Протубэтам и Табук-ДИ

• лечение всех форм и локализаций туберкулеза, вызванных чувствительными микобактериями к изониазиду и этамбутолу;
• может применяться для химиопрофилактики туберкулеза и проведения противорецидивной терапии.

Для быстрого купирования болевого синдрома и проведения непродолжительной терапии следующих острых состояний:

• болевой синдром и воспаление после травм и оперативных вмешательств;
• первичная и вторичная альгодисменорея;
• аднексит;
• боли в позвоночнике;
• артралгия;
• в составе комбинированной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов с выраженным болевым синдромом;
• головная боль.

Препарат Протубэтам применяется внутрь по 1-3 таб 1 раз/сут, после еды (из расчета 5-15 мг/кг/сут изониазида; максимальная доза - 900 мг/сут). Препарат применяется ежедневно в период интенсивной терапии (3-4 месяца), в последующее время - через день. Общая курсовая доза препарата Протубэтам для каждого индивидуальна и зависит от характера заболевания, эффективности лечения и переносимости.

Внутрь. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от выраженности болевого синдрома. С целью быстрого достижения желаемого терапевтического эффекта препарат принимают за 30 мин до приема пищи. В остальных случаях принимают до, во время или после еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Взрослым назначают в суточной дозе 75-150 мг, разделенной на 2-3 приема. Для подростков старше 14 лет суточная доза составляет 75-100 мг в 2-3 приема.

При первичной дисменорее начальная суточная доза составляет 50-100 мг, средняя суточная доза - 50-150 мг, максимальная суточная доза - 200 мг.

Для пациентов пожилого возраста, особенно для истощенных и ослабленных, рекомендуется применение препарата в минимальной эффективной дозе.

Препарат Табук-Ди следует принимать не более 5 дней для облегчения боли без консультации с врачом. Если в указанные сроки боль сохраняется, то следует срочно обратиться к врачу.

• эпилепсия и другие заболевания, сопровождающиеся склонностью к судорогам;
• артериальная гипертензия II-III стадии;
• ишемическая болезнь сердца;
• цирроз печени;
• острые гепатиты;
• микседема;
• неврит зрительного нерва;
• катаракта;
• диабетическая ретинопатия;
• детский возраст (до 13 лет);
• беременность;
• период лактации;
• гиперчувствительность к изониазиду и этамбутолу.

С осторожностью назначать препарат лицам с хронической почечной недостаточностью.

• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы;
• рецидивирующего полипоза слизистой носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки;
• активное желудочно-кишечное кровотечение;
• воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит);
• тяжелая печеночная и сердечная недостаточность;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);
• прогрессирующие заболевания почек;
• активное заболевание печени;
• подтвержденная гиперкалиемия;
• беременность (III триместр);
• период лактации;
• детский возраст до 15 лет;
• наследственная непереносимость лактозы;
• нарушение всасывания глюкозы-галактозы;
• недостаточность лактазы;
• повышенная чувствительность (в т.ч.к другим НПВП).

С осторожностью

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь, крона в анамнезе, заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия, хроническая печеночная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, значительное снижение объема циркулирующей крови (в т.ч. после обширного хирургического вмешательства), пожилые пациенты (в т.ч. получающие диуретики, ослабленные пациенты и с низкой массой тела), бронхиальная астма, одновременный прием ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. аскорбиновой кислоты, клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина), ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, курение, хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-60 мл/мин), наличие инфекции Helicobacter pylori, длительное использование НПВП, алкоголизм, тяжелые соматические заболевания.

Изониазид

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, редко - необычайная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, депрессия. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение артериального давления.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.

Этамбутол

Со стороны нервной системы и органов чувств: слабость, головная боль, головокружение, нарушение сознания, дезориентация, галлюцинации, депрессия, периферический неврит (парестезии в конечностях, онемение, парез, зуд), неврит зрительного нерва (снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия, в основном зеленого и красного цветов, цветовая слепота, скотома).

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, нарушение функции печени - повышение активности "печеночных" трансаминаз (АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы).

