Агрегаль и Венофер

Профилактика ишемических нарушений (инфаркта миокарда, инсульта, тромбоза периферических артерий, внезапной сосудистой смерти) у пациентов с атеросклерозом, в т.ч.:

• после перенесенного инфаркта миокарда;
• после перенесенного ишемического инсульта;
• при диагностированных заболеваниях периферических артерий;
• при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q), в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
• при проведении операции чрескожной коронаропластики.

Железодефицитные состояния:

• при необходимости быстрого восполнения железа;
• при непереносимости пероральных препаратов железа или несоблюдении режима лечения;
• при наличии активных воспалительных заболеваний кишечника, когда пероральные препараты железа неэффективны.

Препарат следует принимать внутрь по 1 таблетке 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Лечение следует начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней у пациентов после инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 мес у пациентов после ишемического инсульта.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) лечение следует начать с назначения однократной нагрузочной дозы - 4 таб. препарата Агрегаль (300 мг клопидогрела), затем продолжать по 1 таб./сут (75 мг клопидогрела) с одновременным назначением ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-375мг/сут.

Максимальный курс совместного применения препарата Агрегаль и ацетилсалициловой кислоты - 1 год (при более длительном применении безопасность не изучалась).

Выбор схемы и длительности лечения препаратом Агрегаль при проведении чрескожной коронаропластики определяет врач в зависимости от вида стента и сроков проведения операции.

Венофер вводят только в/в (медленно капельно или струйно) или в венозный участок диализной системы. Не предназначен для в/м введения. Недопустимо одномоментное введение полной терапевтической дозы препарата.

Перед введением первой терапевтической дозы необходимо назначить тест-дозу. Если в течение периода наблюдения возникли явления непереносимости, введение препарата следует немедленно прекратить. Перед вскрытием ампулы следует осмотреть ее на наличие возможного осадка и повреждений. Можно использовать только коричневый раствор без осадка.

Капельное введение: Венофер предпочтительно вводить в ходе капельной инфузии для того, чтобы уменьшить риск выраженного снижения АД и опасность попадания раствора в околовенозное пространство. Непосредственно перед инфузией Венофер следует развести 0.9% раствором натрия хлорида в соотношении 1:20, например, 1 мл (20 мг железа) в 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Полученный раствор следует вводить со следующей скоростью: 100 мг железа — не менее, чем за 15 мин; 200 мг железа — в течение 30 мин; 300 мг железа — в течение 1.5 ч; 400 мг железа — в течение 2.5 ч; 500 мг железа — в течение 3.5 ч. Введение максимально переносимой разовой дозы, составляющей 7 мг железа/кг, следует производить в течение минимум 3.5 ч, независимо от общей дозы препарата.

Перед первым капельным введением терапевтической дозы препарата Венофер необходимо ввести тест-дозу: 20 мг железа взрослым и детям с массой тела более 14 кг, и половину дневной дозы (1.5 мг железа/кг) детям, имеющим массу тела менее 14 кг, в течение 15 мин. При отсутствии нежелательных явлений, оставшуюся часть раствора следует вводить с рекомендованной скоростью.

Струйное введение: препарат Венофер также можно вводить в виде неразведенного раствора в/в медленно, со скоростью (норма) 1 мл препарата Венофер (20 мг железа) в мин; 5 мл препарата Венофер (100 мг железа) следует вводить минимум за 5 мин. Максимальный объем препарата не должен превышать 10 мл препарата Венофер (200 мг железа) за 1 инъекцию.

Перед первым струйным введением терапевтической дозы препарата Венофер следует назначить тест-дозу: 1 мл препарата Венофер (20 мг железа) взрослым и детям массой тела более 14 кг и половину дневной дозы (1.5 мг железа/кг) детям массой тела менее 14 кг в течение 1-2 мин. При отсутствии нежелательных явлений в течение последующих 15 мин наблюдения оставшуюся часть раствора следует вводить с рекомендованной скоростью. После инъекции больному рекомендуется на некоторое время зафиксировать руку в вытянутом положении.

Введение в диализную систему

Венофер можно вводить непосредственно в венозный участок диализной системы, строго соблюдая правила, описанные для в/в инъекции.

Расчет дозы: доза рассчитывается индивидуально в соответствии с общим дефицитом железа в организме по формуле:

Общий дефицит железа (мг) = масса тела (кг) × [нормальный уровень Hb - уровень Hb больного] (г/л) × 0.24* + депонированное железо (мг).

Для больных массой тела менее 35 кг: нормальный уровень Hb=130 г/л, количество депонированного железа = 15 мг/кг массы тела.

