Протубутин и Трифамокс ИБЛ

• туберкулез (различные формы и локализации), в составе комплексной терапии;
• у больных с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза (с установленной чувствительностью к компонентам препарата);
• хронический полирезистентный туберкулез;
• в эмпирических режимах лечениях остро прогрессирующего туберкулеза у впервые выявленных больных, с высоким риском лекарственной устойчивости в интенсивной фазе лечения;
• туберкулез, ассоциированный с ВИЧ-инфекцией.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к амоксициллину штаммами микроорганизмов:

• инфекции верхних отделов дыхательных путей и ЛОР-органов (острый и хронический синусит, тонзиллит, фарингит, заглоточный абсцесс, острый и хронический средний отит);
• инфекции нижних отделов дыхательных путей (острый бронхит с бактериальной суперинфекцией, хронический бронхит, пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого);
• инфекции желчевыводящих путей (холангит, холецистит);
• кишечные инфекции (дизентерия, сальмонеллез, сальмонеллезное носительство);
• инфекции мочеполовой системы (пиелонефрит, пиелит, цистит, уретрит, простатит);
• инфекции органов малого таза (цервицит, сальпингит, сальпингоофорит, тубоовариальный абсцесс, эндометрит, послеродовой сепсис, пельвиоперитонит);
• бактериальный вагинит;
• септический аборт;
• мягкий шанкр;
• гонорея;
• инфекции кожи и мягких тканей (рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы, абсцесс, флегмона, раневая инфекция);
• послеоперационные инфекции.

Трифамокс ИБЛ в форме таблеток показан к применению в составе комплексной терапии для эрадикации Helicobacter pylori.

Взрослым внутрь, после еды по 3-4 таблетки в сут однократно. При плохой переносимости допускается прием суточной дозы в 2-3 приема.

Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от тяжести течения, локализации инфекции, чувствительности возбудителя. Дозы устанавливаются в пересчете на амоксициллин.

Лечение следует продолжать как минимум в течение еще 2-3 дней после исчезновения клинических симптомов заболевания, но не более 14 дней. При лечении инфекций, вызванных бета-гемолитическим стрептококком, препарат рекомендуется применять не менее 10 дней.

Препарат следует вводить глубоко в/м, в/в в виде инъекций или инфузий.

Для взрослых и детей старше 12 лет средняя рекомендуемая доза - по 1 г 2-3 раза/сут.

Для профилактики послеоперационных инфекций при операциях продолжительностью менее 1 ч во время вводной анестезии препарат вводят в/в в дозе 1 г. При более длительных операциях - по 1 г каждые 6 ч в течение суток. При высоком риске инфицирования введение может быть продолжено в течение нескольких дней.

Детям в возрасте от 6 до 12 лет назначают по 500 мг 3 раза/сут.

Детям в возрасте от 2 до 6 лет - по 250 мг 3 раза/сут.

Детям в возрасте до 2 лет - 40-60 мг/кг 2-3 раза/сут.

При тяжелых инфекциях (особенно вызванных грамотрицательными возбудителями) суточная доза препарата (в пересчете на амоксициллин) может быть увеличена до 100 мг/кг/сут.

У пациентов с нарушением функции почек режим дозирования корректируют в зависимости от КК. При КК > 30 мл/мин изменения режима дозирования не требуется; при КК 10-30 мл/мин лечение начинают с в/в введения препарата в дозе 1 г, затем - по 500 мг в/в 2 раза/сут; при КК < 10 мл/мин - 1 г, затем по 500 мг/сут в/в 1 раз/сут.

При гемодиализе концентрация амоксициллина в плазме крови снижается, поэтому во время и в конце диализа препарат вводят в/в дополнительно в дозе 500 мг.

У детей с хронической почечной недостаточностью препарат применяется в средней разовой дозе с увеличением интервалов между введениями, как это указано для взрослых.

