); нарушения дыхания - гипервентиляция, некардиогенный отек легких, угнетение дыхания, асфиксия; нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы - нарушения ритма сердца,
снижение АД, угнетение сердечной деятельности, коллапс; нарушения водно-электролитного баланса - дегидратация, нарушение функции почек от олигурии вплоть до развития почечной недостаточности, характеризующейся гипокалиемией, гипернатриемией, гипонатриемией; нарушение метаболизма глюкозы - гипергликемия, гипогликемия (особенно у детей), кетоацидоз; шум в ушах, глухота; желудочно-кишечные кровотечения; гематологические нарушения - от ингибирования агрегации тромбоцитов до коагулопатии, удлинение протромбинового времени, гипопротромбинемия; неврологические нарушения - токсическая энцефалопатия и угнетение функции ЦНС (сонливость, спутанность сознания, кома, судороги).

Лечение: немедленная госпитализация в специализированные отделения для проведения экстренной терапии - промывание желудка, многократный прием активированного угля и слабительных, ощелачивание мочи (показано при уровне салицилатов выше 500 мг/л, обеспечивается в/в инфузией гидрокарбоната натрия - 88 мэкв в 1 л 5% раствора глюкозы, со скоростью 10-15 мл/кг/ч), восстановление ОЦК и индукция диуреза (достигается введением гидрокарбоната натрия в той же дозе и разведении, повторяют 2-3 раза); следует иметь в виду, что интенсивная инфузия жидкости пациентам пожилого возраста может привести к отеку легких. Не рекомендуется применение ацетазоламида для ощелачивания мочи (может вызвать ацидемию и усилить токсическое действие салицилатов). При проведении щелочного диуреза необходимо добиться значений pH между 7.5 и 8. Гемодиализ показан при уровне салицилатов в плазме крови более 1000 мг/л, а у больных с хроническим отравлением - 500 мг/л и ниже при наличии показаний (рефрактерный ацидоз, прогрессирующее ухудшение состояния, тяжелое поражение ЦНС, отек легких и почечная недостаточность). При отеке легких показана ИВЛ смесью, обогащенной кислородом, в режиме положительного давления в конце выдоха; для лечения отека мозга применяют гипервентиляцию и осмотический диурез.

Наибольший риск развития хронической интоксикации отмечается у лиц пожилого возраста при приеме в течение нескольких суток более 100 мг/кг/сут. У детей и пациентов пожилого возраста начальные признаки салицилизма (тошнота, рвота, шум в ушах, нарушение зрения, головокружение, головная боль, общее недомогание) не всегда заметны, поэтому целесообразно периодически определять содержание салицилатов в плазме крови.