Агрегаль и Эстулик

Профилактика ишемических нарушений (инфаркта миокарда, инсульта, тромбоза периферических артерий, внезапной сосудистой смерти) у пациентов с атеросклерозом, в т.ч.:

• после перенесенного инфаркта миокарда;
• после перенесенного ишемического инсульта;
• при диагностированных заболеваниях периферических артерий;
• при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q), в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
• при проведении операции чрескожной коронаропластики.

Артериальная гипертензия (в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии), в т.ч. первичная и вазоренальная.

Опиоидный абстинентный синдром.

Препарат следует принимать внутрь по 1 таблетке 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Лечение следует начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней у пациентов после инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 мес у пациентов после ишемического инсульта.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) лечение следует начать с назначения однократной нагрузочной дозы - 4 таб. препарата Агрегаль (300 мг клопидогрела), затем продолжать по 1 таб./сут (75 мг клопидогрела) с одновременным назначением ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-375мг/сут.

Максимальный курс совместного применения препарата Агрегаль и ацетилсалициловой кислоты - 1 год (при более длительном применении безопасность не изучалась).

Выбор схемы и длительности лечения препаратом Агрегаль при проведении чрескожной коронаропластики определяет врач в зависимости от вида стента и сроков проведения операции.

• тяжелая печеночная недостаточность;
• острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с повышенным риском кровотечений (травмы, перед оперативными вмешательствами), умеренной печеночной и/или почечной недостаточностью (возможно развитие геморрагического диатеза).

Со стороны свертывающей системы крови: желудочно-кишечные кровотечения (2%; требовали госпитализации в 0.7% случаев); иногда - гематомы, гематурия, кровоизлияния в конъюнктиву.

Со стороны системы кроветворения: выраженная нейтропения (число гранулоцитов <450/мкл; наблюдалась в 0.04%); тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов <80 000/мкл; наблюдалась в 0.2%).

Со стороны пищеварительной системы: абдоминальные боли, диспепсия (запор, диарея, тошнота), гастрит; редко - изменения печеночных проб.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд.

Аллергические реакции: очень редко - бронхоспазм, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Прочие: тромбоцитопеническая пурпура (1/200 000).

Прочие клинически значимые побочные эффекты, отмеченные в ряде крупных международных исследований, с частотой >0.1%, а также все тяжелые побочные эффекты представлены ниже, в соответствии с классификацией ВОЗ. Их частота определена следующим образом: часто (> 1/100, но <1/10); иногда (>1/1000, но < 1/100); редко (>1/10 000, но <1/1000).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, парестезии; редко - вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боли в животе; иногда - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Со стороны свертывающей системы крови: иногда - удлинение времени кровотечения.

Со стороны системы кроветворения: иногда - лейкопения, снижение числа нейтрофилов, эозинофилия, снижение числа тромбоцитов.

Дерматологические реакции: иногда - сыпь и зуд.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту (особенно при высоких начальных дозах или при резком увеличении дозы); в отдельных случаях - потеря аппетита, тошнота, рвота, спазмы в желудке, запоры, снижение желудочной секреции.

Со стороны ЦНС: в отдельных случаях - сонливость или бессонница, головокружение, головная боль, обморок, замедление скорости психических и двигательных реакций, слабость, депрессия, тревога, напряженность, нервозность, психомоторное возбуждение, тремор рук и пальцев, спутанность сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, брадикардия.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит (сухость, зуд, жжение в глазах).

Прочие: потливость, заложенность носа, снижение потенции, снижение либидо.

Антиагрегант.

Клопидогрел препятствует агрегации тромбоцитов за счет селективной блокады связывания аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором на тромбоцитах и активации комплекса GPIIb/IIIа. Ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем устранения активности тромбоцитов освобожденным АДФ, не влияет на активность ФДЭ.

Изменения АДФ-рецепторов тромбоцитов, вызванные клопидогрелом, необратимы: тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всего периода жизни, антиагрегантный эффект сохраняется весь этот период. Восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней).

При наличии атеросклеротического поражения сосуда, клопидогрел препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).

Антигипертензивное средство центрального действия. Стимулирует постсинаптические α₂-адренорецепторы тормозных структур ствола головного мозга и снижает поток симпатической импульсации к сосудам и сердцу. Гипотензивное действие связано со снижением ОПСС, уменьшением ЧСС и сердечного выброса. Гуанфацин не оказывает влияния на деятельность сердца. Уменьшение ЧСС компенсируется повышением систолического объема. Не влияет на механизмы регуляции АД ни в состоянии покоя, ни при физической нагрузке, не вызывает изменений функции почек. Уменьшает активность ренина плазмы.

Обладает седативными и анальгезирующими свойствами. Тормозит соматовегетативные проявления опиоидной и алкогольной абстиненции.

