Протуб-4 Плюс и Энтивио

• применяют для химиотерапии впервые выявленных больных с туберкулезом органов дыхания и внелегочными формами туберкулеза, с наличием или отсутствием бактериовыделения, без лекарственной устойчивости к препаратам, входящим в состав данного препарата.

Язвенный колит

Пациенты со среднетяжелым или тяжелым активным язвенным колитом:

• с неадекватным ответом, неэффективностью лечения (или снижением эффективности) или непереносимостью одного или нескольких препаратов стандартной терапии;
• с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного или нескольких ингибиторов ФНОα.

Болезнь Крона

Пациенты со среднетяжелой или тяжелой активной болезнью Крона:

• с неадекватным ответом, неэффективностью лечения (или снижением эффективности) или непереносимостью одного или нескольких препаратов стандартной терапии;
• с неудовлетворительным ответом, утратой ответа или непереносимостью одного или нескольких ингибиторов ФНОα.

При дозировании Протуб-4 плюс ориентируются на рифампицин (0.45 г в день на один прием, при массе тела свыше 70 кг возможно назначение 0.6 г за два приема), но не более 4 таблеток в сут. Таблетки (не делить, не измельчать, не растворять в воде, не рассасывать и не разжевывать) принимают внутрь. Протуб-4 плюс и дополнительные препараты принимаются однократно через 1-2 ч после обеда на протяжении 2 месяцев. Таблетки запивают водой. В случае возникновения побочных явлений прием препаратов должен быть разделен на 2 раза. В случае необходимости больному может быть назначен в/м стрептомицин или канамицин (в/м, в дозе 15 мг/кг один раз в сут).

В/в, в виде инфузии.

При язвенном колите и болезни Крона схема лечения одинакова.

Препарат Энтивио 300 мг вводят в течение 30 мин, затем в той же дозе через 2 нед. и через 6 нед. после первого введения и далее каждые 8 нед.

Длительность лечения

При язвенном колите в случае отсутствия терапевтического эффекта к 14-й нед. введения препарата следует рассмотреть вопрос о целесообразности дальнейшего лечения.

При болезни Крона в случае отсутствия клинического ответа на терапию, терапевтический эффект может быть достигнут с помощью введения препарата Энтивио 300 мг на 10-й нед.

Пациентам, у которых отмечается клинический ответ на лечение, после 14-й нед. продолжают вводить препарат с интервалом в 8 нед. При отсутствии признаков клинического ответа к 14-й нед. у пациентов с болезнью Крона, курс лечения следует прекратить.

У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона, у которых отмечается снижение клинического ответа на лечение, терапевтический эффект может быть достигнут с помощью введения препарата Энтивио 300 мг каждую 4-ю нед. Следует тщательно оценить целесообразность продолжения лечения у пациентов без признаков улучшения после коррекции дозы.

Пациентам, у которых наблюдается клинический ответ, можно уменьшить дозу и/или отменить кортикостероиды в соответствии со стандартами лечения.

Повторное применение

Если поддерживающая терапия прервана и возникает необходимость возобновить лечение, следует использовать режим дозирования с интервалом в 4 нед. В клинических исследованиях при повторном курсе лечения ведолизумабом восстановление эффективности препарата достигалось без выраженного увеличения частоты побочных явлений или инфузионных реакций (ИР).

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность применения препарата Энтивио у детей младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

У пациентов пожилого возраста 65 лет и старше нет необходимости в коррекции дозы препарата.

Результаты популяционного анализа фармакокинетики показали, что возраст не оказывает влияния на клиренс ведолизумаба.

В популяции пациентов с нарушением функций почек и печени исследование препарата не проводилось, рекомендации относительно доз отсутствуют.

Правила приготовления восстановленного раствора

Раствор препарата Энтивио должен быть приготовлен медицинским работником в асептических условиях.

1. Препарат перед использованием следует довести до температуры 20-25°C.
2. Снять с флакона колпачок и протереть поверхность пробки спиртовым тампоном.

Растворить препарат в 4.8 мл стерильной воды для инъекций, используя шприц с иглой 21-25 калибра. Проколоть пробку в центре иглой и направить струю жидкости по стенке флакона во избежание избыточного вспенивания.

1. Осторожно вращать флакон в течение не менее 15 сек. Не следует сильно встряхивать или переворачивать флакон.
2. Оставить флакон на 20 мин для полного растворения и осаждения любой образовавшейся пены. В течение этого периода содержимое флакона можно покачать вращательными движениями и проверить степень его растворения. Если за 20 мин не произошло полного растворения, флакон оставляют еще на 10 мин. Не использовать флакон, если препарат не растворился в течение 30 мин.
3. Осмотреть восстановленный раствор перед применением. Раствор должен быть прозрачным или опалесцирующим, от бесцветного до коричневато-желтого цвета, и не должен содержать видимых частиц. Не следует использовать восстановленный раствор, если он не соответствует описанию выше или содержит видимые частицы.

Правила приготовления и введения раствора для в/в инфузии

Каждый флакон предназначен только для однократного использования.

