Агрегаль и Октреотид

Профилактика ишемических нарушений (инфаркта миокарда, инсульта, тромбоза периферических артерий, внезапной сосудистой смерти) у пациентов с атеросклерозом, в т.ч.:

• после перенесенного инфаркта миокарда;
• после перенесенного ишемического инсульта;
• при диагностированных заболеваниях периферических артерий;
• при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q), в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
• при проведении операции чрескожной коронаропластики.

Акромегалия: для контроля основных проявлений заболевания и снижения уровня ГР и ИФР-1 в плазме в тех случаях, когда отсутствует достаточный эффект от хирургического лечения или лучевой терапии. Октреотид показан также для лечения больных акромегалией, отказавшихся от операции или имеющих противопоказания к ней, а также для краткосрочного лечения в промежутках между курсами лучевой терапии до тех пор, пока полностью не разовьется ее эффект.

Секретирующие эндокринные опухоли ЖКТ и поджелудочной железы – для контроля симптомов:

• карциноидные опухоли с наличием карциноидного синдрома;
• ВИПомы;
• глюкагономы;
• гастриномы/синдром Золлингера-Эллисона – обычно в комбинации с ингибиторами протоновой помпы и блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов;
• инсулиномы (для контроля гипогликемии в предоперационном периоде, а также для поддерживающей терапии);
• соматолибериномы (опухоли, характеризующиеся гиперпродукцией рилизинг-фактора гормона роста).

Препарат не является противоопухолевым препаратом и его применение не может привести к излечению данной категории больных.

Остановка кровотечения и профилактика рецидивов кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка у больных циррозом печени. Октреотид применяют в комбинации со специфическими лечебными мероприятиями, например, эндоскопической склерозирующей терапией.

Препарат следует принимать внутрь по 1 таблетке 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Лечение следует начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней у пациентов после инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 мес у пациентов после ишемического инсульта.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) лечение следует начать с назначения однократной нагрузочной дозы - 4 таб. препарата Агрегаль (300 мг клопидогрела), затем продолжать по 1 таб./сут (75 мг клопидогрела) с одновременным назначением ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-375мг/сут.

Максимальный курс совместного применения препарата Агрегаль и ацетилсалициловой кислоты - 1 год (при более длительном применении безопасность не изучалась).

Выбор схемы и длительности лечения препаратом Агрегаль при проведении чрескожной коронаропластики определяет врач в зависимости от вида стента и сроков проведения операции.

П/к, в/в капельно.

П/к, при акромегалии - в начальной дозе 0.05-0.1 мг, с интервалами 8 или 12 часов. В дальнейшем подбор дозы основан на ежемесячных определениях концентрации гормона роста (ГР) и ИФР1 в крови (значения ГР должны быть < 2.5 нг/мл, а значение ИФР1 должно находиться в пределах физиологической нормы), анализе клинических симптомов и переносимости препарата. У большинства пациентов оптимальная суточная доза составляет 0.3 мг. Не следует превышать максимальную суточную дозу, составляющую 1.5 МГ. Если после 3 месяцев лечения не отмечается достаточного снижения гормона роста и улучшения клинической картины заболевания, терапию следует прекратить.

При эндокринных опухолях гастроэнтеро-панкреатической системы - п/к, в начальной дозе по 0.05 мг, 1-2 раза в сутки. В дальнейшем, в зависимости от достигнутого эффекта, влияния на концентрацию гормонов, продуцируемых опухолью (в случае карциноидных опухолей - влияния на выделение 5-гидроксииндолуксусной кислоты с мочой), и переносимости, дозу можно постепенно увеличить до 0.1-0.2 мг 3 раза в день. В некоторых случаях может потребоваться более высокая доза препарата. Поддерживающую дозу следует подбирать индивидуально.

Если после 1 недели лечения препаратом Октреотид-Актавис карциноидной опухоли при приеме максимальной переносимой дозы не отмечается достаточного улучшения клинической картины заболевания, терапию следует прекратить.