Правила приготовления растворов для в/м и в/в введения

Для в/м введения: к содержимому флакона (500 мг + 250 мг или 1000 мг + 500 мг) добавляют 5 мл воды для инъекций.

Следует использовать только свежеприготовленные растворы.

Для в/в введения: разовую дозу растворяют в 0.9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы (глюкозы) в объеме от 10 мл (для в/в струйного введения) до 100-200 мл (для в/в инфузионного введения).

Для в/в инфузионного введения: допустимо разведение раствором Рингер-лактата.

При разведении раствором Рингера-лактата инфузионный раствор готовят в 2 этапа: сначала используют стерильную воду для инъекций, затем полученный раствор разводят раствором Рингера-лактата.

При в/в струйном введении приготовленный раствор вводят медленно.

При в/в инфузионном введении приготовленный раствор вводят медленно капельно в течение 15-60 мин.

• гиперчувствительность к компонентам препарата и к рифампицину;
• острый гастрит;
• язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;
• эрозивно-язвенный колит;
• острый гепатит;
• цирроз печени;
• гиперурикемия;
• подагра;
• ишемическая болезнь сердца;
• дефицит лактазы;
• непереносимость лактозы;
• глюкозо –галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст.

С осторожностью: сахарный диабет, тяжелая печеночная/почечная недостаточность.

• инфекционный мононуклеоз (в т.ч. при появлении кореподобной сыпи);
• неспецифический язвенный колит (в т.ч. связанный с приемом антибиотиков);
• болезнь Крона;
• инфекция, вызванная Herpes simplex;
• одновременный прием аллопуринола (при наличии кожных аллергических реакций при применении пенициллинов);
• колит в анамнезе, связанный с применением пенициллинов;
• детский возраст до 2 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим бета-лактамным антибиотикам.

С осторожностью следует применять препарат при тяжелой печеночной недостаточности, заболеваниях ЖКТ, хронической почечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста (в связи с возможным риском развития почечной недостаточности).

Побочные эффекты при лечении препаратом Протубутин плюс определяются входящими в его состав активными ингредиентами:

Пиразинамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, «металлический» привкус во рту, нарушение функции печени (снижение аппетита, боль в правом подреберье, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия печени), обострение пептической язвы.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, нарушения сна, повышенная возбудимость, депрессии, в отдельных случаях – галлюцинации, судороги, спутанность сознания.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, интерстициальный нефрит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: гипертермия, акне, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация, повышение концентрации сывороточного железа.

Протионамид

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, «металлический» привкус во рту, нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы: бессонница, возбуждение, депрессия, тревожность, редко – головокружение, сонливость, головная боль, астения, в единичных случаях – парестезии, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, слабость, ортостатическая гипотензия.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия у больных сахарным диабетом, гинекомастия, дисменорея, гипотиреоз, снижение потенции.

Аллергические реакции: кожная сыпь.

Рифабутин

Со стороны желудочно-кишечного тракта, печени: тошнота, рвота, изменение вкуса (дисгевзия), диарея, боль в животе, повышение активности «печеночных» трансаминаз, желтуха.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: лихорадка, сыпь, редко – эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок, увеит.

Пиридоксин

Аллергические реакции, гиперсекреция соляной кислоты, онемение, появление чувства сдавления конечностей – симптомы «чулок» и «перчаток», редко – сыпь, зуд кожи.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в эпигастральной области, повышение активности печеночных трансаминаз, холестатическая желтуха, гепатит, псевдомембранозный колит.

Аллергические реакции: крапивница, отек Квинке, дыхательные нарушения, многоформная экссудативная эритема, анафилактический шок, эксфолиативный дерматит, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны системы кроветворения: анемия, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, эозинофилия, лейкопения и агранулоцитоз.

Со стороны ЦНС: гиперактивность, ажитация, беспокойство, бессонница, спутанность сознания, изменение поведения.