Аллергические реакции: дерматит, кожная сыпь, зуд, артралгия, лихорадка, анафилаксия.

Прочие: гиперурикемия, обострение подагры.

Очень частые - >10%; частые - >1% и <10%; не частые - >0.1% и <1%; редкие - >0.01 % и <0.1%; очень редкие - <0.01%.

Со стороны пищеварительной системы: часто - эпигастральная боль, тошнота, рвота, диарея, диспепсия, метеоризм, анорексия, повышение активности аминотрансфераз; редко - гастрит, проктит, желудочно-кишечное кровотечение (рвота с кровью, мелена, диарея с примесью крови), язвы ЖКТ (с или без кровотечения или перфорации), гепатит, желтуха, нарушение функции печени; очень редко - стоматит, глоссит, эзофагит, неспецифический геморрагический колит, обострение язвенного колита или болезни Крона, запор, панкреатит, молниеносный гепатит.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; редко - сонливость; очень редко - нарушение чувствительности, в том числе парестезии, расстройства памяти, тремор, судороги, тревога, цереброваскулярные нарушения, асептический менингит, дезориентация, депрессия, бессонница, ночные "кошмары", раздражительность, психические нарушения.

Со стороны органов чувств: часто - вертиго; очень редко - нарушение зрения (затуманивание зрения, диплопия), нарушение слуха, шум в ушах, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая и апластическая анемия, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: редко - анафилактические/анафилактоидные реакции, включая выраженное снижение артериального давления и шок; очень редко - ангионевротический отек (в т.ч. лица).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - сердцебиение, боль в груди, повышение АД, васкулит, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхиальная астма (включая одышку); очень редко - пневмония.

Со стороны кожных покровов: часто - кожная сыпь; редко - крапивница; очень редко - буллезные высыпания, экзема, в т.ч. мультиформная и синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, эксфолиативный дерматит, зуд, выпадение волос, фотосенсибилизация, пурпура, в т.ч. аллергическая.

Протубэтам содержит комбинацию двух противотуберкулезных препаратов.

Изониазид оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколиевых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для микобактерий туберкулеза минимальная подавляющая концентрация препарата составляет 0.025-0.05 мг/л. Изониазид обладает умеренным действием на медленно- и быстрорастущие атипичные микобактерий.

Этамбутол. Бактериостатический препарат, эффективен в отношении типичных и атипичных микобактерий туберкулеза. Механизм действия препарата связан с нарушением синтеза РНК в бактериальных клетках, он подавляет синтез клеточной стенки, блокируя включение в нее миколиевых кислот. Этамбутол активен в отношении быстро- и медленнорастущих атипичных, микобактерий. Минимальная подавляющая концентрация этамбутола составляет - 0.78-2.0 мг/л. На нетуберкулезные патогенные микроорганизмы этамбутол не действует.

НПВП, производное фенилуксусной кислоты. Оказывает выраженное противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Механизм действия основан на ингибировании синтеза простагландинов (которые играют главную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки) за счет угнетения фермента циклооксигеназы (ЦОГ). При травматических и послеоперационных состояниях препарат быстро уменьшает выраженность болевого синдрома (в т.ч. боли при движении), а также отечность тканей при воспалении и травмах.

При первичной дисменорее препарат ослабляет боль и уменьшает интенсивность кровотечения. Препарат может временно ингибировать агрегацию тромбоцитов.

