Пульмикорт Турбухалер и Спрайсел

• бронхиальная астма, требующая поддерживающей терапии глюкокортикостероидами для контроля воспалительного процесса.
• хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

• хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации или фазе лимфоидного или миелоидного бластного криза при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;
• острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Доза Пульмикорта Турбухалера подбирается индивидуально. Рекомендуемые дозы препарата в случае начала ингаляционной глюкокортикостероидной терапии в период тяжелых обострений бронхиальной астмы, а также на фоне снижения дозы или отмены приема пероральных ГКС, следующие:

Дети старше 6 лет: 100-800 мкг/сут (общая суточная дома препарата может быть разделена на 2-4 ингаляции). В том случае, если рекомендуемая доза не превышает 400 мкг/сут, всю дозу препарата можно принять за один раз (единовременно).

У детей переход на однократный прием препарата должен проводиться под наблюдением педиатра.

Взрослые: обычая доза составляет 200-800 мкг/сут (общая суточная доза препарата может быть разделена на 2-4 ингаляции). Для лечения тяжелого обострения бронхиальной астмы суточная доза может быть увеличена до 1600 мкг. В случае если рекомендуемая доза не превышает 400 мкг/сут, всю дозу препарата можно примять за один раз (единовременно).

При подборе поддерживающей дозы необходимо стремиться к назначению минимальной эффективной дозы.

Время начала терапевтического эффекта после ингаляции одной дозы препарата составляет несколько часов. Максимальный терапевтический эффект достигается через 1-2 недели после лечения. Пульмикорт Турбухалер оказывает профилактическое действие на течение бронхиальной астмы и не влияет на острые проявления заболевания.

Продемонстрирована лучшая эффективность будесонида при использовании Турбухалера по сравнению с аналогичной дозой будесонида в форме дозированного аэрозоля. В случае перевода пациента, находящегося в стабильном состоянии, с Пульмикорта в аэрозольной форме на Пульмикорт Турбухалер, следует рассмотреть возможность снижения суточной дозы будесонида Для усиления терапевтического эффекта можно рекомендовать увеличение суточной дозы Пульмикорта Турбухалера вместо комбинации препарата с пероральными глюкокортикостероидами, благодаря более низкому риску развития системных эффектов.

Пациенты, получающие пероральные глюкокортикостероиды

Отмену приема пероралышх глюкокортикостероидов необходимо проводить на фоне стабильного состояния здоровья пациента. В течение 10 дней рекомендуется принимать высокую дозу Пульмикорта на фоне приема пероральных глюкокортикостероидов в подобранной дозе. В дальнейшем дозу пероральных глюкокортикостероидов следует постепенно снижать (например, по 2.5 мг преднизолона или его аналогов) до минимально возможного уровня. Во многих случаях удается полностью отказаться от приема пероральных глюкокортикостероидов.

Нет данных о применении будесонида у пациентов с почечной недостаточностью или нарушением функции печени. Принимая во внимание выведение будесонида за счет биотрансформации в печени, можно ожидать увеличение длительности действия препарата у пациентов с выраженным циррозом печени.

Препарат, содержащийся в Турбухалере, попадает в дыхательные пути пациента вместе с потоками воздуха при выполнении активного вдоха через мундштук Турбухалера.

Важно убедить пациента внимательно прочитать инструкцию по использованию Пульмикорта Турбухалера.

Чтобы быть уверенным в том, что оптимальная доза препарата попала в легкие, глубоко и сильно вдохните через мундштук Турбухалера.

Ни при каких обстоятельствах не выдыхайте через мундштук.

После ингаляции требуемой дозы препарата прополощите рот водой для того, чтобы свести к минимуму риск грибкового поражения ротоглотки.

Как использовать Пульмикорт Турбухалер

Турбухалер - многодозовый ингалятор, позволяющий дозировать и вдыхать препарат в очень маленьких дозах. Когда Вы делаете вдох, порошок из Турбухалера доставляется и легкие. Поэтому важно, чтобы Вы сильно и глубоко вдохнули через мундштук.