Местные реакции: жжение и боль в месте введения; в отдельных случаях - флебит в месте в/в введения.

Прочие: кандидомикоз, развитие суперинфекции, интерстициальный нефрит.

Противотуберкулезное комбинированное средство.

Пиразинамид

Противотуберкулезный, антибактериальный препарат. Действует на внутриклеточно расположенные микробактерии, хорошо проникает в очаги туберкулезного поражения. Его активность не снижается в кислой среде казеозных масс, в связи с чем, назначается при казеозно-некротических процессах, казеозных лимфаденитах, туберкуломах. В зависимости от дозы оказывает бактерицидный или бактериостатический эффект.

Протионамид

Противотуберкулезное средство, по химической структуре близок к этионамиду. Оказывает бактериостатическое действие в основном на размножающиеся микробактерии (включая атипичные), на вне - и внутриклеточно расположенные микроорганизмы. Блокирует синтез миколиевых кислот, являющихся важнейшим структурным компонентом клеточной стенки микобактерий туберкулеза, обладает свойствами антагониста никотиновой кислоты. В высокой концентрации нарушает синтез белка микробной клетки. Вторичная устойчивость развивается быстро.

Рифабутин

Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, группы рифамицинов. Эффективен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Селективно подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу бактерий. Оказывает бактерицидное действие. От 5 до 15% штаммов Mycobacterium tuberculosis, резистентных к рифампицину, чувствительны к рифабутину.

Пиридоксин

Играет важную роль в обмене веществ, необходим для нормального функционирования нервной системы. В фосфорилированной форме пиридоксин является коферментом большого числа ферментов, действующих на неокислительный обмен аминокислот. Участвует в обмене триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой и др. аминокислот. Играет важную роль в обмене гистамина. Способствует нормализации липидного обмена.

Комбинированный препарат, включающий антибиотик группы пенициллинов широкого спектра действия и ингибитор β-лактамаз. Обладает бактерицидным действием в отношении чувствительных к амоксициллину микроорганизмов, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы.

Амоксициллин - полусинтетический пенициллин широкого спектра действия из группы аминопенициллинов. Действует бактерицидно, угнетает синтез белков клеточной стенки патогенных микроорганизмов. Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы): Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus anthracis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Enterococcus faecalis, Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes; анаэробных грамположительных бактерий: Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.; аэробных грамотрицательных бактерий (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы): Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica, Yersinia multocida, Gardnerella vaginalis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Campylobacter jejuni, Acinetobacter spp., Helicobacter pylori; анаэробных грамотрицательных бактерий (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы): Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis.

Сульбактам является необратимым ингибитором β-лактамаз; расширяет спектр активности амоксициллина в отношении устойчивых штаммов, резистентность которых развивается под воздействием β-лактамаз. Не изменяет активности амоксициллина в отношении чувствительных штаммов, связываясь с некоторыми пенициллин-связывающими белками бактерий, проявляет синергизм при одновременном применении с бета-лактамными антибиотиками. Обладает самостоятельной антибактериальной активностью в отношении Neisseria spp. и Acinetobacter spp. и устойчив к действию большинства плазмидных β-лактамаз.

Быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. В плазме связывается с белками на 10-20%. C_max достигается через 1-2 ч. Хорошо проникает в ткани и органы, в том числе, через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени, при этом образуется промежуточный активный метаболит, обладающий микобактериостатической активностью. Период полувыведения из организма составляет 8-9 ч. Выводится почками: в неизменном виде – 3%, в виде пиразиноевой кислоты – 33%, в виде других метаболитов – 36%.

Протионамид

В желудочно-кишечном тракте всасывается быстро. C_max в плазме отмечается через 2-3 ч после приема внутрь. Легко проникает в органы и ткани (туберкулезные очаги, каверны в легких, серозный и гнойный плевральный выпот, спинномозговую жидкость при менингите). Метаболизируется в печени (один из метаболитов – сульфоксид, обладает туберкулостатической активностью). Выводится почками и с желчью (15-20% в неизменном виде).