Изоназид

Изониазид быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь, пиша снижает абсорбцию и биодоступность. На показатель биодоступности большое влияние имеет эффект "первого прохождения" через печень. ТC_max - 1-2 ч, C_max после приема внутрь однократной дозы 300 мг - 3-7 мкг/мл. Связь с белками незначительная - до 10%. Объем распределения - 0.57-0.76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N -ацетилтрансферазой с образованием N -ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования смешанной оксидазной системой цитохрома Р450 при N -гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с "медленным" ацетилированием мало N- ацетилтрансферазы. Является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2E1 в печени. T_1/2 для "быстрых ацетиляторов" - 0.5-1.6 ч; для "медленных" - 2-5 ч. При почечной недостаточности T_1/2 может возрастать до 6.7 ч. T_1/2 для детей в возрасте от 1.5 до 15 лет - 2.3-4.9 ч, а у новорожденных - 7.8-19.8 ч (что объясняется несовершенством процессов ацетилирования у новорожденных). Несмотря на то, что показатель T_1/2 значительно варьирует в зависимости от индивидуальной интенсивности процессов ацетилирования, среднее значение T_1/2 составляет 3 ч (прием внутрь 600 мг) и 5.1 ч (900 мг). При повторных назначениях T_1/2 укорачивается до 2-3 ч.

Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95% препарата, в основном в форме неактивных метаболитов - N -ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у "быстрых ацетиляторов" содержание N - ацетилизониазида составляет 93%, а у "медленных" - не более 63%. Небольшие количества выводятся с фекалиями. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73% препарата.

Этамбутол

Абсорбция - высокая; биодоступность - 75-80%, После приема внутрь дозы 25 мг время достижения максимальной концентрации препарата в крови ТC_max - 2-4 ч, максимальная концентрация препарата в крови C_max - 1-5 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 20-30%.

Хорошо проникает в ткани и органы, а также в биологические жидкости, за исключением асцитической и плевральной (в спиномозговой жидкости только при менингите). Наибольшие концентрации создаются в почках, легких, слюне, моче. Проникает в грудное молоко. Не проходит через неповрежденный гематоэнцефалический барьер.

Частично метабол изируется в печени (15%) с образованием неактивных метаболитов. T_1/2 - 3-4 ч, при нарушении функции почек -8 ч. Выводится почками - 80-90% (50% - в неизмененном виде, 15% - в виде неактивных метаболитов) через ЖКТ - 10-20% (в неизмененном виде). Выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе.

После приема внутрь диклофенак калия быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 40 мин.

V_d составляет 550 мл/кг. Диклофенак калия проникает в синовиальную жидкость, выделяется с грудным молоком. Метаболизируется с образованием неактивных метаболитов (глюкуроновых и сульфатных конъюгатов).

Более 50% дозы выводится с мочой в течение первых 4 ч. С желчью выводится 30-35% дозы в виде метаболитов.

Клинических исследований по изучению эффекта диклофенака в период беременности не проводилось. Поэтому в I и II триместрах беременности препарат назначают только в том случае, если потенциальная польза для здоровья матери превышает риск для плода. Применение диклофенака противопоказано в III триместре беременности из-за возможной атонии матки и/или преждевременного закрытия артериального протока (ductus arteriosus).

Диклофенак проникает в грудное молоко в небольших количествах, поэтому не рекомендуется применять при кормлении грудью для предотвращения нежелательных побочных эффектов у ребенка.

Во время лечения необходимо воздерживаться от приема этанола. Протубэтам может оказывать гепатотоксическое действие, поэтому применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом а.

Для профилактики и лечения периферической невропатии рекомендуется дополнительное назначение пиридоксина (витамина В₆). В ряде случаев, особенно у пациентов с приступами подагры в анамнезе, рекомендуется периодически контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Необходимо проверять остроту зрения каждого глаза по отдельности и обоих глаз вместе. Остроту зрения проверяют до начала лечения и периодически в процессе лечения. При любом изменении остроты зрения пациентам следует сразу же обращаться к врачу. Если выявлено снижение остроты зрения, препарат отменяют. Зрение обычно нормализуется после своевременной отмены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При приеме в высоких дозах возможно развитие побочных реакций со стороны нервной системы, например, периферической невропатии, что влияет на способность управления автомобилем и на работу со сложным оборудованием.

Из-за важной роли простагландинов в поддержании почечного кровотока следует проявлять особую осторожность при назначении пациентам с сердечной или почечной недостаточностью, а также при терапии пожилых пациентов, принимающих диуретики, и больных, у которых по какой-либо причине наблюдается снижение объема циркулирующей крови (в т.ч. после обширного хирургического вмешательства). Если в таких случаях назначают диклофенак, рекомендуют в качестве меры предосторожности контролировать функцию почек.