Турбухалер очень прост в применении. Просто следуйте инструкциям, приведенным ниже:

1. Отвинтите и снимите колпачок.
2. Держите ингалятор вертикально дозатором вниз. Загрузите в ингалятор дозу, повернув дозатор против часовой стрелки до упора, а затем поверните дозатор в исходное положение до щелчка.
   3. Выдохните. Не выдыхайте через мундштук. Перед тем как выдохнуть, выньте ингалятор изо рта.

4 Осторожно сожмите мундштук зубами, сожмите губы и вдохните глубоко и сильно через рот. Мундштук нельзя жевать и сильно сжимать зубами.

Если требуется ингаляция более чем одной дозы, повторите этапы 2-5.

1. Закройте ингалятор колпачком.
2. Прополоскайте рот водой.

Важно! Никогда не выдыхайте через мундштук. Всегда плотно закрывайте ингалятор колпачком после использования.

Поскольку количество вдыхаемого порошка очень мало, Вы, возможно, не почувствуете вкус порошка после ингаляции. Однако, если Вы следовали инструкции, то можете быть уверены в том. что вдохнули необходимую дозу препарата.

Очистка. Регулярно (раз в неделю) очищайте мундштук снаружи сухой тканыо. Не используйте воду или другие жидкости для очистки мундштука.

Как узнать, что ингалятор пуст?

Появление в окне доз индикатора красной отметки означает, что в ингаляторе осталось приблизительно 20 доз. Ингалятор пуст, когда красная отметка достигнет ннжнего края окна доз индикатора.

Звук_т который Вы слышите, встряхивая ингалятор, производится осушающим агентом, а не лекарством.

Препарат принимают независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком.

При хронической фазе хронического миелолейкоза рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг 1 раз/сут утром или вечером.

В остальных случаях - 140 мг 1 раз/сут утром или вечером.

Изменение дозы возможно с учетом клинического ответа и переносимости препарата пациентом.

В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа возможно увеличение дозы препарата при хронической фазе хронического миелолейкоза до 140 мг 1 раз/сут, при далеко зашедшем хроническом миелолейкозе (фаза акселерации или бластного криза) и остром лимбофластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой - до 180 мг 1 раз/сут.

Рекомендации по коррекции дозы препарата вследствие побочных эффектов

Миелосупрессия

При миелосупрессии следует уменьшить дозу, прервать терапию или отменить ее. В случае необходимости следует провести трансфузию тромбоцитарной или эритроцитарной массы. При устойчивой миелосупрессии возможно применение гемопоэтических факторов роста.

Хроническая фаза хронического миелолейкоза (начальная доза 100 мг 1 раз/сут)

При абсолютном числе нейтрофилов < 0.5×10⁹/л или числе тромбоцитов < 50×10⁹/л:

1. Сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥ 1×10⁹/л и числа тромбоцитов ≥ 50×10⁹/л.
2. Возобновить терапию в прежней дозе.
3. При количестве тромбоцитов < 25×10⁹/л или абсолютном числе нейтрофилов < 0.5×10⁹/л, наблюдающихся более 7 дней - сделать перерыв в лечении и после достижения исходных показателей, терапию возобновить в сниженной дозе 80 мг 1 раз/сут (второй эпизод) или прекратить лечение (третий эпизод).

Хронический миелолейкоз (в фазе акселерации или бластного криза) и остром лимбофластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой (начальная доза 140 мг 1 раз/сут)

При абсолютном числе нейтрофилов < 0.5×10⁹/л или числе тромбоцитов < 10×10⁹/л:

1. Установить, обусловлена ли цитопения лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга).
2. Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥ 1×10⁹/л и числа тромбоцитов ≥ 20×10⁹/л и возобновить терапию в прежней дозе.
3. В случае рецидива цитопении следует снова убедиться в природе цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 100 мг 1 раз/сут (второй эпизод) или 80 мг 1 раз/сут (третий эпизод).
4. Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 180 мг 1 раз/сут.