Использование в комбинации рифабутина и протионамида обусловлено выраженным синергидным действием.

Рифабутин

Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. C_max достигает примерно через 2-4 ч после приема внутрь. Концентрация рифабутина в плазме поддерживается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для M.tuberculosis до 30 ч с момента приема. Рифабутин хорошо проникает внутрь клеток различных органов и тканей, проникает через гематоэнцефалический барьер (концентрации в спинномозговой жидкости составляет около 50% концентрации в плазме). Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится почками в виде метаболитов (53%) и с желчью(30%). Период полувыведения составляет 35-40 ч.

Пиридоксин

Всасывается быстро на всем протяжении тонкой кишки. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов. Хорошо проникает во все ткани; накапливается преимущественно в печени, меньше – в мышцах и центральной нервной системе. Проникает через плаценту, секретируется с грудным молоком. Период полувыведения (T1/2) – 15-20 дней. Выводится почками, а также в ходе гемодиализа.

Всасывание

После приема внутрь оба активных компонента препарата быстро всасываются из ЖКТ. Прием пищи не влияет на всасывание препарата. Биодоступность амоксициллина после приема внутрь составляет 80%. Время достижения C_max - 1-2 ч.

Сульбактама пивоксил гидролизуется в ЖКТ, что улучшает всасывание сульбактама. Время достижения C_max - 1-2 ч.

Биодоступность сульбактама при парентеральном введении составляет почти 100%.

Распределение

Амоксициллин распределяется в большинстве тканей и биологических жидкостях организма. Амоксициллин проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в грудном молоке.

Связывание с белками плазмы амоксициллина - 20%, сульбактама - 40%.

Выведение

T_1/2 амоксициллина и сульбактама составляет 1 ч.

Амоксициллин выводится в основном почками (клубочковая фильтрация и канальцевая секреция) - 70-80% и с желчью - 5-10%. Сульбактам почти полностью выводится почками (75-85%) в неизмененном виде.

Сульбактам не оказывает влияния на фармакокинетику амоксициллина.

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Активные компоненты Трифамокса ИБЛ выделяются с грудным молоком, поэтому при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

При длительном лечении необходимо 1 раз в месяц контролировать число лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови, активность АЛТ, АСТ и концентрацию мочевой кислоты в крови. У пациентов с сахарным диабетом увеличивается риск возникновения гипогликемии.

Риск развития увеита повышается при комбинации с кларитромицином или приеме в высоких дозах. При развитии увеита показана консультация офтальмолога, временная отмена препарата. Может придавать красновато-оранжевый цвет моче, коже и секретируемым жидкостям, контактным линзам. Необходимо учитывать возможность перекрестной устойчивости и не назначать препарат при установленной резистентности у этионамиду. Пероральные контрацептивы могут быть неэффективными, следует использовать другие средства контрацепции.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лечение пациентов страдающих астмой, экземой или поллинозом должно проводиться под наблюдением врача.

При длительном применении препарата возможно увеличение активности печеночных трансаминаз.

Препарат следует отменить при развитии суперинфекции, вызванной Pseudomonas spp. и Candida spp.

Т.к. амоксициллин снижает эффективность пероральных контрацептивов женщинам, принимающим гестагенные и эстрогенные контрацептивные средства, рекомендуется использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции.

Возможен ложноположительный результат реакций при проведении тестов на определение глюкозы в моче колориметрическим методом, обратимое увеличение протромбинового времени.

Амоксициллин способен снижать концентрацию общего белка в плазме крови.

Амоксициллин в высокой концентрации способствует уменьшению концентрации глюкозы в крови.

При длительном применении препарата необходимо проводить периодический контроль функций почек, печени и общий анализ крови.