Препарат Энтивио следует вводить только в виде в/в инфузии.

Болюсное или в/в струйное введение не допускается.

1. Перед забором восстановленного раствора препарата Энтивио осторожно перевернуть флакон 3 раза.
2. Набрать 5 мл (300 мг ведолизумаба) восстановленного раствора препарата Энтивио , используя шприц с иглой 21-25 калибра.
3. Добавить 5 мл (300 мг ведолизумаба) восстановленного раствора препарата Энтивио к 250 мл стерильного 0.9% раствора натрия хлорида и осторожно перемешать в инфузионном пакете (перед добавлением восстановленного раствора необязательно удалять из инфузионного пакета 5 мл 0.9% раствора натрия хлорида). Не допускается добавлять другие лекарственные препараты к приготовленному инфузионному раствору или в/в инфузионной системе.
4. Рекомендуемая длительность инфузии составляет 30 мин. После завершения инфузии инфузионную систему следует промыть 30 мл стерильного 0.9% натрия хлорида для обеспечения введения полной дозы препарата Энтивио .

Правила хранения восстановленного раствора и раствора для в/в инфузии

В связи с отсутствием в препарате консервантов восстановленный раствор и раствор для в/в инфузии препарата Энтивио следует использовать сразу после приготовления.

Время хранения растворов — 12 ч при температуре 20-25°C или 24 ч при температуре от 2° до 8°C. Общее время хранения растворов не должно превышать 24 ч. В течение этого 24-часового периода допускается 12-часовое хранение при температуре 20-25°C; в случае необходимости более длительного хранения — при температуре от 2° до 8°C. Не замораживать.

Остатки неиспользованного препарата и медицинские отходы должны быть утилизированы в соответствии с установленными требованиями.

• повышенная чувствительность к любому ингредиенту этого препарата;
• нарушения зрения (диабетическая ретинопатия, поражение зрительного нерва, воспалительные заболевания глаз);
• эпилепсия и склонность к судорожным припадкам в случае ранее перенесенного полиомиелита;
• почечная недостаточность;
• заболевания печени и желудочно-кишечного тракта в острой стадии;
• тромбофлебит и выраженный атеросклероз;
• наличие наркотической или алкогольной зависимости;
• беременность и лактация;
• детский возраст до 13 лет.
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозогалактозной мальабсорбции.

С осторожностью: декомпенсированные заболевания сердечно сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, артериальная гипертензия), гипотиреоз, гиперурикемия, подагра.

• повышенная чувствительность к ведолизумабу или другим компонентам препарата;
• активная форма тяжелых инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, сепсис, ЦМВ-инфекция, листериоз и оппортунистические инфекции, такие как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ);
• детский возраст до 18 лет.

Побочные эффекты при лечении препаратом Протуб-4 плюс определяются входящими в его состав активными ингредиентами.

Изониазид

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко - утомляемость, слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая нейропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, эмоциональной лабильностью, депрессия, учащение припадков у больных эпилепсией.

Со стороны сердечно сосудистой системы: ощущение сердцебиения, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям. Частота и тяжесть неблагоприятных реакций на изониазид тесно связаны с дозой и продолжительностью применения.

Рифампицин

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный колит, повышение активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит.

Аллергические реакции:крапивница, эозинофилия, ангионевротический отек, бронхоспазм, артралгия, лихорадка.

Со стороны нервной системы:головная боль, снижение остроты зрения, атаксия, дезориентация.

Со стороны мочевыделительной системы:нефронекроз, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность.

Прочие:лейкопения, дисменорея, индукция порфирии, миастения, гиперурикемия, обострение подагры, гриппоподобный синдром, кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени), обострение пептической язвы.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии, в отдельных случаях - галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит. Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Этамбутол

Со стороны нервной системы: слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия, периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд).

Со стороны органов чувств: неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, в основном зеленого и красного цветов, цветовая слепота, скотома).

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Прочие: гиперурикемия, обострение подагры.

Пиридоксин: аллергические реакции, гиперсекреция соляной кислоты, онемение конечностей, появление чувства сдавления конечностей - симптом "чулок" и "перчаток", сыпь, зуд кожи.

Профиль безопасности

Ведолизумаб изучали в 3 плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с язвенным колитом (I) или болезнью Крона (II и III). В двух контролируемых исследованиях (I и II) участвовало 1434 пациента, которые получали ведолизумаб в дозе 300 мг в 0- и 2-ю нед., а затем каждую 8-ю или каждую 4-ю нед. в период до 52 нед., а также 297 пациентов, которым в течение 52 нед. вводили плацебо.

Нежелательные явления были отмечены у 84% пациентов, получавших ведолизумаб, и у 78%, получавших плацебо. Через 52 нед. серьезные нежелательные явления наблюдали у 19% пациентов, получавших ведолизумаб, и у 13% пациентов, получавших плацебо. Аналогичную частоту нежелательных явлений отмечали в каждой из групп, получавшей ведолизумаб с интервалом в 8 нед. и 4 нед., в клинических исследованиях III фазы.