Всасывание

После приема внутрь 75 мг клопидогрела препарат быстро адсорбируется из ЖКТ, однако концентрация в плазме крови низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0.025 мкг/л), а торможение агрегации тромбоцитов достигает при этом 40%. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема препарата в дозе 98 мг/сут (в пересчете на клопидогрел -75 мг/сут).

C_max метаболита после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг, составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови клопидогрела и его основного метаболита: 98-94%, соответственно.

Метаболизм

Препарат метаболизируется в печени. Основной метаболит - неактивное производное карбоксиловой кислоты.

Выведение

Около 50% дозы выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом (в течение 120 ч после введения). T_1/2 основного метаболита после разового и повторного приема препарата - 8 ч.

Фармакокинетика е особых клинических случаях

Концентрация основного метаболита в плазме крови после приема клопидогрела 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (КК 5-15 мл/мин) по сравнению с пациентами с заболеваниями почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.

C_max препарата в плазме крови выше у пациентов с циррозом печени, как после приема однократной дозы, так и в равновесном состоянии. При этом безопасность и переносимость препарата у таких пациентов не меняется при применении 75мг/сут клопидогрела в течение 10 дней.

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано ввиду отсутствия данных о безопасности.

В случае комбинирования препарата Агрегаль с ацетилсалициловой кислотой, другими НПВС, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa или фибринолитиками, необходимо производить анализ крови в течение первой недели лечения (АЧТВ, количество и функциональная активность тромбоцитов).

Курс лечения препаратом Агрегаль следует прекратить за 7 дней до планируемого оперативного вмешательства.

Пациента следует предупредить о том, что необходимо сообщать врачу о каждом случае кровотечения.

С осторожностью и под постоянным контролем врача применять у пациентов с AV-блокадой II и III степени, депрессией в анамнезе, хронической печеночной недостаточностью, выраженном атеросклерозе сосудов головного мозга, при коронарной недостаточности, облитерирующих заболеваниях артерий, синусовой брадикардии.

После внезапного прекращения терапии (через 2-7 сут) возможно развитие синдрома отмены (признаки и симптомы симпатической гиперреактивности).

Во время лечения следует постоянно с определенными интервалами контролировать АД. Во время лечения концентрации катехоламинов и ванилинминдальной кислоты в моче могут быть пониженными, но при внезапной отмене гуанфацина могут повышаться. Содержание СТГ в плазме крови может временно повышаться в связи со стимуляцией его секреции, но при продолжительном применении гуанфацина концентрация СТГ нормализуется.

На фоне применения гуанфацина может потребоваться контроль массы тела и диеты (особенно потребления поваренной соли). Следует избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Гуанфацин может вызывать уменьшение скорости психомоторных реакций пациента. В связи с этим не рекомендуется вождение автотранспорта и работа на потенциально опасном оборудовании в течение некоторого времени на начальной стадии лечения или в случае увеличения дозы (этот период зависит от индивидуальной реакции больного на лечение).

Одновременное применение препарата Агрегаль с варфарином не рекомендуется, поскольку возможно усиление интенсивности кровотечений.

Одновременное применение препарата Агрегаль с ингибиторами гликопротеина Ilb/IIIa требует осторожности.

Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего эффекта препарата Агрегаль на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но препарат Агрегаль усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Совместное применение этих препаратов требует осторожности.

По данным клинического испытания, проведенного на здоровых лицах, клопидогрел не изменяет ни потребности в гепарине, ни действия гепарина на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Однако безопасность такой комбинации еще не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Безопасность одновременного применения клопидогрела, рекомбинантного активатора тканевого плазминогена (rt - PA) и гепарина была исследована у пациентов с недавним инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась в случае одновременного применения rt - PA и гепарина. Безопасность совместного применения клопидогрела с другими фибринолитиками еще не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Одновременное применение препарата Агрегаль с НПВС требует осторожности в связи с возможным увеличением риска кровотечения.

Не было обнаружено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела при одновременном применении с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметидином, эстрогенами, дигоксином, теофиллином, фенитоином, толбутамидом и антацидными средствами, однако есть данные, что клопидогрел ингибирует активность одного из изоферментов СУР2С9 и может изменять концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся посредством CYP2C9 (в т.ч. фенитоин, толбутамид).

При одновременном применении с антагонистами α₂-адренорецепторов (фентоламином, йохимбином) возможно уменьшение антигипертензивного действия гуанфацина.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами возможно чрезмерное снижение ЧСС.

При одновременном применении с диуретиками, бета-адреноблокаторами, периферическими вазодилататорами возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с нейролептиками возможно усиление седативного действия.

При одновременном применении с симпатомиметиками возможно уменьшение антигипертензивного действия гуанфацина.

При одновременном применении с амитриптилином, имипрамином описан случай уменьшения антигипертензивного действия гуанфацина.

Гипотензивный эффект снижают НПВС (в результате подавления синтеза простагландинов в почках и задержки ионов натрия и жидкости в организме), эстрогены (вследствие задержки жидкости в организме).

Случаев передозировки не отмечено.

Лечение: переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота не существует.