При рефрактерной диарее у больных СПИД - п/к, в начальной дозе 0.1 мг 3 раза в сутки. Если после 1 недели лечения диарея не прекращается, дозу увеличивают (при условии нормальной переносимости) до 0.25 мг 3 раза в сутки. При неэффективности терапии в течение 1 недели (в дозе 0.25 мг 3 раза в день) лечение прекращают.

Для профилактики осложнений после операций на поджелудочной железе вводят п/к по 0,1 мг 3 раза в сутки на протяжении 7 последовательных дней, начиная со дня операции (но крайней мерс, за 1 час до лапаротомии).

Для остановки кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода - в/в капельно со скоростью 0.025 мг/ч в течение 1-2 дней. У пациентов с высоким риском кровотечения инфузионное введение препарата следует продолжить, но не более 5 дней. Препарат Октреотид-Актавис можно вводить при разведении физиологическим раствором.

У пожилых пациентов не требуется коррекция дозы препарата.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с циррозом печени T_1/2 может увеличиваться, что требует коррекции дозы. Это не относится к пациентам с жировой дегенерацией печени.

Пациенты с нарушением функции ночек

При подкожном введении снижение функции почек не влияет на площадь под кривой «концентрация-время» октреотида. В связи с чем не требует коррекция дозы у данной группы пациентов.

Октреотида ацетат (действующее вещество препарата) не стабилен в препаратах для парентерального питания.

Правила применения препарата

При п/к введении:

Больные, которые самостоятельно проводят подкожное введение препарата Октреотид-Актавис, должны получить подробные инструкции от врача или медсестры. Для введения п/к инъекций разведение препарата не требуется.

Избегать нескольких инъекций в одно и то же место через короткие интервалы времени. Для предотвращения появления ощущения дискомфорта в месте введения раствор должен иметь комнатную температуру.

Ампулы следует вскрывать непосредственно перед введением раствора. Неиспользованный раствор следует уничтожить.

При в/в введении:

Перед введением раствор следует осмотреть, он должен быть бесцветным и без наличия видимых посторонних частиц.

Раствор препарата Октреотид-Актавис физически и химически стабилен в стерильном физиологическом растворе или стерильном 5% водном растворе декстрозы (глюкозы) в течение 24 часов. Однако в виду того, что октреотид может оказывать влияние на обмен глюкозы предпочтительнее использовать для разведения физиологический раствор. Приготовленный раствор физиологически и химически стабилен при температуре ниже 25°С в течение 24 часов. Во избежание микробного загрязнения разведенные растворы следует использовать сразу после приготовления. Если раствор не используется сразу после разведения, его следует хранить при температуре 2-8°С до его применения. Перед введением раствор следует подержать при комнатной температуре. Период, включающий разведение раствора, хранение его в холодильнике и последнее введение пациенту, не должен превышать 24 часа.

В случае введения препарата Октреотид-Актавис в виде инфузий, как правило, используют раствор концентрации 0,5 мг/мл, разводя его в 60 мл физиологического раствора. Инфузий повторяют с необходимой частотой в соответствии с рекомендованной длительностью лечения. Октреотид-Актавис также можно использовать в меньших концентрациях.

• тяжелая печеночная недостаточность;
• острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с повышенным риском кровотечений (травмы, перед оперативными вмешательствами), умеренной печеночной и/или почечной недостаточностью (возможно развитие геморрагического диатеза).

• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к октреотиду или другим компонентам препарата.

С осторожностью: холелитиаз (желчнокаменная болезнь), сахарный диабет, беременность, период лактации.

Со стороны свертывающей системы крови: желудочно-кишечные кровотечения (2%; требовали госпитализации в 0.7% случаев); иногда - гематомы, гематурия, кровоизлияния в конъюнктиву.

Со стороны системы кроветворения: выраженная нейтропения (число гранулоцитов <450/мкл; наблюдалась в 0.04%); тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов <80 000/мкл; наблюдалась в 0.2%).