У пациентов с печеночной недостаточностью (хронический гепатит, компенсированный цирроз печени) кинетика и метаболизм не отличаются от аналогичных процессов у пациентов с нормальной функцией печени.

При проведении длительной терапии необходимо контролировать функцию печени, картину периферической крови, анализ кала на скрытую кровь.

В связи с отрицательным действием на фертильность, женщинам, желающим забеременеть, препарат применять не рекомендуется. У пациенток с бесплодием (в т.ч. проходящих обследование) рекомендуется отменить препарат.

Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения возможно снижение скорости психических и двигательных реакций, поэтому необходимо воздерживаться от вождения транспорта и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Изониазид

При комбинировании с парацетамолом возрастает гепато- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома Р450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.

Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови.

Циклосерин и дисульфирам усиливает неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действия.

Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации системы цитохрома Р450.

Глюкокортикостероиды ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови.

Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).

Этамбутол

Гидроксид алюминия снижает абсорбцию этамбутола.

Прием этамбутола с аминогликозидами, ципрофлокезцином, имипенемом, карбамазепином, солями лития, хинином усиливает риск нейротоксического действия препарата.

Этамбутол усиливает антимикробную активность других противотуберкулезных препаратов.

Повышает концентрацию в плазме крови дигоксина, метотрексата, препаратов лития и циклоспорина.

Снижает эффект диуретиков, на фоне калийсберегающих диуретиков усиливается риск развития гиперкалиемии; на фоне антикоагулянтов, антиагрегантных и тромболитических лекарственных средств (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа) повышается риск развития кровотечений.

Уменьшает эффект гипотензивных и снотворных лекарственных средств.

Увеличивает вероятность возникновения побочных эффектов других НПВП и ГКС (желудочно-кишечные кровотечения), токсичность метотрексата и нефротоксичность циклоспорина.

Ацетилсалициловая кислота снижает концентрацию диклофенака в крови.

Одновременное использование с парацетамолом повышает риск развития нефротоксичных эффектов диклофенака.

Уменьшает эффект гипогликемических лекарственных средств.

Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота и пликамицин увеличивают частоту развития гипопротромбинемии.

Циклоспорин и препараты золота повышают влияние диклофенака на синтез простагландинов в почках, что проявляется повышением нефротоксичности.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Одновременное назначение с этанолом, колхицином, кортикотропином и препаратами зверобоя повышает риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

Лекарственные средства, вызывающие фотосенсибилизацию, повышают сенсибилизирующее действие диклофенака к УФ-облучению.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию в плазме крови диклофенака, тем самым повышая его эффективность и токсичность.

Антибактериальные лекарственные средства из группы хинолона – риск развития судорог.

Изониазид

Симптомы: головокружение, дизартрия, вялость, дезориентация, гиперрефлексия, периферическая полиневропатия, нарушение функции печени, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, судороги (через 1-3 ч после применения препарата), кома.

Лечение: периферическая полиневропатия (витамины: пиридоксин, тиамин, глутаминовая кислота, никотинамид; массаж, физиотерапевтические процедуры); судороги (в/м пиридоксина гидрохлорид - 200-250 мг, в/м 25% раствор магния сульфата - 10 мл, диазепам); нарушение функции печени (метионин, тиоктовая кислота, цианокобаламин).

Этамбутол

Симптомы: тошнота, рвота, галлюцинации, полиневрит.

Лечение: симптоматическое.

Симптомы: рвота, желудочно-кишечное кровотечение, диарея, головокружение, шум в ушах, судороги, при значительной передозировке -острая почечная недостаточность, гепатотоксическое действие.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия, направленная на устранение повышения АД, нарушения функции почек, судорог, раздражения ЖКТ, угнетения дыхания. Форсированный диурез, гемодиализ малоэффективны (в связи со значительной связью с белками и интенсивным метаболизмом).