Протубпира и Травапресс

• туберкулез (любой локализации, у взрослых и детей, лечение и профилактика в составе комбинированной терапии).

Снижение повышенного внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме, повышенном офтальмотонусе.

Принимается внутрь, после еды по 1-3 таблетки 1 раз в сут (из расчета 5-15 мг/кг/сут изониазида – (максимальная доза 900 мг/сут). Продолжительность курса лечения в период интенсивной терапии – 3-4 месяца ежедневно, затем 2 месяца – через день. Возможно применение препарата в комбинации с другими противотуберкулезными средствами, такими как стрептомицином и др.

Назначение препарата детям старше 3 лет производится исходя из максимальных суточных дозировок изониазида (5-10 мг/кг/сут).

• гиперчувствительность;
• эпилепсия;
• эпилептический синдром;
• бронхиальная астма;
• псориаз;
• хроническая почечная недостаточность;
• гепатит;
• цирроз печени;
• гиперурикемия;
• острая подагра;
• язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;
• микседема;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 3-х лет.

Побочные эффекты при лечении препаратом Протубпира определяются входящими в его состав активными ингредиентами.

Изониазид

Со стороны центральной нервной системы (ЦНС): головной боль, головокружение, редко – чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменения настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: редко – гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, «металлический» привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени); обострение пептической язвы.

Со стороны центральной нервной системы: головная боль, нарушение сна, повышенная возбудимость, депрессии; в отдельных случаях – галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Со стороны органа зрения: очень часто - транзиторная слабо выраженная гиперемия конъюнктивы, проходящая самостоятельно; часто - снижение остроты зрения, ощущение дискомфорта и инородного тела, боль, зуд, жжение в глазах, зрительные расстройства, блефарит, "туман" перед глазами, катаракта, конъюнктивит, сухость конъюнктивы, изменения окраски радужки, кератит, образование корок на краях век, светобоязнь, субконъюнктивальные геморрагии и повышенное слезоотделение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение или снижение АД, брадикардия, стенокардия, боли в груди, гиперхолестеринемия.

Со стороны ЦНС: часто - общее беспокойство, головная боль, депрессия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - недержание мочи и инфекции мочевой системы.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артрит, боли в спине.

Прочие: часто - гриппоподобный синдром, синусит, бронхит, диспепсия.

Изониазид

Оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколиевых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для микобактерий туберкулеза минимальная подавляющая концентрация препарата составляет 0.025-0.05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерии.

Пиразинамид

Пиразинамид оказывает бактерицидное действие при кислых значениях pH. Хорошо проникает в туберкулезные очаги. Его активность высока при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкулемах. Подвергается ферментативному превращению в активную форму – пиразиноевую кислоту. При кислых значениях pH минимальная подавляющая концентрация пиразинамида in vitro составляет 20 мг/л. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы не действует.

Противоглаукомное средство. Синтетический аналог простагландина F_2α.

Является высокоселективным агонистом простагландиновых FP-рецепторов. Снижает внутриглазное давление за счет увеличения увеосклерального оттока водянистой влаги.

Внутриглазное давление снижается приблизительно через 2 ч после применения препарата, максимальный эффект достигается через 12 ч.

Изониазид

Прием изониазида внутрь совместно с препаратами, входящими в состав Протубпира, не влияет на скорость его всасывания из желудочно-кишечного тракта. Изониазид быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект "первого прохождения" через печень. Время достижения C_max препарата в крови (TC_max) – 1-2 ч, C_max после приема внутрь однократной дозы 300 мг – 3-7 мкг/мл. Связь с белками незначительная – до 10%. V_d– 0.57-0.76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникает во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования смешанной оксидазной системой цитохрома P450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с «медленным» ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы. Является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2E1 в печени. Период полувыведения из крови (T_1/2) для "быстрых ацетиляров" - 0.5-1.6 ч; для «медленных» - 2-5 ч. При почечной недостаточности T_1/2 может возрастать до 6.7 ч. T_1/2 для детей в возрасте от 1.5 до 15 лет – 2.3-4.9 ч, а у новорожденных – 7.8-19.8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у новорожденных). Несмотря на то, что показатель T_1/2 значительно варьирует в зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение T_1/2 составляет 3 ч (прием внутрь 600 мг) и 5.1. ч (900 мг). При повторных назначениях T_1/2 укорачивается до 2-3 ч.

Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95% препарата, в основном в форме неактивных метаболитов – N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у "быстрых ацетиляров" содержание N-ацетилизониазида составляет 93%, а у "медленных" - не более 63%.

Небольшие количества выводятся с калом. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73% препарата.

Пиразинамид

Быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Связь с белками плазмы – 10-20%. Время достижения C_max в крови TC_max – 1-2 ч. Хорошо проникает в ткани и органы.