Доля пациентов, прекративших лечение по причине нежелательных явлений, составляла 9% в группе, получавшей ведолизумаб, и 10% в группе, получавшей плацебо. В объединенных исследованиях, включавших I и II, нежелательные реакции, которые наблюдали у ≥5% пациентов, включали тошноту, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, артралгию, пирексию, утомляемость, головную боль и кашель. Инфузионные реакции отмечали у 4% пациентов, получавших ведолизумаб.

В менее продолжительном (10-недельном) плацебо-контролируемом исследовании III все отмеченные виды нежелательных реакций были аналогичны зафиксированным в 52-недельных исследованиях, но уступали последним по частоте развития. Еще 279 пациентам в 0- и 2-ю нед. вводили ведолизумаб, а затем плацебо в период до 52 нед. Из этих пациентов у 84% отмечались нежелательные явления, и у 15% — серьезные нежелательные явления.

Пациенты (n=1822), ранее включенные во II и III фазы исследования ведолизумаба, могли принимать участие в текущем открытом исследовании и получать ведолизумаб в дозе 300 мг каждые 4 нед.

Определение категорий частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных).

Внутри каждой категории частоты нежелательные реакции приведены в порядке убывания серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — назофарингит; часто — бронхит, гастроэнтерит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, синусит, фарингит; нечасто — инфекции дыхательных путей, вульвовагинальный кандидоз, кандидоз ротовой полости.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — парестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто — боль в области ротоглотки, заложенность носа, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто — анальный абсцесс, анальная трещина, тошнота, диспепсия, запор, вздутие живота, метеоризм, геморрой.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд, экзема, эритема, ночная потливость, акне; нечасто — фолликулит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — мышечные спазмы, боль в спине, мышечная слабость, утомляемость, боль в конечностях.

Общие реакции и нарушения в месте введения: часто — пирексия; нечасто — ИР (включая боль и раздражение в месте инфузии), связанный с ИР озноб, зябкость.

ИР. В контролируемых исследованиях I и II у 4% пациентов, получавших ведолизумаб, и 3% пациентов, получавших плацебо, наблюдали нежелательные явления, которые были определены исследователем как ИР. Большинство ИР были легкими или умеренными по интенсивности и приводили к досрочному прекращению лечения менее чем в 1% случаев. Наблюдавшиеся ИР, как правило, купировались самостоятельно или в результате минимального вмешательства после инфузии. Большинство ИР развивалось в течение первых 2 ч.

Один случай серьезного нежелательного явления в виде ИР был отмечен у пациента с болезнью Крона в процессе второй инфузии (наблюдались такие симптомы, как затруднение дыхания, бронхоспазм, крапивница, прилив крови к лицу, сыпь, а также повышенное АД и увеличение ЧСС). Данная ИР была успешно купирована в результате прекращения инфузии и лечения с использованием антигистаминого препарата и гидрокортизона в/в. У пациентов, получавших ведолизумаб в 0- и 2-ю нед., а затем плацебо, не отмечалось увеличение частоты ИР при возобновлении лечения ведолизумабом после потери ответа.

Инфекционные заболевания. В контролируемых исследованиях I и II частота развития инфекций составляла 0.85 на пациенто-год у пациентов, получавших ведолизумаб, и 0.7 на пациенто-год у пациентов, получавших плацебо.

Инфекции, в основном, включали назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, синусит и инфекции мочевыводящих путей. Большинство пациентов продолжило лечение ведолизумабом после прекращения инфекции.

В контролируемых исследованиях I и II частота развития серьезных инфекций составляла 0.07 на пациенто-год у пациентов, получавших ведолизумаб, и 0.06 на пациенто-год у пациентов, получавших плацебо.

В контролируемых и открытых исследованиях с участием взрослых пациентов, получавших ведолизумаб, отмечались случаи развития серьезных инфекций, которые включали туберкулез, сепсис (иногда с летальным исходом), сальмонеллезный сепсис, листериозный менингит и цитомегаловирусный колит.

Иммуногенность. В контролируемых исследованиях I и II частота иммуногенности ведолизумаба составляла 4% (56 из 1434 пациентов, длительно получавших ведолизумаб, были серопозитивными к ведолизумабу в какое-либо время на протяжении лечения). У 9 из этих 56 пациентов отмечали устойчивый положительный результат (положительный результат на наличие антител к ведолизумабу при двух или более визитах исследования), а у 33 пациентов произошло формирование нейтрализующих антител к ведолизумабу.

В контролируемых исследованиях I и II частота обнаружения антител к ведолизумабу у пациентов через 16 нед. после введения последней дозы ведолизумаба составляла около 10%. Устойчивый положительный результат на наличие антител к ведолизумабу имели 5% (3 из 61) пациентов с нежелательными явлениями, которые были определены как ИР. В целом очевидной взаимосвязи между формированием антител к ведолизумабу и клиническим ответом или нежелательными явлениями не отмечалось. Однако количество пациентов, у которых произошло формирование антител к ведолизумабу, было слишком мало для того, чтобы делать какие-либо определенные выводы.