При развитии тяжелых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Лечение можно возобновить в сниженной дозе.

Почечный клиренс дазатиниба и его метаболитов составляет <4%, поэтому коррекции дозы при нарушенной функции почек не требуется.

Дазатиниб метаболизируется главным образом печенью, поэтому препарат следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени.

Клинически значимых различий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено, поэтому коррекция дозы не требуется.

• детский возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к будесониду.

С осторожностью следует соблюдать осторожность при лечении ингаляционными глюкокортикостероидами пациентов с активной или неактивной формами туберкулеза легких, грибковыми, вирусными или бактериальными инфекциями органов дыхания.

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата.

С осторожностью: печеночная недостаточность; одновременный прием антикоагулянтов и препаратов, влияющих на функцию тромбоцитов; удлинение интервала QT или риск его удлинения (также при одновременном приеме препаратов, удлиняющих интервал QT); наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы или нарушение всасывания глюкозы/галактозы (препарат содержит лактозу 135 мг или 189 мг соответственно суточной дозе Спрайсела в 100 мг или 140 мг), одновременное применение с субстратами изофермента CYP3A4, одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.

До 10% пациентов, принимающих препарат, могут испытывать следующие побочные эффекты:

Также могут наблюдаться психоневрологические симптомы, такие как нервозность, возбудимость, депрессия, нарушения поведения. Принимая но внимание риск развития кандидоза ротоглотки, пациент должен тщательно полоскать рот водой после каждой ингаляции препарата.

В редких случаях могут возникать симптомы, вызванные системным действием глюкокортикостероидов, включая гипофункцию надпочечников. В редких случаях наблюдалось появление синяков на коже.

У большинства пациентов побочные явления были преходящими, лечение препаратом Спрайсел было прекращено из-за побочных реакций у 9% пациентов в хронической фазе хронического миелолейкоза, у 10% - в фазе акселерации хронического миелолейкоза, у 15% - в фазе миелоидного бластного криза хронического миелолейкоза и у 8% - в фазе лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза или острого лимфобластного лейкоза с положительной филадельфийской хромосомой. В ходе исследований по оптимизации дозы у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза прерывание терапии препаратом Спрайсел реже было связано с побочными реакциями при приеме в дозе 100 мг 1 раз/сут, чем при приеме в дозах 70 мг 2 раза/сут (4% и 12% соответственно).

Наиболее часто наблюдались следующие побочные эффекты (у более 20% пациентов): задержка жидкости, диарея, головная боль, кожная сыпь, тошнота, кровоизлияние, усталость, одышка, миалгия, инфекционные осложнения, рвота, кашель, боль в животе, лихорадка, фебрильная нейтропения, обусловленная дазатинибом (5%).

Частота возникновения побочных эффектов приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000).

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции (в т.ч. бактериальные, вирусные, грибковые), пневмония (в т.ч. бактериальная, вирусная и грибковая), инфекции верхних дыхательных путей, герпетические инфекции, энтероколит, сепсис (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны кроветворной системы: часто - фебрильная нейтропения, панцитопения; редко - эритробластопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности (в т.ч. узловатая эритема).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - головная боль; часто - бессонница, депрессия, невропатия (включая периферическую невропатию), головокружение, извращение вкуса, сонливость; нечасто - беспокойство, эмоциональная лабильность, психоз, снижение либидо, мозговые кровоизлияния, тремор, обморок, амнезия; редко - судороги, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения, сухость глаз; нечасто - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха: часто - шум в ушах; нечасто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения; часто - приливы, повышение АД, перикардиальный выпот, аритмия (включая тахикардию), застойная сердечная недостаточность/дисфункция миокарда, учащенное сердцебиение; нечасто - удлинение интервала QT на ЭКГ, стенокардия, кардиомегалия, снижение АД, тромбофлебит, перикардит, желудочковая аритмия (включая желудочковую тахикардию), инфаркт миокарда; редко - легочное сердце, миокардит, острый коронарный синдром, мраморность кожи.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - плевральный выпот, одышка, кашель; часто - легочные инфильтраты, отек легких, пневмонит, легочная гипертензия; нечасто - бронхиальная астма, бронхоспазм; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе; часто - нарушение, аппетита, воспаление слизистых оболочек (включая мукозит/стоматит), желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, вздутие живота, запоры, гастрит, поражение слизистой оболочки рта, колит (включая нейтропенический колит), анорексия; нечасто - дисфагия, асцит, анальные трещины, язвы верхних отделов ЖКТ, панкреатит, эзофагит, холестаз, холецистит, гепатит.