В связи с высокой концентрацией амоксициллина в моче он может осаждаться на стенках катетера, поэтому необходимо проводить периодический контроль проходимости катетера.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данных об отрицательном влиянии препарата Трифамокс ИБЛ в рекомендуемых дозах на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами нет. Однако, учитывая вероятность развития побочных эффектов со стороны ЦНС, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Пиразинамид повышает концентрацию изониазида и рифампицина в сыворотке крови, замедляя их экскрецию. При приеме рифампицина совместно с пиразинамидом повышается гепатотоксичность. При одновременном применении с лекарственными средствами, блокирующими канальцевую секрецию, возможно снижение их выведения и усиление токсических реакций. Усиливает противотуберкулезное действие офлоксацина и ломефлоксацина.

Протионамид

Совместим с изониазидом, пиразинамидом, циклосерином и другими противотуберкулезными препаратами. Изониазид повышает концентрацию протионамида в плазме.

Рифабутин

Ускоряет метаболизм лекарственных средств (индуцирует изоферменты CYP3Aи тем самым может влиять на фармакокинетику) в печени, что может потребовать увеличения дозы лекарственных средств. Снижает концентрацию зидовудина в плазме. Маловероятно развитие клинически значимых взаимодействий с этамбутолом, теофиллином, сульфаниламидами, пиразинамидом, флуконазолом, залцитабином. Флуконазол и кларитромицин повышают концентрацию рифабутина в плазме. Между рифабутином и фторхинолонами существует антагонизм на микробном уровне.

Пиридоксин

Ослабляет действие леводопы при их совместном применении. Усиливает диуретический эффект диуретиков. Фармацевтически не совместим с витаминами тиамин и цианокобаламин. Снижает риск возникновения токсического воздействия противотуберкулезных препаратов на центральную и периферическую нервные системы. Пиридоксин не влияет на антимикробную активность противотуберкулезных средств, входящих в состав препарата.

При одновременном применении с препаратом Трифамокс ИБЛ антациды, глюкозамин, слабительные лекарственные средства, аминогликозиды замедляют и снижают абсорбцию препарата, аскорбиновая кислота повышает абсорбцию.

При одновременном применении препарата Трифамокс ИБЛ и бактерицидных антибиотиков (в т.ч. аминогликозиды, цефалоспорины, циклосерин, ванкомицин, рифампицин) наблюдается синергизм действия; бактериостатических лекарственных средств (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины, сульфаниламиды) - антагонизм.

Применение пробенецида может вызвать снижение почечной канальцевой секреции, что приводит к продолжительному повышению концентрации амоксициллина в плазме крови.

При одновременном применении препарата Трифамокс ИБЛ с метотрексатом замедляется выведение последнего.

Трифамокс ИБЛ повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (необходим контроль показателей свертывания крови).

Трифамокс ИБЛ уменьшает эффективность пероральных контрацептивов, лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется ПАБК.

При одновременном применении препарата Трифамокс ИБЛ с этинилэстрадиолом повышается риск развития прорывных кровотечений.

При одновременном применении препарата Трифамокс ИБЛ с аллопуринолом повышается риск развития кожных проявлений аллергических реакций.

Симптомы: отек легких, спутанность сознания, судороги, периферическая нейропатия, нарушение функции печени, тошнота, рвота, диарея, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая терапия, форсированный диурез, искусственная вентиляция легких, в/в – барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диуретики, натрия бикарбонат при развитии метаболического ацидоза.

Симптомы: нарушение функции ЖКТ (тошнота, рвота, диарея) и водно-электролитного баланса. В отдельных случаях - обратимый интерстициальный нефрит с олигурической почечной недостаточностью в связи с передозировкой амоксициллина.

Лечение: рекомендуется прекратить применение препарата. Проводят симптоматическую терапию. Амоксициллин и сульбактам могут быть выведены из организма с помощью диализа. Функция почек восстанавливается после прекращения введения лекарственного препарата.