Злокачественные новообразования. В целом, имеющиеся на настоящее время результаты клинических исследований не указывают на наличие повышенного риска злокачественных новообразований в результате лечения ведолизумабом. Сведения о результатах длительного воздействия данного препарата ограничены

Фармакологические свойства Протуба-4 плюс обусловлены входящими в его состав активными ингредиентами.

Изониазид

Действует бактериостатически. Является пролекарством - микобактериальная каталаза-пероксидаза метаболизирует изониазид до активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-переносящий белок)-редуктазой синтазы жирных кислот II, нарушает превращение дельта2-ненасыщенных жирных кислот в миколевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с разветвленной цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacteriumtuberculosis. Изониазид также является ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода. Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacteriumkansasii(при инфекциях, вызванных данным возбудителем, перед началом лечения необходимо определять чувствительность к изониазиду).

Для микобактерий туберкулеза минимальная ингибирующая концентрация (МИК) составляет 0.025 – 0.05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно и быстрорастущие атипичные микобактерии. Противомикробная активность изониазида в сочетании с рифампицином увеличивается в 1.5 раза.

Рифампицин

Механизм действия рифампицина заключается в угнетении ДНК- зависимой РНК- полимеразы. При туберкулезной инфекции рифампицин оказывает бактерицидное действие на внутриклеточно и внеклеточно расположенные микроорганизмы. Для микобактерий туберкулеза минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для рифампицина составляет 2 мг/л. Противотуберкулезная активность пиразинамида всочетании с рифампицином и изониазидом повышается более чем в 2 раза.

Пиразинамид

Пиразинамид оказывает бактерицидное действие при кислых значениях pH. Для проявления бактерицидной активности пиразинамида препарат подвергается в организме ферментативному превращению в активную форму - пиразиновую кислоту. При кислых значениях pH МИК (минимальная ингибирующая коцентрация) пиразинамида in vitro, составляет 20 мг/л.

Этамбутол

Этамбутол действует бактериостатически; проникает в активно растущие клетки микобактерий, ингибируя синтез РНК, нарушает клеточный метаболизм, вызывает прекращение размножения и гибель бактерий. Активен только в отношении интенсивно делящихся клеток. Подавляет рост и размножение микобактерий туберкулеза, устойчивых к стрептомицину, изониазиду, ПАСК, этионамиду, канамицину. МИК (минимальная ингибирующая концентрация) этамбутола составляет — 0.78-2.0 мг/л.

Противомикробная активность этамбутола в сочетании с изониазидом повышается в 2 раза.

Пиридоксин

Поступая в организм, пиридоксин фосфорилируется, превращается в пиридоксаль-5-фосфат и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование, трансаминирование и рацемизацию аминокислот, а также ферментативное превращение серосодержащих и гидроксилированных аминокислот. Участвует в обмене триптофана (участие в реакции биосинтеза серотонина). Необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной систем. При туберкулезной инфекции наступает дефицит пиридоксина. В связи с этим суточная доза витамина повышается до 60-80 мг. При одновременном приеме пиридоксина внутрь с изониазидом, рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом не наблюдается взаимодействия этих препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях.

Ведолизумаб является иммуносупрессивным биологическим препаратом с селективным воздействием на кишечник. Он представляет собой гуманизированные моноклональные антитела IgG₁, которые специфически связываются с α₄β₇-интегрином и селективно блокируют взаимодействие α₄β₇-интегрина с молекулами клеточной адгезии слизистой оболочки адрессином-1 (MAdCAM-1), но не с молекулами клеточной адгезии сосудов-1 (VCAM-1). MAdCAM-1 преимущественно экспрессируется, главным образом на клетках эндотелия кишечника, и играет ведущую роль в миграции Т-хелперных лимфоцитов, вызывающих хронический воспалительный процесс, характерный для язвенного колита и болезни Крона, при котором поражаются ткани ЖКТ.

Нарушение данного молекулярного взаимодействия препятствует трансмиграции кишечных Т-лимфоцитов через сосудистый эндотелий в паренхимную ткань у нечеловекообразных приматов и индуцирует обратимое трехкратное повышение содержания этих клеток в периферической крови. Мышиный прекурсор ведолизумаба уменьшал воспаление ЖКТ при колите у эдиповых тамаринов, которые являются экспериментальной моделью язвенного колита. Ведолизумаб не связывается с α₄β₁- и α_Еβ₇-интегринами, а также не подавляет их функцию.

У здоровых добровольцев, пациентов с язвенным колитом или пациентов с болезнью Крона ведолизумаб не вызывал повышения содержания нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, В-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов, общего количества хелперных Т-лимфоцитов памяти, моноцитов или натуральных клеток-киллеров в периферической крови при отсутствии лейкоцитоза.

Ведолизумаб не влиял на иммунный контроль и воспаление ЦНС при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите у нечеловекообразных приматов, служащих моделью рассеянного склероза, а также на иммунные ответы при антигенной стимуляции кожи и мышц. Напротив, ведолизумаб подавлял иммунный ответ на желудочно-кишечную стимуляцию антигеном у здоровых добровольцев.