Со стороны пищеварительной системы: абдоминальные боли, диспепсия (запор, диарея, тошнота), гастрит; редко - изменения печеночных проб.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, зуд.

Аллергические реакции: очень редко - бронхоспазм, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Прочие: тромбоцитопеническая пурпура (1/200 000).

Прочие клинически значимые побочные эффекты, отмеченные в ряде крупных международных исследований, с частотой >0.1%, а также все тяжелые побочные эффекты представлены ниже, в соответствии с классификацией ВОЗ. Их частота определена следующим образом: часто (> 1/100, но <1/10); иногда (>1/1000, но < 1/100); редко (>1/10 000, но <1/1000).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, головокружение, парестезии; редко - вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боли в животе; иногда - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Со стороны свертывающей системы крови: иногда - удлинение времени кровотечения.

Со стороны системы кроветворения: иногда - лейкопения, снижение числа нейтрофилов, эозинофилия, снижение числа тромбоцитов.

Дерматологические реакции: иногда - сыпь и зуд.

Основными нежелательными явлениями, отмечавшимися при применении октреотида были побочные эффекты со стороны пищеварительной, нервной, гепатобилиарной системы, а также нарушения метаболизма и развития дефицита питания.

В клинических исследованиях наиболее часто при назначении препарата наблюдались диарея, боль в животе, тошнота, вздутие живота, головная боль, образование камней в желчном пузыре, гипергликемия и запоры. Также часто отмечались головокружение, боль различной локализации, нарушение коллоидной стабильности желчи (образование микрокристаллов холестерина), нарушения функции щитовидной железы (снижение уровней тиреотропного гормона, общего и свободного тироксина), мягкая консистенция стула, снижение толерантности к глюкозе, рвота, астения и гипогликемия.

При применении препарата в редких случаях могут отмечаться явления, напоминающие острую кишечную непроходимость: прогрессирующее вздутие живота, выраженная боль в эпигастральной области, напряжение брюшной стенки, мышечная защита.

Хотя выделение жира с калом может возрастать, до настоящего времени нет доказательств того, что длительное лечение октреотидом может приводить к развитию дефицита питания вследствие нарушений всасывания (мальабсорбция).

Сообщалось об очень редких случаях острого панкреатита, развивавшегося в первые часы или дни п/к применения октреотида и исчезавшего после отмены препарата. Кроме того, при длительном применении октреотида п/к отмечались случаи панкреатита, связанного с холелитиазом.

По данным ЭКГ исследования на фоне применения препарата у пациентов с акромегалией и карциноидным синдромом: наблюдались удлинение интервала QT, отклонение электрической оси сердца, ранняя реполяризация, низковольтный тип ЭКГ, смещение переходной зоны, ранний зубец Р и неспецифические изменения сегмента STи зубца Т. Поскольку у данной категории больных имеются заболевания сердца, причинно-следственная связь между применением октреотида и развитием данных нежелательных явлений не установлена.

Для определения частоты нежелательных реакций, выявленных в ходе клинических исследований препарата, были использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); иногда (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, боль в животе, тошнота, запоры, вздутие живота; часто – диспептические нарушения, рвота, чувство наполнения/тяжести живота, стеаторея, мягкая консистенция стула, изменение цвета стула, анорексия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипергликемия; часто - гипотиреоз/нарушения функции щитовидной железы (снижение уровней тиреотропного гормона, общего и свободного тироксина); гипогликемия, нарушение толерантности к глюкозе.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – холелитиаз, т.е. образование камней в желчном пузыре; часто – холецистит, нарушение коллоидной стабильности желчи (образование микрокристаллов холестерина), гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз.

Дерматологические реакции: часто – зуд, сыпь, выпадение волос.

Со стороны дыхательной системы: часто – одышка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – брадикардия; иногда – тахикардия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – боль в месте инъекции; иногда – дегидратация.

