Агрегаль и Эксенза

Профилактика ишемических нарушений (инфаркта миокарда, инсульта, тромбоза периферических артерий, внезапной сосудистой смерти) у пациентов с атеросклерозом, в т.ч.:

• после перенесенного инфаркта миокарда;
• после перенесенного ишемического инсульта;
• при диагностированных заболеваниях периферических артерий;
• при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q), в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
• при проведении операции чрескожной коронаропластики.

Препарат следует принимать внутрь по 1 таблетке 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Лечение следует начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней у пациентов после инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 мес у пациентов после ишемического инсульта.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) лечение следует начать с назначения однократной нагрузочной дозы - 4 таб. препарата Агрегаль (300 мг клопидогрела), затем продолжать по 1 таб./сут (75 мг клопидогрела) с одновременным назначением ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-375мг/сут.

Максимальный курс совместного применения препарата Агрегаль и ацетилсалициловой кислоты - 1 год (при более длительном применении безопасность не изучалась).

Выбор схемы и длительности лечения препаратом Агрегаль при проведении чрескожной коронаропластики определяет врач в зависимости от вида стента и сроков проведения операции.

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг. Прием следует начинать как можно раньше после начала головной боли.

Если симптомы упорно продолжаются или вновь возникают в течение 24 ч, то повторную дозу следует принимать не ранее чем через 2 ч после первой дозы. Если доза 2.5 мг недостаточно эффективна, при последующих приступах мигрени можно применять дозу 5 мг. Максимальная разовая доза - 5 мг.

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 ч после приема.

В случае возникновения повторных приступов рекомендуется, чтобы общая доза, принятая в течение 24 ч, не превышала 15 мг.

Максимальная суточная доза золмитриптана для пациентов, принимающих ингибиторы МАО типа А, не должна превышать 7.5 мг.

• тяжелая печеночная недостаточность;
• острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с повышенным риском кровотечений (травмы, перед оперативными вмешательствами), умеренной печеночной и/или почечной недостаточностью (возможно развитие геморрагического диатеза).

Со стороны свертывающей системы крови: желудочно-кишечные кровотечения (2%; требовали госпитализации в 0.7% случаев); иногда - гематомы, гематурия, кровоизлияния в конъюнктиву.

Со стороны системы кроветворения: выраженная нейтропения (число гранулоцитов <450/мкл; наблюдалась в 0.04%); тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов <80 000/мкл; наблюдалась в 0.2%).

Со стороны пищеварительной системы: абдоминальные боли, диспепсия (запор, диарея, тошнота), гастрит; редко - изменения печеночных проб.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд.

Аллергические реакции: очень редко - бронхоспазм, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Прочие: тромбоцитопеническая пурпура (1/200 000).

Прочие клинически значимые побочные эффекты, отмеченные в ряде крупных международных исследований, с частотой >0.1%, а также все тяжелые побочные эффекты представлены ниже, в соответствии с классификацией ВОЗ. Их частота определена следующим образом: часто (> 1/100, но <1/10); иногда (>1/1000, но < 1/100); редко (>1/10 000, но <1/1000).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, парестезии; редко - вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боли в животе; иногда - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Со стороны свертывающей системы крови: иногда - удлинение времени кровотечения.

Со стороны системы кроветворения: иногда - лейкопения, снижение числа нейтрофилов, эозинофилия, снижение числа тромбоцитов.

Дерматологические реакции: иногда - сыпь и зуд.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, сухость во рту, гастроэнтерит, диспепсия, дисфагия.

Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, нарушения чувствительности (возможны ощущения тяжести и сдавленности в горле, шее, конечностях и груди, при отсутствии ишемических изменений на ЭКГ), парестезия, дизестезия, астения, тревожность, возбуждение, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, транзиторное повышение АД, сердцебиение.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, мышечная слабость.

Прочие: ощущение тепла, лейкопения.

Антиагрегант.