В клинических исследованиях пациентам вводили ведолизумаб в дозах от 2 до 10 мг/кг и наблюдали более чем 95% сатурацию рецепторов α₄β₇ на подтипах циркулирующих лимфоцитов, участвующих в иммунном контроле в кишечнике.

Ведолизумаб не влиял на направленную миграцию CD4⁺- и CD8⁺-лимфоцитов в ЦНС, о чем свидетельствует отсутствие изменений в отношении содержания CD4⁺/CD8⁺ в спинномозговой жидкости у здоровых добровольцев до и после введения ведолизумаба. Эти данные согласуются с результатами исследований у нечеловекообразных приматов, которые указывают на отсутствие воздействия на иммунный контроль ЦНС.

Данные доклинических исследований по безопасности

Данные доклинических исследований не выявили особых факторов опасности для человека в результате проведения традиционных исследований по фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, а также исследований токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие плода.

Долгосрочные исследования на животных для изучения канцерогенного потенциала ведолизумаба не проводились ввиду того, что моделей с фармакологической чувствительностью к моноклональным антителам не существует. У видов с фармакологической чувствительностью (макак-крабоедов) в 13- и 26-недельных токсикологических исследованиях не наблюдали признаков клеточной гиперплазии или системной иммуномодуляции, которые могли потенциально ассоциироваться с онкогенезом. Более того, не было выявлено признаков воздействия ведолизумаба на скорость пролиферации или цитотоксичность человеческих опухолевых клеточных линий, экспрессирующих α₄β₇-интегрин in vitro.

Специальных исследований по изучению влияния ведолизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводилось. Данных по исследованию токсического воздействия многократных доз у макак-крабоедов недостаточно для того, чтобы сделать какие-либо определенные выводы о влиянии препарата на репродуктивные органы самцов. Принимая во внимание тот факт, что ведолизумаб не связывается с тканью репродуктивных органов у обезьяны и человека, а также неповрежденную репродуктивную функцию, которую наблюдали у самцов мышей с выключенным β₇-интегрином, можно полагать, что ведолизумаб не оказывает негативного воздействия на репродуктивную функцию у самцов. При введении ведолизумаба беременным самкам макак-крабоедов на протяжении большей части периода беременности признаков тератогенного воздействия на пре- и постнатальное развитие у детенышей до 6 мес не наблюдали. Низкий уровень (<300 мкг/л) ведолизумаба был выявлен на 28-й день после родов в молоке у 3 из 11 самок макак-крабоедов, получавших ведолизумаб в дозах 100 мг/кг каждые 2 нед., но не обнаружен в молоке ни у одной из самок, получавших дозы 10 мг/кг. На настоящий момент не установлено, проникает ли ведолизумаб в грудное молоко у женщин.

Изониазид

Прием изониазида внутрь совместно с препаратами, входящими в состав Протуб-4 плюс, не влияет на скорость его всасывания из желудочно-кишечного тракта. Проникает изониазид во многие ткани и жидкости, включая спинномозговую жидкость. Время достижения C_max -2 ч, C_max – 6.6 мг/л, период полувыведения (T_1/2) – 5.8 ч. Высокий уровень C_max и (T_1/2) объясняется замедлением экскреции изониазида под влиянием пиразинамида. Изониазид практически не связывается с белками плазмы. Изониазид до 80-90 % экскретируется с мочой и 10% с калом в течение сут. Основные продукты экскреции изониазида — N-ацетилизониазид и изоникотиновая кислота.

Рифампицин

После приема Протуб-4 плюс здоровым взрослым пик концентрации рифампицина в плазме достигает 16.3 мг/л. При приеме препарата вместе с пищей абсорбция рифампицина снижается на 30%. C_max рифампицина достигается через 1.5-2 ч, Т1/2 составляет 6.1 ч. В 3 раза меньше связывается с белками плазмы рифампицин, входящий в состав Протуб-4 плюс. Около 30% препарата выводится с мочой. Рифампицин метаболизируется в печени. Основной метаболит — дезацетилрифампицин. Все метаболиты рифампицина обладают противомикробной активностью в отношении микобактерии туберкулеза.

Пиразинамид

После приема Протуб-4 плюс C_max пиразинамида в плазме достигает 24.13 мг/л через 3 ч. Период полувыведения препарата составляет в среднем 17 ч. Основной активный метаболит пиразинамида — пиразиновая кислота. До 70% экскретируются с мочой метаболиты пиразинамида и в 3.4% - неизмененный препарат.