Метаболизируется в печени, где вначале образуется активный метаболит – пиразиноевая кислота, которая в дальнейшем превращается в неактивный метаболит – 5-гидроксипиразиноевую кислоту. Период полувыведения из крови T_1/2 - 8-9 ч.

Выводится почками: в неизменном виде – 3%, в виде пиразиноевой кислоты – 33%, в виде др. метаболитов – 36%. Удаляется при гемодиализе.

Травопрост абсорбируется через роговицу глаза, где происходит гидролиз травопроста до биологически активной формы - кислоты травопроста. C_max травопроста в плазме крови достигается в течение 30 минут после местного применения и составляет 25 пг/мл и менее. Травопрост быстро выводится из плазмы, в течение часа концентрация снижается ниже порога обнаружения (< 10 пг/мл). Выводится в виде неактивных метаболитов в основном с желчью (61%), остальная часть выводится почками.

Применение при беременности противопоказано.

Достаточного опыта применения в период лактации нет. Применение в период грудного вскармливания возможно только под контролем врача и только в случае, когда потенциальная польза терапии для матери превышает возможный риск развития побочных эффектов для грудного ребенка.

В период лечения необходимо воздерживаться от приема этанола.

При длительной терапии у пациентов с нарушением функции печени необходимо регулярно контролировать общий анализ крови и показатели функции печени.

Для профилактики и лечения периферической полиневропатии, которая может развиваться на фоне терапии, дополнительно назначают пиридоксин (витамин B6).

У пациентов с приступами подагры в анамнезе периодически контролируют концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови.

При назначении пациентам с гипопластической анемией учитывают влияние препарата на время свертывания крови.

С осторожностью применять при наличии факторов риска развития макулярного отека (афакия, псевдофакия, повреждение задней капсулы хрусталика), при остром ирите, увеите.

На фоне применения возможно постепенное изменение цвета глаз за счет увеличения количества коричневого пигмента в радужке. Этот эффект выявляется преимущественно у пациентов со смешанной окраской радужки, например, сине-коричневой, серо-коричневой, зелено-коричневой или желто-коричневой, что объясняется увеличением содержания меланина в стромальных меланоцитах радужки. Обычно коричневая пигментация распространяется концентрически вокруг зрачка к периферии радужки глаз, при этом вся радужка или ее части могут приобрести более интенсивный коричневый цвет.

У пациентов с равномерно окрашенными глазами синего, серого, зеленого или коричневого цвета изменения цвета глаз после двух лет применения препарата наблюдались очень редко. Изменение цвета не сопровождается какими-либо клиническими симптомами или патологическими изменениями.

После отмены терапии не наблюдалось дальнейшего увеличения количества коричневого пигмента, однако уже развившееся изменение цвета может быть необратимым.

До начала лечения больных следует проинформировать о возможности изменения цвета глаз.

Лечение только одного глаза может привести к постоянной гетерохромии.

При наличии невусов или лентиго на радужке не отмечено их изменения под влиянием травопроста.

Травопрост может вызывать потемнение, утолщение и удлинение ресниц и/или увеличение их количества; редко - потемнение кожи век.

Можно применять в комбинации с другими противоглаукомными препаратами для местного применения. В этом случае интервал между их применением должен составлять не менее 5 мин.

При ношении контактных линз перед инстилляцией линзы следует снять и установить обратно не ранее чем через 20 мин после процедуры.

Изониазид

При комбинировании с парацетамолом возрастет гепато- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома P450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов. Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм. Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови. Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила. Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида. Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действия.

Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации системы цитохрома P450.

Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови. Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).

Пиразинамид

Совместим с другими противотуберкулезными лекарственными средствами: при хронических деструктивных формах пиразинамид рекомендуется сочетать с рифампицином или этамбутолом (лучше переносимость, чем при сочетании с рифампицином, но слабее эффект).

При одновременном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций. Усиливает противотуберкулезное действие офлоксацина и ломефлоксацина.

Изониазид

Симптомы: головокружение, дизартрия, вялость, дезориентация, гиперрефлексия, периферическая полиневропатия, нарушение функции печени, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, судороги (через 1-3 ч после применения препарата), кома.

Лечение: периферическая полиневропатия (витамины: пиридоксин, тиамин, глутаминовая кислота, никотинамид; массаж, физиотерапевтические процедуры); судороги (в/м пиридоксина гидрохлорид – 200-250 мг, в/м 25% раствор магния сульфата – 10 мл, диазепам); нарушение функции печени (метионин, тиоктовая кислота, цианокобаламин).

Пиразинамид

Симптомы: нарушение функции печени, усиление выраженности побочных эффектов со стороны центральной нервной системы.

Лечение: симптоматическое.