Со стороны кожных покровов: очень часто - кожная сыпь; часто - зуд, угри, алопеция, сухость кожи, гипергидроз, крапивница, дерматит (включая экзему); нечасто - кожные язвы, буллезный дерматоз, нарушения пигментации, поражения ногтей, фотосенсибилизация, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, панникулит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечно-скелетная боль; часто - артралгия, миозит, мышечная слабость, скелетно-мышечная скованность; нечасто - увеличение активности креатинфосфокиназы в крови, рабдомиолиз; редко - тендинит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия, нарушения менструального цикла.

Прочие: очень часто - задержка жидкости, локализованные отеки подкожной клетчатки различной локализации, отек языка, отек губ, отек конъюнктивы, усталость, повышение температуры; часто - астения, боль, боль в груди, распространенный отек, озноб, гиперурикемия; нечасто - недомогание, непереносимость высоких и низких температур, синдром лизиса опухоли, гипоальбуминемия.

Кроме того, при применении препарата получена информация о следующих явлениях, частота которых не установлена, и связь их с применением препарата не доказана.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: фибрилляция предсердий/трепетание предсердий, тромбоз/эмболия (в т.ч. - легочная эмболия, тромбоз глубоких вен).

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.

Изменения лабораторных показателей: тромбоцитопения, анемия и нейтропения 3 или 4 степени, особенно у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой; гипокалиемия, гипокальциемия; повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), гипербилирубинемия и/или креатинина в сыворотке крови.

Глюкокортикостероид для местного применения.

Будесонид является глюкокортикостероидом с сильным местным противовоспалительным действием.

Точный механизм действия глюкокортикостероидов при лечении бронхиальной астмы до конца не ясен. Противовоспалительное действие, такое как ингибирование высвобождения медиаторов воспаления и цитокин-опосредованного иммунного ответа, возможно, является наиболее важным. Аффинность будесонида к рецепторам глюкокортикостероидов в 15 раз выше, чем у преднизолона.

Противовоспалительный эффект будесонида опосредуется снижением степени обструкции дыхательных путей во время раннего и позднего аллергического ответа. Будесонид уменьшает реактивность дыхательных путей в ответ на ингаляцию гистамина и метахолина.

Чем раньше с момента установки диагноза бронхиальная астма персистирующего течения начато лечение будесонидом, тем большее улучшение функции легких следует ожидать.

Показано дозозависимое воздействие на содержание кортизона в плазме и моче на фоне приема Пульмикорта Турбухалера. В рекомендованных дозах препарат оказывает значительно меньшее влияние на надпочечную функцию, чем преднизон в дозе 10 мг как было показано в АКТГ тестах.

Применение будесонида в дозе до 400 мкг/сут у детей старше 3 лет не приводило к возникновению системных эффектов. Биохимические признаки системного эффекта препарата могут встречаться при приеме препарата в дозе от 400 до 800 мкг/сут. При превышении дозы 800 мкг/сут системные эффекты препарата встречаются часто.