Этамбутол гидрохлорид

Абсорбция - высокая; биодоступность - 75-80%. После приема внутрь дозы 25 мг TC_max - 2-4 ч, C_max - 1-5 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 20-30%. Хорошо проникает в ткани и органы, а также в биологические жидкости, за исключением асцитической и плевральной (в спинномозговую жидкость только при менингите). Наибольшие концентрации создаются в почках, легких, слюне, моче. Проникает в грудное молоко. Не проходит через неповрежденный гематоэнцефалический барьер. Частично метаболизируется в печени (15 %) с образованием неактивных метаболитов. Т1/2 - 3-4 ч, при нарушении функции почек -8 ч. Выводится почками - 80-90 % (50% - в неизмененном виде, 15% - в виде неактивных метаболитов) и с каловыми массами - 10-20 % (в неизмененном виде). Выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Пиридоксин гидрохлорид

После приема Протуб-4 плюс всасывается быстро на всем протяжении тонкой кишки, большее количество абсорбируется в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксальфосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксальфосфат с белками плазмы связывается на 90%. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше - в мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. T_1/2 - 15-20 дней. Выводится почками (при в/в введении - с желчью 2 %), а также в ходе гемодиализа.

Исследования фармакокинетики ведолизумаба с однократным и многократным введением проводились у здоровых добровольцев и пациентов с тяжелым или среднетяжелым активным язвенным колитом или болезнью Крона.

У пациентов, получавших 300 мг ведолизумаба путем 30-минутной в/в инфузии в 0- и 2-ю нед., средняя сывороточная концентрация на 6-й нед. составляла 27.9 мкг/мл (стандартное отклонение ±15.51) у пациентов с язвенным колитом и 26.8 мкг/мл (стандартное отклонение ±17.45) у пациентов с болезнью Крона. Начиная с 6-й нед. пациентам вводили ведолизумаб в дозах 300 мг каждые 8 нед. или каждые 4 нед. У пациентов с язвенным колитом средняя сывороточная C_ss составляла 11.2 мкг/мл (стандартное отклонение ±7.24) и 38.3 мкг/мл (стандартное отклонение ±24.43) соответственно. У пациентов с болезнью Крона средняя сывороточная C_ss составляла 13 мкг/мл (стандартное отклонение ±9.08) и 34.8 мкг/мл (стандартное отклонение ±22.55) соответственно.

Линейность. Ведолизумаб проявлял линейные фармакокинетические свойства при сывороточной концентрации более 1 мкг/мл.

Распределение

V_d ведолизумаба составляет около 5 л. Препарат преимущественно находится в сыворотке и не распределяется в периферические ткани. Степень связывания ведолизумаба с белками плазмы не изучалась. Ведолизумаб представляет собой моноклональные антитела и, как ожидается, не должен связываться с белками плазмы. Ведолизумаб не проникает через ГЭБ после в/в введения. При в/в введении в дозе 450 мг ведолизумаб не определялся в цереброспинальной жидкости у здоровых добровольцев.

Выведение

Общий клиренс ведолизумаба составляет примерно 0.157 л/сут, а T_1/2 сыворотки составляет 25 сут. Точный путь выведения ведолизумаба не установлен. Результаты популяционных анализов фармакокинетики дают основание полагать, что низкий уровень альбумина, повышенная масса тела, анамнез лечения препаратами-ингибиторами ФНО и наличие антител к ведолизумабу могут способствовать повышению клиренса ведолизумаба, но степень воздействия этих факторов не рассматривается как клинически релевантная. Дозирование ведолизумаба из расчета по массе тела не является обоснованным.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Результаты популяционных анализов фармакокинетики у пациентов с язвенным колитом или болезнью Крона указывают на то, что возраст пациента не влияет на клиренс ведолизумаба. Официальных исследований по изучению воздействия почечной или печеночной недостаточности на фармакокинетические характеристики ведолизумаба не проводилось.

Исследований по применению ведолизумаба у беременных женщин не проводилось.

Применение ведолизумаба при беременности допустимо только в случае, если потенциальная польза явно превосходит предполагаемый риск, как для матери, так и для плода.

Нарушение фертильности или вредное воздействие на плод отсутствовало при проведении исследований репродуктивной функции у животных (кроликов и обезьян) при в/в введении ведолизумаба.

Нет данных в отношении экскреции ведолизумаба вместе с грудным молоком у человека. Ведолизумаб обнаруживался в молоке лактирующих обезьян. Требуется соблюдать осторожность при применении ведолизумаба у женщин в период грудного вскармливания.

Репродуктивная функция. Данные по воздействию ведолизумаба на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Женщинам репродуктивного возраста настоятельно рекомендуется использовать соответствующие средства контрацепции для предупреждения беременности при лечении ведолизумабом. Применение средств контрацепции следует продолжать по крайней мере в течение 18 нед. после последнего введения препарата Энтивио .

Безопасность и эффективность применения препарата Энтивио у детей младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

У пациентов пожилого возраста 65 лет и старше нет необходимости в коррекции дозы препарата. Результаты популяционного анализа фармакокинетики показали, что возраст не оказывает влияния на клиренс ведолизумаба.

В период лечения необходимо воздержаться от приема этанола. При длительной терапии необходимо регулярно контролировать общий анализ крови и показатели функции печени. Лабораторные показатели - активность АЛТ и АСТ, концентрация билирубина в сыворотке крови могут транзиторно повышаться без клинических проявлений. При появлении признаков токсического гепатита препарат отменяют.