Клопидогрел препятствует агрегации тромбоцитов за счет селективной блокады связывания аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором на тромбоцитах и активации комплекса GPIIb/IIIа. Ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем устранения активности тромбоцитов освобожденным АДФ, не влияет на активность ФДЭ.

Изменения АДФ-рецепторов тромбоцитов, вызванные клопидогрелом, необратимы: тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всего периода жизни, антиагрегантный эффект сохраняется весь этот период. Восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней).

При наличии атеросклеротического поражения сосуда, клопидогрел препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).

Селективный агонист серотониновых 5-HT_1D- и 5-HT_1B-рецепторов. Оказывает анальгезирующее и вазоконстрикторное действие. Не обладает существенной фармакологической активностью в отношении серотониновых 5-HT₂-, 5-HT₃-, 5-HT₄-рецепторов, α₁-, α₂-, β₁-адренорецепторов, гистаминовых Н₁-, Н₂-рецепторов, м-холинорецепторов, допаминовых D₁-, D₂-рецепторов.

Блокирует рефлекторное возбуждение, поддерживаемое ортодромическими волокнами тройничного нерва и парасимпатической иннервацией церебральной циркуляции через высвобождение вазоактивного интестинального пептида как основного медиатора. В экспериментальных исследованиях золмитриптан вызывал вазоконстрикцию, ассоциированную с подавлением высвобождения пептида, связанного с геном кальцитонина, вазоактивного интестинального пептида и субстанции P. Вазоконстрикция и подавление высвобождения нейропептидов, как предполагается, являются причиной улучшения состояния при приступе мигрени, в частности снижения интенсивности боли не позднее 1 ч после приема и уменьшения тошноты, рвоты, фотофобии и фонофобии, связанных с мигренью.

Золмитриптан оказывает также действие на центры ствола головного мозга, связанные с мигренью, что объясняет устойчивый повторный эффект при лечении серии из нескольких приступов мигрени у одного пациента.

Всасывание

После приема внутрь 75 мг клопидогрела препарат быстро адсорбируется из ЖКТ, однако концентрация в плазме крови низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0.025 мкг/л), а торможение агрегации тромбоцитов достигает при этом 40%. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема препарата в дозе 98 мг/сут (в пересчете на клопидогрел -75 мг/сут).

C_max метаболита после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг, составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови клопидогрела и его основного метаболита: 98-94%, соответственно.

Метаболизм

Препарат метаболизируется в печени. Основной метаболит - неактивное производное карбоксиловой кислоты.

Выведение

Около 50% дозы выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом (в течение 120 ч после введения). T_1/2 основного метаболита после разового и повторного приема препарата - 8 ч.

Фармакокинетика е особых клинических случаях

Концентрация основного метаболита в плазме крови после приема клопидогрела 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (КК 5-15 мл/мин) по сравнению с пациентами с заболеваниями почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.

C_max препарата в плазме крови выше у пациентов с циррозом печени, как после приема однократной дозы, так и в равновесном состоянии. При этом безопасность и переносимость препарата у таких пациентов не меняется при применении 75мг/сут клопидогрела в течение 10 дней.

При приеме внутрь абсорбция составляет 64% и не зависит от приема пищи. В диапазоне доз от 2.5 мг до 50 мг фармакокинетика характеризуется линейной зависимостью. Метаболизируется с образованием активного N-дезметил метаболита, обладающего активностью агониста 5-HT_1D/5-HT_1B-рецепторов, но в 2-6 раз выше, чем золмитриптан, и неактивных метаболитов (индолуксусной кислоты и N-оксид метаболита). Время достижения C_max в плазме крови составляет 1 ч и поддерживается в течение последующих 4-6 ч. Выводится преимущественно путем печеночного метаболизма с последующим выведением почками - 65% и с калом - 30%. Почечный клиренс выше, чем клубочковая фильтрация, что предполагает наличие канальцевой секреции.

V_d составляет 7 л/кг. Связывание с белками плазмы - 25%.