На фоне терапии октреотидом в клинической практике отмечались следующие нежелательные явления вне зависимости от наличия причинно-следственной связи с применением препарата:

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, аллергические реакции/гиперчувствительность.

Дерматологические реакции: крапивница.

Со стороны гепатобилиарной системы: острый панкреатит, острый гепатит без явлений холестаза, холестатический гепатит, холестаз, желтуха, холестатическая желтуха, повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтрансферазы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии.

Антиагрегант.

Клопидогрел препятствует агрегации тромбоцитов за счет селективной блокады связывания аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором на тромбоцитах и активации комплекса GPIIb/IIIа. Ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем устранения активности тромбоцитов освобожденным АДФ, не влияет на активность ФДЭ.

Изменения АДФ-рецепторов тромбоцитов, вызванные клопидогрелом, необратимы: тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всего периода жизни, антиагрегантный эффект сохраняется весь этот период. Восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней).

При наличии атеросклеротического поражения сосуда, клопидогрел препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).

Октреотид - синтетический аналог соматостатина, являющийся производным естественного гормона соматостатина и обладающий сходными с ним фармакологическими эффектами, но значительно большей продолжительностью действия. Октреотид подавляет секрецию гормона роста (ГР), как патологически повышенную, так и вызываемую аргинином, физической нагрузкой и инсулиновой гипогликемией. Препарат подавляет также секрецию инсулина, глюкагона, гастрина, серотонина, как патологически повышенную, так и вызываемую приемом пищи; также подавляет секрецию инсулина и глюкагона, стимулируемую аргинином. Октреотид подавляет секрецию тиреотропина, вызываемую тиреолиберином.

В отличие от соматостатина, октреотид подавляет секрецию ГР в большей степени, чем секрецию инсулина, и его введение не сопровождается последующей гиперсекрецией гормонов (например, ГР у больных акромегалией).

У больных акромегалией октреотид снижает концентрацию ГР и инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в плазме крови. Снижение концентрации ГР на 50 % и более отмечается у 90 % больных, при этом значение концентрации ГР не менее 5 нг/мл достигается примерно у половины больных. У большинства больных акромегалией октреотид снижает выраженность головной боли, припухлости мягких тканей, гипергидроза, боли в суставах и парестезий. У больных с большими аденомами гипофиза лечение октреотидом может привести к некоторому уменьшению размеров опухоли.

При секретирующих опухолях гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы в случаях недостаточной эффективности проведенной терапии (хирургическое вмешательство, эмболизация печеночной артерии, химиотерапия, в т.ч. стрептозотоцином и фторурацилом) назначение октреотида может приводить к улучшению течения заболевания. Так, при карциноидных опухолях применение октреотида может приводить к уменьшению выраженности ощущения приливов крови к лицу, диареи, что во многих случаях сопровождается снижением концентрации серотонина в плазме и экскреции 5-гидроксииндолуксусной кислоты почками. При опухолях, характеризующихся гиперпродукцией вазоактивного интестинального пептида (ВИПомы), применение октреотида приводит у большинства больных к уменьшению тяжелой секреторной диареи, и, соответственно, к улучшению качества жизни больного. Одновременно происходит уменьшение сопутствующих нарушений электролитного баланса, например, гипокалиемии, что позволяет отменить энтеральное и парентеральное введение жидкости и электролитов. У некоторых больных замедляется или останавливается прогрессирование опухоли, происходит уменьшение ее размеров, а также размеров метастазов в печень. Клиническое улучшение обычно сопровождается уменьшением концентрации вазоактивного интестинального пептида (ВИП) в плазме или ее нормализацией. При глюкагономах применение октреотида приводит к уменьшению мигрирующей эритемы. Октреотид не оказывает сколько-нибудь существенного влияния на выраженность гипергликемии при сахарном диабете, при этом потребность в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах обычно остается неизменной. Препарат вызывает уменьшение диареи, что сопровождается повышением массы тела. Хотя снижение концентрации глюкагона в плазме крови под влиянием октреотида носит транзиторный характер, клиническое улучшение остается стабильным в течение всего периода применения препарата. У больных с гастриномами/синдромом Золлингера-Эллисона при применении октреотида в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами протоновой помпы или блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов возможно снижение гиперсекреции соляной кислоты в желудке, снижение концентрации гастрина в плазме крови, а также уменьшение выраженности диареи и приливов. У больных с инсулиномами октреотид уменьшает уровень иммунореактивного инсулина в крови (этот эффект может быть кратковременным – около 2 ч). У больных с операбельными опухолями октреотидможет обеспечить восстановление и поддержание нормогликемии в предоперационном периоде. У больных с неоперабельными доброкачественными и злокачественными опухолями контроль гликемии может улучшаться и без одновременного продолжительного снижения уровня инсулина в крови.