Применение глюкокортикостероидов для лечения бронхиальной астмы может вызывать нарушение роста.

Результаты наблюдений за детьми и подростками, получавшими будесонид в течение длительного периода (до 11 лет), показали, что рост пациентов достигает ожидаемых нормативных показателей для взрослых. Терапия ингаляционным будесонидом 1 или 2 раза/сут показала эффективность для профилактики астмы физического усилия.

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL и тирозинкиназы семейства SRC, а также многие другие онкогенные киназы, включая с-КIТ, киназу эфринового (ЕРН) рецептора и PDGFβ-рецептор. Дазатиниб связывается с активной и неактивной формами фермента BCR-ABL и в субнаномолярных концентрациях (0.6-0.8 нмоль/мл) ингибирует ее.

В условиях in vitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией BCR-ABL, мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYN, ИСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности.

Абсорбция

Ингалируемый будесонид быстро абсорбируется. После ингаляция с использованием Турбухалера около 25-35% от измеренной дозы попадает в легкие. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 30 мин после ингаляции. Системная биодоступность препарата составляет около 38% принятой дозы.

Метаболизм и распределение

Связывание с белками плазмы составляет в среднем 90%. Объем распределения будесонида составляет примерно 3 л/кг. После всасывания будесонид подвергается интенсивной (более 90%) биотрансформацип в печени с образованием метаболитов с низкой глюкоокортикостероидной активностью. Глюкокортикостероидная активность основных метаболитов 6β-гидроксибудесонида и 16α-гидроксипреднизолона составляет менее 1% глюкокортикостероидной активности будесонида.

Выведение

Будесонид метаболизируется в основном с участием фермента CYP 3A4. Метаболиты выводятся в неизмененном виде с мочой или в коньюгированной форме. Незначительное количество неизмененного будесонида выводится с мочой. Будесонид обладает высоким системным клиренсом (около 1.2 л/мин). Фармакокипетика будесонида пропорциональна величине вводимой дозы препарата.

Фармакокинетика будесонида у детей и пациентов с нарушением функции почек неизвестна. У пациентов с заболеваниями печени может увеличиваться время нахождения будесонида в организме.

Всасывание

Абсорбция быстрая. C_max дазатиниба наблюдается через 0.5-3 ч после приема внутрь. AUC и выведение являются дозозависимыми в диапазоне доз от 25 до 120 мг 2 раза/сут. При приеме однократной дозы 100 мг дазатиниба через 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%; после приема пищи с низким содержанием жира - на 21%. Прием пищи не оказывает существенного влияния на всасывание.

Распределение

Кажущийся V_d дазатиниба составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба 96%.

Метаболизм

Изофермент CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. После приема внутрь 100 мг [¹⁴С]- дазатиниба здоровыми добровольцами, 29% радиоактивности в плазме приходилось на долю неизмененного дазатиниба. Судя по концентрации в плазме и активности in vitro можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба,

Выведение

Препарат выводится, главным образом, кишечником, преимущественно в виде метаболитов. После однократного приема внутрь [¹⁴С]-дазатиниба 4% и 85% радиоактивности выводится почками и кишечником, соответственно, в течение 10 сут. Неизмененный дазатиниб составляет 0.1% и 19% дозы, выводимой почками и кишечником, соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.

Средний общий терминальный T_1/2 дазатиниба у пациентов составляет 5-6 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приема препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжелым нарушением функции печени после однократного приема препарата в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приема препарата в дозе 70 мг. Значения C_max и AUC для дазатиниба были ниже на 47% и 8%, соответственно, при умеренном повреждении печени, по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени снижение значений C_max и AUC для дазатиниба достигало 43% и 28%, соответственно.

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.

Беременность:

На фоне приема беременными женщинами будесонида не выявлено повышения риска аномалий развития у плода, тем не менее, нельзя полностью исключить риск их развития, поэтому во время беременности в связи с возможностью ухудшения течения бронхиальной астмы следует использовать минимальную эффективную дозу будесонида.

