Агрегаль и Курантил

Профилактика ишемических нарушений (инфаркта миокарда, инсульта, тромбоза периферических артерий, внезапной сосудистой смерти) у пациентов с атеросклерозом, в т.ч.:

• после перенесенного инфаркта миокарда;
• после перенесенного ишемического инсульта;
• при диагностированных заболеваниях периферических артерий;
• при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q), в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
• при проведении операции чрескожной коронаропластики.

• лечение и профилактика нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу;
• дисциркуляторная энцефалопатия;
• первичная и вторичная профилактика ИБС, особенно при непереносимости ацетилсалициловой кислоты;
• профилактика артериальных и венозных тромбозов и лечение их осложнений;
• профилактика тромбоэмболии после операции по протезированию клапанов сердца;
• профилактика плацентарной недостаточности при осложненной беременности;
• нарушения микроциркуляции любого типа (в составе комплексной терапии);
• профилактика и лечение гриппа, ОРВИ (в качестве индуктора интерферона и иммуномодулятора) - для приема препарата в дозе 25 мг.

Препарат следует принимать внутрь по 1 таблетке 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Лечение следует начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней у пациентов после инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 мес у пациентов после ишемического инсульта.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) лечение следует начать с назначения однократной нагрузочной дозы - 4 таб. препарата Агрегаль (300 мг клопидогрела), затем продолжать по 1 таб./сут (75 мг клопидогрела) с одновременным назначением ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-375мг/сут.

Максимальный курс совместного применения препарата Агрегаль и ацетилсалициловой кислоты - 1 год (при более длительном применении безопасность не изучалась).

Выбор схемы и длительности лечения препаратом Агрегаль при проведении чрескожной коронаропластики определяет врач в зависимости от вида стента и сроков проведения операции.

Доза препарата подбирается в зависимости от тяжести заболевания и индивидуальной реакции пациента.

При ИБС рекомендуется прием по 75 мг 3 раза/сут. При необходимости суточная доза может быть увеличена под контролем врача.

Для профилактики и лечения нарушений мозгового кровообращения, а также для профилактики назначают по 75 мг 3-6 раз/сут. Максимальная суточная доза составляет 450 мг.

Для уменьшения агрегации тромбоцитов назначают в дозе 75-225 мг/сут в несколько приемов. В тяжелых случаях доза может быть увеличена до 600 мг/сут.

Для профилактики гриппа и ОРВИ, особенно в период эпидемий, назначают по 50 мг/сут в 1 прием. Препарат принимают 1 раз в неделю в течение 4-5 недель.

Для профилактики рецидивов ОРВИ у часто болеющих респираторными вирусными инфекциями пациентов назначают по 100 мг/сут. Препарат принимают 1 раз в неделю в течение 8-10 недель.

Длительность курса лечения определяется врачом.

• тяжелая печеночная недостаточность;
• острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с повышенным риском кровотечений (травмы, перед оперативными вмешательствами), умеренной печеночной и/или почечной недостаточностью (возможно развитие геморрагического диатеза).

• острый инфаркт миокарда;
• нестабильная стенокардия;
• распространенный стенозирующий атеросклероз коронарных артерий;
• субаортальный стеноз аорты;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• артериальная гипотензия;
• коллапс;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• тяжелые нарушения сердечного ритма;
• хронические обструктивные заболевания легких;
• хроническая почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность;
• геморрагические диатезы;
• заболевания с повышенным риском развития кровотечений (в т.ч. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Со стороны свертывающей системы крови: желудочно-кишечные кровотечения (2%; требовали госпитализации в 0.7% случаев); иногда - гематомы, гематурия, кровоизлияния в конъюнктиву.

Со стороны системы кроветворения: выраженная нейтропения (число гранулоцитов <450/мкл; наблюдалась в 0.04%); тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов <80 000/мкл; наблюдалась в 0.2%).

Со стороны пищеварительной системы: абдоминальные боли, диспепсия (запор, диарея, тошнота), гастрит; редко - изменения печеночных проб.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд.

Аллергические реакции: очень редко - бронхоспазм, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Прочие: тромбоцитопеническая пурпура (1/200 000).