У больных с редко встречающимися опухолями, гиперпродуцирующими рилизинг-фактор гормона роста (соматолибериномами), октреотид уменьшает выраженность симптомов акромегалии. Это связано с подавлением секреции рилизинг-фактора гормона роста и самого гормона роста. В дальнейшем может уменьшиться гипертрофия гипофиза.

При кровотечении из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка у больных циррозом печени применение октреотида в комбинации со специфическим лечением (например, склерозирующей терапией) приводит к более эффективной остановке кровотечения и раннего повторного кровотечения, уменьшению объема трансфузий и улучшению 5-дневной выживаемости. Считается, что механизм действия октреотида связан с уменьшением органного кровотока посредством подавления таких вазоактивных гормонов как ВИП и глюкагон.

Всасывание

После приема внутрь 75 мг клопидогрела препарат быстро адсорбируется из ЖКТ, однако концентрация в плазме крови низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0.025 мкг/л), а торможение агрегации тромбоцитов достигает при этом 40%. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема препарата в дозе 98 мг/сут (в пересчете на клопидогрел -75 мг/сут).

C_max метаболита после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг, составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови клопидогрела и его основного метаболита: 98-94%, соответственно.

Метаболизм

Препарат метаболизируется в печени. Основной метаболит - неактивное производное карбоксиловой кислоты.

Выведение

Около 50% дозы выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом (в течение 120 ч после введения). T_1/2 основного метаболита после разового и повторного приема препарата - 8 ч.

Фармакокинетика е особых клинических случаях

Концентрация основного метаболита в плазме крови после приема клопидогрела 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (КК 5-15 мл/мин) по сравнению с пациентами с заболеваниями почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.

C_max препарата в плазме крови выше у пациентов с циррозом печени, как после приема однократной дозы, так и в равновесном состоянии. При этом безопасность и переносимость препарата у таких пациентов не меняется при применении 75мг/сут клопидогрела в течение 10 дней.

Всасывание

После п/к введения Октреотид быстро и полностью всасывается. C_max октреотида в плазме крови достигается в пределах 30 мин.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 65%. Связывание Октреотида с форменными элементами крови крайне незначительно. V_d составляет 0.27 л/кг.

Выведение

После п/к инъекции препарата Т_1/2 октреотида составляет 100 мин. После в/в введения выведение октреотида осуществляется в 2 фазы с T_1/2 10 мин и 90 мин соответственно. Большая часть октреотида выводится через кишечник, около 32% выводится в неизменном виде почками. Общий клиренс составляет 160 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста снижается клиренс, а T_1/2 увеличивается.

При тяжелой почечной недостаточности клиренс уменьшается в 2 раза.

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано ввиду отсутствия данных о безопасности.

Опыт применения октреотида у беременных женщин ограничен. Препарат Октреотид следует использовать при беременности только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, попадает ли препарат в грудное молоко, поэтому при применении препарата в период лактации, следует отказаться от грудного вскармливания.