Для больных массой тела более 35 кг: нормальный уровень Hb=150 г/л, количество депонированного железа = 500 мг.

*Коэффициент 0.24 = 0.0034×0.07×1000 (содержание железа в Hb=0.34%; объем крови = 7% от массы тела; коэффициент 1000 = перевод из "г" в "мг").

Общий объем (мл) препарата Венофер , который необходимо ввести = общий дефицит железа (мг)/20 мг/мл (таблицы 1 и 2).

Таблица 1

Таблица 2

В случае, когда общая терапевтическая доза превышает максимальную допустимую разовую дозу, рекомендуется дробное введение препарата. Если спустя 1–2 нед. после начала лечения препаратом Венофер не происходит улучшения гематологических показателей, необходимо пересмотреть первоначальный диагноз.

Расчет дозы для восполнения уровня железа после кровопотери или сдачи аутологичной крови

Доза препарата Венофер рассчитывается по следующей формуле:

Если количество потерянной крови известно: в/в введение 200 мг железа (10 мл препарата Венофер ) приводит к такому же повышению концентрации Hb, как и переливание 1 единицы крови (=400 мл с концентрацией Hb=150 г/л).

Количество железа, которое необходимо восполнить (мг) = количество единиц потерянной крови × 200 или Необходимый объем препарата Венофер (мл) = количество единиц потерянной крови × 10.

При снижении уровня Hb: следует использовать предыдущую формулу при условии, что депо железа пополнять не требуется.

Количество железа (мг), которое нужно восполнить = масса тела (кг) × 0.24 × [нормальный уровень Hb - уровень Hb больного] (г/л).

Например: масса тела 60 кг, дефицит Hb = 10 г/л: необходимое количество железа составляет приблизительно 150 мг, а необходимый объем препарата Венофер = 7.5 мл.

Стандартная доза

Взрослым и пациентам пожилого возраста назначают 5-10 мл препарата Венофер (100-200 мг железа) 1-3 раза в неделю в зависимости от уровня гемоглобина.

Имеются лишь ограниченные данные о применении препарата у детей в возрасте до 3 лет. В случае необходимости рекомендуется вводить не более 0.15 мл препарата Венофер (3 мг железа) на кг массы тела 1-3 раза в неделю в зависимости от уровня гемоглобина.

Максимальная переносимая разовая доза

Взрослым и пациентам пожилого возраста: для струйного введения - 10 мл препарата Венофер (200 мг железа), продолжительность введения не менее 10 мин; для капельного введения в зависимости от показаний разовая доза может достигать 500 мг железа. Максимальная допустимая разовая доза составляет 7 мг/кг и вводится 1 раз в неделю, но она не должна превышать 500 мг железа. Время введения препарата и способ разведения, как указано выше.

• тяжелая печеночная недостаточность;
• острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с повышенным риском кровотечений (травмы, перед оперативными вмешательствами), умеренной печеночной и/или почечной недостаточностью (возможно развитие геморрагического диатеза).

• анемия, не связанная с дефицитом железа;
• признаки перегрузки железом (гемосидероз, гемохроматоз);
• нарушение процесса утилизации железа;
• I триместр беременности;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают препарат больным бронхиальной астмой, при экземе, поливалентной аллергии, аллергических реакциях на иные парентеральные препараты железа; пациентам с низкой железосвязывающей способностью сыворотки и/или дефицитом фолиевой кислоты; пациентам с печеночной недостаточностью, с острыми или хроническими инфекционными заболеваниями, при повышенном содержании ферритина в сыворотке в связи с тем, что железо при парентеральном введении может оказывать неблагоприятное действие при наличии бактериальной или вирусной инфекции.

Со стороны свертывающей системы крови: желудочно-кишечные кровотечения (2%; требовали госпитализации в 0.7% случаев); иногда - гематомы, гематурия, кровоизлияния в конъюнктиву.

Со стороны системы кроветворения: выраженная нейтропения (число гранулоцитов <450/мкл; наблюдалась в 0.04%); тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов <80 000/мкл; наблюдалась в 0.2%).

Со стороны пищеварительной системы: абдоминальные боли, диспепсия (запор, диарея, тошнота), гастрит; редко - изменения печеночных проб.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд.

Аллергические реакции: очень редко - бронхоспазм, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Прочие: тромбоцитопеническая пурпура (1/200 000).

Прочие клинически значимые побочные эффекты, отмеченные в ряде крупных международных исследований, с частотой >0.1%, а также все тяжелые побочные эффекты представлены ниже, в соответствии с классификацией ВОЗ. Их частота определена следующим образом: часто (> 1/100, но <1/10); иногда (>1/1000, но < 1/100); редко (>1/10 000, но <1/1000).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, парестезии; редко - вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боли в животе; иногда - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Со стороны свертывающей системы крови: иногда - удлинение времени кровотечения.