Прочие клинически значимые побочные эффекты, отмеченные в ряде крупных международных исследований, с частотой >0.1%, а также все тяжелые побочные эффекты представлены ниже, в соответствии с классификацией ВОЗ. Их частота определена следующим образом: часто (> 1/100, но <1/10); иногда (>1/1000, но < 1/100); редко (>1/10 000, но <1/1000).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, парестезии; редко - вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боли в животе; иногда - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Со стороны свертывающей системы крови: иногда - удлинение времени кровотечения.

Со стороны системы кроветворения: иногда - лейкопения, снижение числа нейтрофилов, эозинофилия, снижение числа тромбоцитов.

Дерматологические реакции: иногда - сыпь и зуд.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия (особенно при одновременном применении других вазодилататоров), брадикардия, приливы крови к лицу, гиперемия кожи лица, синдром коронарного обкрадывания (при использовании препарата в дозе более 225 мг/сут), снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастральной области. Обычно эти побочные эффекты исчезают при более длительном применении препарата.

Со стороны системы свертывания крови: тромбоцитопения, изменение функциональных свойств тромбоцитов, кровотечения; в единичных случаях - повышенная кровоточивость во время или после хирургического вмешательства.

Со стороны нервной системы: головокружение, шум в голове, головная боль.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница.

Прочие: слабость, ощущение заложенности уха, артрит, миалгия, ринит.

При использовании препарата в терапевтических дозах побочные эффекты обычно незначительно выражены и носят преходящий характер.

Антиагрегант.

Клопидогрел препятствует агрегации тромбоцитов за счет селективной блокады связывания аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором на тромбоцитах и активации комплекса GPIIb/IIIа. Ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем устранения активности тромбоцитов освобожденным АДФ, не влияет на активность ФДЭ.

Изменения АДФ-рецепторов тромбоцитов, вызванные клопидогрелом, необратимы: тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всего периода жизни, антиагрегантный эффект сохраняется весь этот период. Восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней).

При наличии атеросклеротического поражения сосуда, клопидогрел препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).

Вазодилататор миотропного действия. Оказывает тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию.

Дипиридамол расширяет артериолы в системе коронарного кровотока, при приеме в высоких дозах - и в других участках системы кровообращения. Однако в отличие от органических нитратов и антагонистов кальция расширение более крупных коронарных сосудов не происходит.

Сосудорасширяющее действие дипиридамола обусловлено двумя различными механизмами ингибирования: подавление захвата аденозина и угнетение фосфодиэстеразы.

In vivo аденозин обнаруживается в концентрации, составляющей приблизительно 0.15-0.20 мкмоль. Такой уровень поддерживается благодаря динамическому равновесию между выбросом и обратным захватом. Дипиридамол тормозит захват аденозина клетками эндотелия, эритроцитами и тромбоцитами. После введения дипиридамола обнаруживается повышение концентрации в крови аденозина и усиление обусловленной аденозином вазодилатации. В более высоких дозах происходит торможение агрегации тромбоцитов, вызываемой аденозином, и склонность к тромбообразованию уменьшается.

Распад цАМФ и цГМФ, подавляющих агрегацию тромбоцитов, происходит в тромбоцитах под действием соответствующих фосфодиэстераз. В высоких концентрациях дипиридамол угнетает обе фосфодиэстеразы, в терапевтических концентрациях в крови - только цГМФ-фосфодиэстеразу. В результате стимуляции соответствующих циклаз увеличивается мощность синтеза цАМФ.

Как производное пиримидина, дипиридамол является индуктором интерферона и оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, повышает сниженную продукцию интерферона альфа и гамма лейкоцитами крови in vitro. Препарат повышает неспецифическую резистентность к вирусным инфекциям.

Всасывание

После приема внутрь 75 мг клопидогрела препарат быстро адсорбируется из ЖКТ, однако концентрация в плазме крови низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0.025 мкг/л), а торможение агрегации тромбоцитов достигает при этом 40%. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема препарата в дозе 98 мг/сут (в пересчете на клопидогрел -75 мг/сут).

C_max метаболита после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг, составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови клопидогрела и его основного метаболита: 98-94%, соответственно.