Результаты исследований на животных показали, что глюкокортикостероиды могут вызывать аномалии в развития плода, однако эти данные нельзя экстраполировать на людей, получающих глюкокортикостероиды в рекомендованных дозах.

Лактация:

Данные о попадании будесонида в грудное молоко отсутствуют.

При назначении препарата следует учитывать соотношение предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для ребенка.

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 3 мес после необходимо использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила во время лечения препаратом Спрайсел , а также, если стало известно, что препарат использовался при беременности, следует немедленно проинформировать пациентку о возможном риске для плода.

Неизвестно, проникаете ли дазатиниб в грудное молоко. На время лечения препаратом Спрайсел кормление грудью следует прекратить.

Клинически значимых различий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено, поэтому коррекция дозы не требуется.

Для сведения к минимуму риска грибкового поражения ротоглотки, следует проинструктировать пациента о необходимости тщательно полоскать рот водой после каждой ингаляции препарата.

Следует избегать совместного назначения будесонида с кетоконазолом, итраконазолом или другими потенциальными ингибиторами CYP 3A4. В случае если будесонид и кетоканазол или втракойазол или другие потенциальные ингибиторы CYP 3A4 были назначены, следует увеличить время между приемом препаратов до максимально возможного.

Из-за возможного риска ослабления гипофизарно-надпочечниковой функции особое внимание необходимо уделять пациентам, которые переводятся с пероральных глюкокортикостероидов на прием Пульмикорта. Также особое внимание следует уделять пациентам, принимавшим высокие дозы глюкокортикостероидов, или длительно получавшим максимально высокие рекомендованные дозы ингаляционных глюкокортикостероидов. В стрессовых ситуациях у таких пациентов могут проявиться признаки и симптомы надпочечниковой недостаточности. При стрессах или в случаях хирургического вмешательства рекомендуется проводить дополнительную терапию системными глюкокортикостероидами.

Особое внимание необходимо уделять пациентам, которые переводятся с системных на ингаляционные глюкокортикостероиды (Пульмикорт Турбухалер) или в случае, когда можно ожидать нарушение гипофизарно-надпочечниковой функции. У таких пациентов следует с особой осторожностью снижать дозу системных ГКС и контролировать гормональную функцию надпочечников. Также пациентам может потребоваться назначение пероральных глюкокортикостероидов в период стрессовых ситуаций, таких как травма, хирургическое вмешательство и т.д.

При переходе с пероральных глюкокортикостерондов на Пульмикорт Турбухалер пациенты могут почувствовать ранее наблюдавшиеся симптомы, такие как мышечные боли или боли в суставах. В таких случаях может понадобиться временное увеличение дозы пероральных глюкокортикостероидов. В редких случаях могут наблюдаться такие симптомы как чувство усталости, головная боль, тошнота и рвота, указывающие на системную недостаточность ГКС .

Замена пероральных глюкокортикостероидов на ингаляционные иногда приводит к проявлению сопутствующей аллергии, например ринита и экземы которые ранее купировались системными препаратами.

У детей и подростков, получающих лечение глюкокортикостероидами (независимо от способа доставки) в течение продолжительного периода, рекомендуется регулярно контролировать показатели роста.

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости обращения к лечащему врачу в случае снижения эффективности терапии бронходилататорами короткого действия, так как самостоятельное увеличение частоты использования препарата может привести к отсрочке назначения адекватного лечения. В случае внезапного ухудшения состояния необходимо рассмотреть возможность проведения курса лечения пероральными глюкокортикостероидами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пульмикорт Турбухалер не оказывает влияния на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Внимание! В упаковку препарата помещен контейнер с осушителем, на который нанесены рисунок и предупредительная надпись - Do not eat. Contents: Silica Gel - Не есть. Содержание: Силикагель. Осушитель предназначен для защиты препарата от влаги. Контейнер с осушителем не вскрывать; содержимое контейнера не принимать внутрь.