В случае комбинирования препарата Агрегаль с ацетилсалициловой кислотой, другими НПВС, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa или фибринолитиками, необходимо производить анализ крови в течение первой недели лечения (АЧТВ, количество и функциональная активность тромбоцитов).

Курс лечения препаратом Агрегаль следует прекратить за 7 дней до планируемого оперативного вмешательства.

Пациента следует предупредить о том, что необходимо сообщать врачу о каждом случае кровотечения.

При опухолях гипофиза, секретирующих ГР, необходимо тщательное наблюдение за больными, получающими октреотид, так как возможно увеличение размеров опухолей с развитием такого серьезного осложнения, как сужения полей зрения. В этих случаях следует рассмотреть необходимость применения других методов лечения.

Поскольку снижение уровня гормона роста и нормализация уровня инсулиноподобного фактора-1 на фоне терапии октреотидом может приводить к восстановлению способности к деторождению у женщин с акромегалией, при применении препарата пациентки детородного возраста должны использовать надежные способы контрацепции.

При назначении октреотида в течение длительного периода времени необходимо контролировать функцию щитовидной железы.

В случае развития брадикардии на фоне применения октреотида, при необходимости возможно снизить дозы бета-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов или препаратов, влияющих на водно-электролитный баланс.

У некоторых пациентов октреотид может изменять абсорбцию жиров в кишечнике.

На фоне применения октреотида отмечалось снижение содержания кобаламина (витамина В₁₂) и отклонения от нормы показателей теста всасывания кобаламина (тест Шиллинга).

При применении октреотида у пациентов с дефицитом витамина В₁₂ в анамнезе рекомендуется контролировать содержание кобаламина в организме.

До назначения октреотида больные должны пройти исходное ультразвуковое исследование желчного пузыря.

Во время лечения препаратом Октреотид следует проводить повторные ультразвуковые исследования желчного пузыря, предпочтительно, с интервалами 6-12 мес.

Если камни желчного пузыря обнаружены еще до начала лечения, необходимо оценить потенциальные преимущества терапии октреотидом по сравнению с возможным риском, связанным с их наличием. Данных о каком-либо отрицательном влиянии октреотида на течение или прогноз уже имеющейся желчнокаменной болезни нет.

Бессимптомные камни желчного пузыря. Применение октреотида можно прекратить или продолжить - в соответствии с оценкой соотношения польза/риск. В любом случае нет необходимости предпринимать что-либо, кроме продолжения наблюдения, при необходимости сделав его более частым.

Камни желчного пузыря с клинической симптоматикой. Применение октреотида можно прекратить или продолжить - в соответствии с оценкой соотношения польза/риск. В любом случае больного следует лечить так же, как и в других случаях желчнокаменной болезни с клиническими проявлениями. Медикаментозное лечение включает применение комбинаций препаратов желчных кислот (например, хенодезоксихолевая кислота в дозе 7.5 мг/кг в сутки в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой в той же дозе) под ультразвуковым контролем - до полного исчезновения камней.

При лечении эндокринных опухолей ЖКТ и поджелудочной железы октреотидом в редких случаях может наступить внезапный рецидив симптомов заболевания.

У больных с инсулиномами на фоне лечения октреотидом может отмечаться увеличение выраженности и продолжительности гипогликемии (это связано с более выраженным подавляющим влиянием на секрецию ГР и глюкагона, чем на секрецию инсулина, а также с меньшей длительностью ингибирующего воздействия на секрецию инсулина). Следует обеспечить тщательное регулярное наблюдение за этими больными как в начале лечения препаратом Октреотид, так и при каждом изменении дозы препарата. Существенные колебания концентрации глюкозы в крови можно попытаться снизить путем более частого введения октреотида в меньших дозах. У больных сахарным диабетом типа 1 октреотид может снижать потребность в инсулине. У больных без диабета и с диабетом типа 2 при частично сохранной секреции инсулина введение октреотида может приводить к постпрандиальной гипергликемии. При применении октреотида у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется проводить контроль концентрации глюкозы в крови и противодиабетическую терапию.