Метаболизм

Препарат метаболизируется в печени. Основной метаболит - неактивное производное карбоксиловой кислоты.

Выведение

Около 50% дозы выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом (в течение 120 ч после введения). T_1/2 основного метаболита после разового и повторного приема препарата - 8 ч.

Фармакокинетика е особых клинических случаях

Концентрация основного метаболита в плазме крови после приема клопидогрела 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (КК 5-15 мл/мин) по сравнению с пациентами с заболеваниями почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.

C_max препарата в плазме крови выше у пациентов с циррозом печени, как после приема однократной дозы, так и в равновесном состоянии. При этом безопасность и переносимость препарата у таких пациентов не меняется при применении 75мг/сут клопидогрела в течение 10 дней.

Всасывание и распределение

После однократного приема внутрь в дозе 150 мг С_max дипиридамола в плазме составляет в среднем 2.66 мкг/л и достигается в течение 1 ч после приема.

Дипиридамол почти полностью связывается с белками плазмы. Дипиридамол накапливается в сердце и в эритроцитах.

Метаболизм и выведение

Дипиридамол метаболизируется в печени путем связывания с глюкуроновой кислотой. T_1/2 составляет 20-30 мин. Выводится с желчью в виде моноглюкуронида.

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано ввиду отсутствия данных о безопасности.

Возможно применение препарата при беременности по показаниям.

Применение препарата в период лактации возможно только в случае, если ожидаемая польза от лечения превышает возможный риск.

В случае комбинирования препарата Агрегаль с ацетилсалициловой кислотой, другими НПВС, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa или фибринолитиками, необходимо производить анализ крови в течение первой недели лечения (АЧТВ, количество и функциональная активность тромбоцитов).

Курс лечения препаратом Агрегаль следует прекратить за 7 дней до планируемого оперативного вмешательства.

Пациента следует предупредить о том, что необходимо сообщать врачу о каждом случае кровотечения.

При одновременном употреблении чая или кофе (содержат производные ксантина) сосудорасширяющее действие препарата может уменьшаться.

Использование в педиатрии

Препарат не рекомендуют назначать детям в возрасте до 12 лет в связи с отсутствием достаточного клинического опыта его применения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует проявлять осторожность при вождении автотранспорта и управлении механизмами, поскольку в результате снижения АД на фоне приема препарата может ухудшиться способность к концентрации внимания и быстроте психомоторных реакций.

Одновременное применение препарата Агрегаль с варфарином не рекомендуется, поскольку возможно усиление интенсивности кровотечений.

Одновременное применение препарата Агрегаль с ингибиторами гликопротеина Ilb/IIIa требует осторожности.

Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего эффекта препарата Агрегаль на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но препарат Агрегаль усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Совместное применение этих препаратов требует осторожности.

По данным клинического испытания, проведенного на здоровых лицах, клопидогрел не изменяет ни потребности в гепарине, ни действия гепарина на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Однако безопасность такой комбинации еще не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Безопасность одновременного применения клопидогрела, рекомбинантного активатора тканевого плазминогена (rt - PA) и гепарина была исследована у пациентов с недавним инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась в случае одновременного применения rt - PA и гепарина. Безопасность совместного применения клопидогрела с другими фибринолитиками еще не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Одновременное применение препарата Агрегаль с НПВС требует осторожности в связи с возможным увеличением риска кровотечения.

Не было обнаружено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела при одновременном применении с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметидином, эстрогенами, дигоксином, теофиллином, фенитоином, толбутамидом и антацидными средствами, однако есть данные, что клопидогрел ингибирует активность одного из изоферментов СУР2С9 и может изменять концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся посредством CYP2C9 (в т.ч. фенитоин, толбутамид).

При одновременном применении препарата с антикоагулянтами или ацетилсалициловой кислотой усиливается антитромботический эффект последних и соответственно риск развития геморрагических осложнений.

При одновременном применении дипиридамол усиливает действие антигипертензивных препаратов.

При совместном применении дипиридамол может ослаблять антихолинергические эффекты ингибиторов холинэстеразы.

При одновременном применении производные ксантина ослабляют сосудорасширяющее действие дипиридамола.

Случаев передозировки не отмечено.

Лечение: переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота не существует.