В начале лечения возможно усиление кашля, увеличение количества мокроты. У пациентов с приступами подагры в анамнезе, периодически контролируют концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед началом лечения препаратом Энтивио рекомендуется проведение вакцинации всех пациентов в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Препарат следует применять под строгим наблюдением квалифицированного медицинского персонала, способного осуществить контроль реакций гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию. При проведении инфузии должны быть доступны средства неотложной помощи. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время инфузии и после ее завершения в течение 2 ч для первых 2 инфузий и примерно 1 ч для последующих инфузий.

ИР. Результаты клинических исследований включают сообщения об ИР и реакциях гиперчувствительности, в основном легкой и умеренной степени тяжести.

В случае развития тяжелой ИР, анафилактической реакции или других тяжелых реакций следует немедленно прекратить введение препарата Энтивио и принять соответствующие терапевтические меры для купирования реакции (например, с использованием адреналина и антигистаминных препаратов).

В случае развития легкой или умеренной ИР снижают скорость инфузии или прерывают процедуру и начинают соответствующее лечение (например, с использованием адреналина и антигистаминных препаратов).

После прекращения ИР продолжают инфузию. Следует рассмотреть возможность премедикации (например, с использованием антигистаминных препаратов, гидрокортизона и/или парацетамола) перед проведением следующей инфузии у пациентов с анамнезом легких или умеренных ИР на ведолизумаб с целью минимизации возможного риска.

Инфекционные заболевания. Ведолизумаб является антагонистом интегрина с селективным воздействием на кишечник, не обладающим установленной системной иммуносупрессорной активностью. Существует потенциальный повышенный риск развития оппортунистических инфекций или инфекций, для которых кишечник является защитным барьером. Лечение с использованием препарата Энтивио не следует назначать пациентам с активными формами тяжелых инфекций до тех пор, пока инфекции не будут взяты под контроль. Также следует рассмотреть возможность прекращения курса лечения у пациентов, у которых развитие тяжелой инфекции произошло в течение длительного курса лечения с использованием препарата Энтивио .

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Энтивио пациентам с контролируемыми тяжелыми хроническими инфекциями или анамнезом рецидивирующих тяжелых инфекций. Пациенты должны проходить тщательный мониторинг на наличие инфекций до, в течение и после завершения курса лечения.

Т.к. препарат Энтивио противопоказан пациентам с активной формой туберкулеза, то перед началом лечения пациенты должны проходить скрининг на туберкулез в соответствии с установленными нормами. В случае выявления латентного туберкулеза перед назначением препарата Энтивио обязательно проводят лечение туберкулеза в соответствии с локальными рекомендациями. В случае выявления туберкулеза у пациентов, уже проходящих курс лечения, введение препарата Энтивио прекращают вплоть до излечения туберкулезной инфекции.

ПМЛ. Применение некоторых антагонистов интегрина и некоторых системных иммуносупрессорных препаратов ассоциируются с ПМЛ, оппортунистической инфекцией, вызываемой вирусом Джона Каннингема (JC). Синдром ПМЛ — это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее в результате реактивации латентного JC-вируса, часто заканчивается летальным исходом. Связываясь с α₄β₇-интегрином, экспрессированным на мигрирующих в кишечник лимфоцитах, ведолизумаб оказывает иммуносупрессорное действие на ЖКТ. Развитие ПМЛ обычно происходит у пациентов с ослабленной иммунной системой.

Сообщения о случаях ПМЛ в клинических исследованиях ведолизумаба отсутствуют, но медицинским работникам следует проводить мониторинг пациентов, получающих ведолизумаб, на случай возникновения новых или ухудшения имеющихся неврологических признаков и симптомов, и рассмотреть возможность направления пациента к специалисту-неврологу. В случае подозрения на ПМЛ лечение ведолизумабом должно быть приостановлено, а в случае подтверждения диагноза лечение ведолизумабом полностью прекращают.

Типичные признаки и симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение от нескольких дней до нескольких недель и включают в себя гемипарез, афазию, изменения в поведении и личности, ретрохиазмальный зрительный дефицит, судороги. Прогрессирование нарушений обычно приводит к летальному исходу или тяжелой инвалидности в течение нескольких недель или месяцев.

Злокачественные новообразования. У пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона отмечается повышенный риск развития злокачественных новообразований.

Живые и пероральные вакцины. Перед началом лечения препаратом Энтивио рекомендуется проведение вакцинации всех пациентов в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации. Введение живых и неживых вакцин одновременно с ведолизумабом допускается только в случае, если польза применения значительно превосходит риск.

В плацебо-контролируемых исследованиях с участием здоровых добровольцев разовая доза ведолизумаба 750 мг не приводила к снижению показателей защитной иммунной реакции на вирус гепатита В у лиц, прошедших в/м вакцинацию тремя дозами рекомбинантного поверхностного антигена вируса гепатита В. Однако пациенты, которым ввели ведолизумаб после перорального введения 2-кратной дозы неживой холерной вакцины, характеризовались пониженными уровнями сероконверсии и титрами антител к возбудителю холеры по сравнению с пациентами, получившими плацебо.