Поскольку после кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка повышен риск развития сахарного диабета типа 1, а у больных, страдающих сахарным диабетом, также возможны изменения потребности в инсулине, в этих случаях необходим систематический контроль концентрации глюкозы в крови.

Необходима коррекция режима дозирования одновременно применяемых диуретиков, бета-адреноблокаторов, блокаторов "медленных" кальциевых каналов, инсулина, пероральных гипогликемических средств, глюкагона.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты октреотида могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты скорости психомоторных реакций. В этой связи рекомендуется при появлении этих симптомов соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами, требующими повышенной концентрации внимания.

Одновременное применение препарата Агрегаль с варфарином не рекомендуется, поскольку возможно усиление интенсивности кровотечений.

Одновременное применение препарата Агрегаль с ингибиторами гликопротеина Ilb/IIIa требует осторожности.

Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего эффекта препарата Агрегаль на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но препарат Агрегаль усиливает действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Совместное применение этих препаратов требует осторожности.

По данным клинического испытания, проведенного на здоровых лицах, клопидогрел не изменяет ни потребности в гепарине, ни действия гепарина на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Однако безопасность такой комбинации еще не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Безопасность одновременного применения клопидогрела, рекомбинантного активатора тканевого плазминогена (rt - PA) и гепарина была исследована у пациентов с недавним инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась в случае одновременного применения rt - PA и гепарина. Безопасность совместного применения клопидогрела с другими фибринолитиками еще не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Одновременное применение препарата Агрегаль с НПВС требует осторожности в связи с возможным увеличением риска кровотечения.

Не было обнаружено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела при одновременном применении с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметидином, эстрогенами, дигоксином, теофиллином, фенитоином, толбутамидом и антацидными средствами, однако есть данные, что клопидогрел ингибирует активность одного из изоферментов СУР2С9 и может изменять концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся посредством CYP2C9 (в т.ч. фенитоин, толбутамид).

Фармакокинетическое взаимодействие

Уменьшает всасывание циклоспорина, замедляет всасывание циметидина. Необходима коррекция режима дозирования одновременно применяемых диуретиков, бета-адреноблокаторов, блокаторов "медленных" кальциевых каналов, пероральных гипогликемических препаратов, глюкагона.

Сочетанное применение октреотида и бромокриптина увеличивает биодоступность бромокриптина.

Уменьшает метаболизм веществ, метаболизирующихся с участием ферментов системы цитохрома Р450 (может быть обусловлено подавлением ГР). Поскольку нельзя исключить, подобные эффекты октреотида, следует соблюдать осторожность при назначении препаратов, метаболизирующихся системой цитохрома Р450 и имеющих узкий диапазон терапевтических концентраций (например, хинидин, терфенадин).

Случаев передозировки не отмечено.

Лечение: переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота не существует.

Сообщалось об отдельных случаях передозировки октреотида у детей и взрослых в клинической практике. При случайном применении октреотида у взрослых в дозе 2400-6000 мкг/сут, вводимого в/в капельно (скорость инфузии
100-250 мкг/час) или п/к (1500 мкг 3 раза/сут), наблюдалось: развитие аритмий, снижение АД, внезапная остановка сердца, гипоксия головного мозга, панкреатит, жировое перерождение печени, диарея, слабость, заторможенность, снижение массы тела, гепатомегалия и лактатный ацидоз.

При случайном применении октреотида у детей в дозе 50-3000 мкг/сут, вводимого в/в капельно (скорость инфузии 2.1-500 мкг/час) или п/к (50-100 мкг), отмечалась только гипергликемия умеренной степени.

При п/к введении октреотида в дозе 3000-30000 мкг/сут (разделенной на несколько введений) у пациентов с опухолями никаких новых нежелательных явлений (за исключением указанных в разделе "Побочное действие") выявлено не было.