Со стороны системы кроветворения: иногда - лейкопения, снижение числа нейтрофилов, эозинофилия, снижение числа тромбоцитов.

Дерматологические реакции: иногда - сыпь и зуд.

Побочные эффекты, вероятно связанные с введением препарата Венофер , наблюдались очень редко (< 0.01% и ≥ 0.001%).

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, потеря сознания, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, снижение АД, коллаптоидные состояния, чувство жара, "приливы" крови к лицу.

Со стороны органов дыхания: бронхоспазм, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: разлитые боли в животе, боль в эпигастральной области, диарея, извращение вкуса, тошнота, рвота.

Со стороны кожных покровов: эритема, зуд, сыпь, нарушение пигментации, повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, боль в спине, отек суставов, миалгия, боль в конечностях.

Аллергические реакции: анафилактоидные реакции, отек лица, отек гортани.

Местные реакции: боль и отек в месте введения (особенно при экстравазальном попадании препарата).

Нарушения общего характера: астения, боль в груди, чувство тяжести в груди, слабость, периферические отеки, чувство недомогания, бледность, повышение температуры, озноб.

Антиагрегант.

Клопидогрел препятствует агрегации тромбоцитов за счет селективной блокады связывания аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором на тромбоцитах и активации комплекса GPIIb/IIIа. Ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем устранения активности тромбоцитов освобожденным АДФ, не влияет на активность ФДЭ.

Изменения АДФ-рецепторов тромбоцитов, вызванные клопидогрелом, необратимы: тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всего периода жизни, антиагрегантный эффект сохраняется весь этот период. Восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней).

При наличии атеросклеротического поражения сосуда, клопидогрел препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).

Всасывание

После приема внутрь 75 мг клопидогрела препарат быстро адсорбируется из ЖКТ, однако концентрация в плазме крови низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0.025 мкг/л), а торможение агрегации тромбоцитов достигает при этом 40%. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема препарата в дозе 98 мг/сут (в пересчете на клопидогрел -75 мг/сут).

C_max метаболита после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг, составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови клопидогрела и его основного метаболита: 98-94%, соответственно.

Метаболизм

Препарат метаболизируется в печени. Основной метаболит - неактивное производное карбоксиловой кислоты.

Выведение

Около 50% дозы выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом (в течение 120 ч после введения). T_1/2 основного метаболита после разового и повторного приема препарата - 8 ч.

Фармакокинетика е особых клинических случаях

Концентрация основного метаболита в плазме крови после приема клопидогрела 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (КК 5-15 мл/мин) по сравнению с пациентами с заболеваниями почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.

C_max препарата в плазме крови выше у пациентов с циррозом печени, как после приема однократной дозы, так и в равновесном состоянии. При этом безопасность и переносимость препарата у таких пациентов не меняется при применении 75мг/сут клопидогрела в течение 10 дней.

Распределение

После однократного в/в введения препарата Венофер , содержащего 100 мг железа, C_max железа, в среднем 538 мкмоль, достигается спустя 10 мин после инъекции.

V_d центральной камеры практически полностью соответствует объему сыворотки - около 3 л.

V_d в равновесном состоянии составляет примерно 8 л (что указывает на низкое распределение железа в жидких средах организма). Благодаря низкой стабильности железа сахарата в сравнении с трансферрином, наблюдается конкурентный обмен железа в пользу трансферрина. В результате за 24 ч переносится около 31 мг железа (III).

Выведение

T_1/2 - около 6 ч. В первые 4 ч почками выводится менее 5% железа от общего клиренса. Спустя 24 ч уровень железа сыворотки возвращается к первоначальному (до введения) значению, и примерно 75% сахарозы покидает сосудистое русло.

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано ввиду отсутствия данных о безопасности.

Противопоказано в I триместре беременности.

Ограниченный опыт применения препарата Венофер у беременных пациенток показал отсутствие нежелательного влияния сахарата железа на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. До настоящего времени не проводилось хорошо контролируемых исследований у беременных женщин. В экспериментальных исследованиях влияния на репродукцию у животных не выявлено прямого или опосредованного вредного воздействия на развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Тем не менее, требуется дальнейшее исследование соотношения ожидаемой пользы терапии для матери и возможного риска для плода.

Поступление неметаболизированного сахарата железа в грудное молоко маловероятно. Таким образом, Венофер не представляет опасности для младенцев, находящихся на грудном вскармливании.

Применение возможно согласно режиму дозирования.