Влияние на другие пероральные и назальные вакцины неизвестно.

Индукция ремиссии при болезни Крона. У некоторых пациентов индукция ремиссии при болезни Крона может занимать до 14 нед. Причины этого явления изучены пока не полностью и, возможно, связаны с механизмом действия препарата. Это следует учитывать, особенно у пациентов с тяжелой активной формой заболевания на исходном уровне, когда лечение ингибиторами ФНОα еще не проводилось.

Анализы исследовательской подгруппы, проводившиеся в рамках клинических исследований при болезни Крона, показали, что назначение пациентам ведолизумаба без сопутствующего лечения кортикостероидами может быть менее эффективно для достижения индукции ремиссии болезни Крона по сравнению с пациентами, уже получающими сопутствующую терапию кортикостероидами (независимо от сопутствующего применения иммуномодуляторов).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты реакции, т.к. у небольшого числа пациентов препарат вызывал головокружение.

Рифампицин индуцирует некоторые ферменты системы цитохром Р450, ускоряя метаболизм преднизолона, фенитоина, хинидина, непрямых антикоагулянтов, гормональных контрацептивов, противогрибковых препаратов, циметидина, циклоспорина.

Изониазид снижает связь рифампицина с белками плазмы, пиразинамид замедляет экскрецию рифампицина.

Аминосалициловая кислота ухудшает абсорбцию рифампицина.

Прием рифампицина с ломефлоксацином и офлоксацином приводит к снижению антимикробной активности этих комбинаций в отношении микобактерий туберкулеза.

Антациды, опиоидные анальгетики снижают биодоступность рифампицина.

Изониазид: ингибиторы МАО (МАО) увеличивают риск развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы.

Пиридоксин, глутаминовая кислота уменьшают риск развития побочных эффектов изониазида.

Совместный прием изониазида и циклосерина увеличивает риск развития нейротоксических побочных эффектов.

Пиразинамид повышает концентрацию изониазида и рифампицина в сыворотке крови, замедляя их экскрецию.

При приеме рифампицина совместно с пиразинамидом повышается гепатотоксичность.

Алюминия гидроксид снижает абсорбцию этамбутола.

Прием этамбутола с аминогликозидами, ципрофлоксацином, имипенемом, карбамазепином, солями лития, хинином усиливает риск нейротоксического действия лекарственных средств.

Этамбутол усиливает противомикробную активность других противотуберкулезных лекарственных средств.

Пиридоксин ослабляет действие леводопы при совместном их применении, снижает риск развития токсического действия противотуберкулезных лекарственных средств на центральную нервную систему и периферическую нервную систему.

Исследований совместного применения ведолизумаба с другими препаратами, включая биологические иммуносупрессанты, не проводилось.

Таким образом, не рекомендуется смешивать приготовленный инфузионный раствор ведолизумаба с другими препаратами или вводить их в инфузионную систему.

Данные клинических исследований ведолизумаба у пациентов, ранее проходивших лечение с использованием натализумаба или ритуксимаба, отсутствуют. При рассмотрении возможности применения препарата Энтивио у этих пациентов необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты, ранее получавшие натализумаб, должны, как правило, выжидать не менее 12 нед., прежде чем начать лечение с использованием препарата Энтивио , если клиническое состояние пациента не указывает иное.

Симптомы проявляются в течение 0.5-3 ч после введения препарата: тошнота, рвота, головокружение, смазанная речь, нарушение зрения, зрительные галлюцинации. При выраженной передозировке: респираторный дистресс-синдром, угнетение центральной нервной системы, быстро переходящее из ступора в кому; тяжелые некупируемые судороги, тяжелый метаболический ацидоз, ацетонурия, гипергликемия, нарушение функции печени, отек легких, летаргия, плиневрит.

Лечение: при выраженной передозировке недостаточная терапия приводит к нейротоксичности с летальным исходом. При адекватной терапии прогноз благоприятный. При передозировке: применяют активированный уголь, промывание желудка, в/в вводят - барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диуретики, натрия бикарбонат при развитии метаболического ацидоза. Взрослым в/в вводят 5 г пиридоксина. Если судороги не прекращаются, можно повторить. Редко приходится назначать дозу более 10 г. При неэффективности пиридоксина назначают диазепам.

При клинических проявлениях: адекватная вентиляция, поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы, профилактика аспирации желудочного содержимого.

Необходимо контролировать содержание электролитов, мочевины, глюкозы и парциального давления газов в крови. При развитии метаболического ацидоза натрия гидрокарбонат может усилить гиперкапнию (необходим постоянный мониторинг). Диализ назначают, если судороги и ацидоз не купировались пиридоксином, диазепамом и натрия гидрокарбонатом.

При проведении клинических исследований вводили дозы до 10 мг/кг (что примерно в 2.5 раза превышает рекомендуемую дозу). В клинических исследованиях случаев дозолимитирующей токсичности не отмечалось.