У пациентов с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью почечный клиренс золмитриптана и его метаболитов в 7-8 раз меньше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано ввиду отсутствия данных о безопасности.

При беременности и в период лактации применение золмитриптана возможно только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Безопасность применения золмитриптана при беременности у человека не изучена. Неизвестно, выделяется ли золмитриптан с грудным молоком.

В случае комбинирования препарата Агрегаль с ацетилсалициловой кислотой, другими НПВС, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa или фибринолитиками, необходимо производить анализ крови в течение первой недели лечения (АЧТВ, количество и функциональная активность тромбоцитов).

Курс лечения препаратом Агрегаль следует прекратить за 7 дней до планируемого оперативного вмешательства.

Пациента следует предупредить о том, что необходимо сообщать врачу о каждом случае кровотечения.

Не применяют для профилактики приступов мигрени.

С осторожностью применять при ИБС, контролируемой артериальной гипертензии, инсульте в анамнезе, тяжелой почечной/печеночной недостаточности, заболеваниях печени.

При подозрении на наличие нераспознанного заболевания коронарных артерий перед началом терапии золмитриптаном следует провести обследование сердечно-сосудистой системы.

Золмитриптан следует применять только в случаях, когда диагноз мигрени точно установлен. Перед началом лечения необходимо исключить другие возможные серьезные неврологические состояния.

Золмитриптан может вызывать незначительное транзиторное повышение АД (чаще у пациентов пожилого возраста).

Следует исключить применение дигидроэрготамина, эрготамина и других агонистов 5-HT_1D-рецепторов в течение 24 ч после приема золмитриптана.

Безопасность и эффективность золмитриптана у детей, а также у пациентов старше 65 лет не изучены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и при других потенциально опасных видах деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Полагают, что золмитриптан не вызывает ухудшения способности пациента к вождению автотранспорта и работе с механизмами. При этом необходимо иметь в виду возможность развития сонливости.

Одновременное применение препарата Агрегаль с варфарином не рекомендуется, поскольку возможно усиление интенсивности кровотечений.

Одновременное применение препарата Агрегаль с ингибиторами гликопротеина Ilb/IIIa требует осторожности.

Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего эффекта препарата Агрегаль на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но препарат Агрегаль усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Совместное применение этих препаратов требует осторожности.

По данным клинического испытания, проведенного на здоровых лицах, клопидогрел не изменяет ни потребности в гепарине, ни действия гепарина на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Однако безопасность такой комбинации еще не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Безопасность одновременного применения клопидогрела, рекомбинантного активатора тканевого плазминогена (rt - PA) и гепарина была исследована у пациентов с недавним инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась в случае одновременного применения rt - PA и гепарина. Безопасность совместного применения клопидогрела с другими фибринолитиками еще не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Одновременное применение препарата Агрегаль с НПВС требует осторожности в связи с возможным увеличением риска кровотечения.

Не было обнаружено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела при одновременном применении с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметидином, эстрогенами, дигоксином, теофиллином, фенитоином, толбутамидом и антацидными средствами, однако есть данные, что клопидогрел ингибирует активность одного из изоферментов СУР2С9 и может изменять концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся посредством CYP2C9 (в т.ч. фенитоин, толбутамид).

При одновременном применении моклобемида отмечено увеличение C_max в плазме крови и AUC золмитриптана и его активного метаболита.

При одновременном применении с ризатриптаном возникает риск аддитивной гиперстимуляции серотониновых 5-HT₁-рецепторов.

При одновременном применении с препаратами травы зверобоя предполагается возможность усиления серотонинергических эффектов и развития побочных эффектов.

При одновременном применении с ингибиторами обратного захвата серотонина (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин) возможно развитие слабости, гиперрефлексия, нарушение координации движений.

Ингибиторы МАО типа А увеличивают AUC золмитриптана и активного метаболита.

Циметидин увеличивает T_1/2 и AUC золмитриптана и его активного метаболита.

Случаев передозировки не отмечено.

Лечение: переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота не существует.