Угнетение костномозгового кроветворения

При лечении препаратом Спрайсел возможны тяжелые (3 и 4 степени по классификации NCI CTC) тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Чаще данные реакции регистрируются у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 месяца лечения, а затем ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. Угнетение костномозгового кроветворения обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы Спрайсела.

Кровотечения

Большинство случаев кровотечений на фоне применения препарата были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, включая фатальные, зарегистрированы у менее 1% пациентов, получавших Спрайсел . Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% пациентов; обычно требовалась временная отмена препарата и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% пациентов.

Задержка жидкости

При приеме Спрайсела может наблюдаться задержка жидкости. Задержка жидкости тяжелой степени была зарегистрирована у 10% пациентов, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 7% и 1% пациентов, соответственно. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% пациентов. У 1% пациентов зарегистрирован тяжелый отек легких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез.

Удлинение интервала QT

Дазатиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QTc или с риском его удлинения (при гипокалиемии, гипомагниемии, врожденном синдроме удлиненного интервала QT, при терапии антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять интервал QT, при предшествующей терапии высокими дозами антрациклинов). До назначения Спрайсела следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Содержание лактозы

Препарат Спрайсел содержит лактозу: в суточной дозе 100 мг - 135 мг лактозы и в суточной дозе 140 мг - 189 мг лактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не наблюдалось взаимодействия будесонида с другими препаратами, используемыми при лечении бронхиальной астмы.

Кетоконазол (200 мг/сут) повышает плазменную концентрацию перорального будесонида (3 мг/сут) и среднем в 6 раз при совместном приеме. При приеме кетоконазола через 12 ч после приема будесонида, концентрация последнего и плазме крови увеличивалась в среднем в 3 раза. Информация о подобном взаимодействии при приеме ингалированного будесонида отсутствует, однако предполагается, что и в этом случае следует ожидать увеличение концентрации будесоннда в плазме крови. Не следует назначать эти препараты одновременно в связи с отсутствием данных. В случае необходимости совместного назначения кетоконазола и будесовнда время между приемом препаратов должно быть увеличено до максимально возможного. Также следует рассмотреть вопрос снижения дозы будесонида. Другие потенциальные ингибиторы фермента CYP 3A4 (например, итраконазол) также вызывают значительное увеличение плазменной концентраций будесонида.

Препараты, которые могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови

Дазатиниб является субстратом изофермента CYP3A4. Ингибиторы изофермента СYР3А4 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. Пациенты, у которых не удается избежать системного приема мощного ингибитора изофермента CYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсичности.

Препараты, которые могут понижать концентрацию дазатиниба в плазме крови

Индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме. Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента CYP3A4 с дазатинибом. Пациентам, принимающим индукторы изофермента CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин; рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного), вместо этих препаратов следует назначать препараты, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью индуцировать этот изофермент.

Антациды (препараты, содержащие алюминия гидроксид/магния гидроксид) рекомендуется принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приема дазатиниба.

Длительное подавление секреции кислоты желудочного сока блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например, фамотидином и омепразолом) может приводить к снижению концентрации дазатиниба. Совместное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется. В качестве их альтернативы можно использовать антациды.

Влияние дазатиниба на другие лекарственные препараты

Дазатиниб является ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента CYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.

При передозировке Пульмикортом Турбухалером в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, клинических проявлений не возникает. При длительном использовании препарата в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, может развиться системный глюкокортикостероидный эффект в виде гиперкортицизма и подавления функции надпочечников.

Передозировка препарата Спрайсел зарегистрирована у двух пациентов, принимавших в течение одной недели по 280 мг/сут, что привело к значительному снижению числа тромбоцитов.

В случае передозировки требуется тщательное наблюдение за пациентами с целью контроля степени миелосупрессии; при необходимости - симптоматическая терапия.