В случае комбинирования препарата Агрегаль с ацетилсалициловой кислотой, другими НПВС, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa или фибринолитиками, необходимо производить анализ крови в течение первой недели лечения (АЧТВ, количество и функциональная активность тромбоцитов).

Курс лечения препаратом Агрегаль следует прекратить за 7 дней до планируемого оперативного вмешательства.

Пациента следует предупредить о том, что необходимо сообщать врачу о каждом случае кровотечения.

Венофер следует назначать только тем больным, у которых диагноз анемии подтвержден соответствующими лабораторными данными (например, результатами определения ферритина сыворотки или уровня гемоглобина и гематокрита, количества эритроцитов и их параметров - среднего объема эритроцита, среднего содержания гемоглобина в эритроците).

В/в препараты железа могут вызывать аллергические или анафилактоидные реакции, которые могут быть потенциально опасными для жизни.

Следует строго соблюдать скорость введения препарата Венофер (при быстром введении препарата может снижаться АД). Более высокая частота развития нежелательных побочных реакций (в особенности - снижение АД), которые также могут быть и тяжелыми, ассоциируется с увеличением дозы. Таким образом, следует строго соблюдать рекомендуемое время введения препарата, даже если пациент не получает препарат в максимально переносимой разовой дозе.

Исследования, проведенные у пациентов, имеющих реакции повышенной чувствительности к декстрану железа, показали отсутствие осложнений на фоне лечения препаратом Венофер .

Следует избегать проникновения препарата в околовенозное пространство, т.к. попадание Венофера за пределы сосуда приводит к некрозу тканей и коричневому окрашиванию кожи. В случае развития данного осложнения для ускорения выведения железа и предотвращения его дальнейшего проникновения в окружающие ткани, рекомендуется нанесение на место инъекции гепаринсодержащих препаратов (гель или мазь наносят легкими движениями, не втирая).

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать незамедлительно.

Срок хранения после разведения физиологическим раствором: химическая и физическая стабильность после разведения при комнатной температуре составляет 12 ч. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать незамедлительно. Если препарат не был использован сразу же после разведения, пользователь несет ответственность за условия и время хранения, которое в любом случае не должно превышать 3 ч при комнатной температуре в том случае, если разведение было выполнено в контролированных и гарантированных асептических условиях.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Маловероятно, что препарат Венофер может оказывать нежелательное действие на способность к вождению автотранспорта и работе с механизмами.

Одновременное применение препарата Агрегаль с варфарином не рекомендуется, поскольку возможно усиление интенсивности кровотечений.

Одновременное применение препарата Агрегаль с ингибиторами гликопротеина Ilb/IIIa требует осторожности.

Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего эффекта препарата Агрегаль на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но препарат Агрегаль усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Совместное применение этих препаратов требует осторожности.

По данным клинического испытания, проведенного на здоровых лицах, клопидогрел не изменяет ни потребности в гепарине, ни действия гепарина на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Однако безопасность такой комбинации еще не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Безопасность одновременного применения клопидогрела, рекомбинантного активатора тканевого плазминогена (rt - PA) и гепарина была исследована у пациентов с недавним инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась в случае одновременного применения rt - PA и гепарина. Безопасность совместного применения клопидогрела с другими фибринолитиками еще не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Одновременное применение препарата Агрегаль с НПВС требует осторожности в связи с возможным увеличением риска кровотечения.

Не было обнаружено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела при одновременном применении с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметидином, эстрогенами, дигоксином, теофиллином, фенитоином, толбутамидом и антацидными средствами, однако есть данные, что клопидогрел ингибирует активность одного из изоферментов СУР2С9 и может изменять концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся посредством CYP2C9 (в т.ч. фенитоин, толбутамид).

Не следует назначать препарат одновременно с лекарственными формами железа для приема внутрь, т.к. уменьшается всасывание железа из ЖКТ. Лечение пероральными препаратами железа можно начинать не ранее чем через 5 дней после последней инъекции.

Фармацевтическое взаимодействие

Венофер можно смешивать в одном шприце только с физиологическим раствором. Никаких других растворов для в/в введения и терапевтических препаратов добавлять не разрешается, поскольку существует риск преципитации и/или иного фармацевтического взаимодействия. Совместимость с контейнерами из иных материалов, чем стекло, полиэтилен и поливинилхлорид не изучена.

Случаев передозировки не отмечено.

Лечение: переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота не существует.

Симптомы: гемосидероз вследствие острой перегрузки.

Лечение: рекомендуется проведение симптоматической терапии и, если необходимо, применение препаратов, связывающих железо (хелаты), например, дефероксамин в/в.