Аромазин и Гайномакс

• распространенный рак молочной железы у женщин в естественной или индуцированной постменопаузе при прогрессировании заболевания на фоне антиэстрогенной терапии, а также при прогрессировании заболевания после неоднократного применения различных видов гормональной терапии;
• адъювантная терапия раннего рака молочной железы у женщин в постменопаузе с эстроген-положительными рецепторами или с неизвестным рецепторным статусом, после завершения 2-3-летней первоначальной адъювантной терапии тамоксифеном, с целью снижения риска рецидивов (отдаленных или региональных), а также контралатерального рака молочной железы.

• лечение вагинита, вызванного возбудителями родов Candida, Trichomonas и Gardnerella (вагинальный кандидоз, трихомонадный вульвовагинит, гарднереллезный вагинит, неспецифический вагинит), а также микст-инфекцией.

Назначают внутрь. Для взрослых и пациенток пожилого возраста рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз/сут предпочтительно после приема пищи.

При раннем раке молочной железы лечение препаратом рекомендуется продолжать до тех пор, пока общая длительность последовательной адъювантной гормональной терапии не достигнет 5 лет. Лечение больных распространенным раком молочной железы длительное. При появлении признаков прогрессирования опухолевого заболевания или при появлении контралатерального рака молочной железы лечение Аромазином следует прекратить.

При печеночной или почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Не рекомендуется использовать препарат у детей.

Интравагинально.

Препарат назначают по 1 вагинальному суппозиторию на ночь в течение 7 дней. Альтернативная схема приема: по 1 вагинальному суппозиторию 2 раза в день (утром и на ночь) в течение 3 дней.

Вагинальные суппозитории следует вводить глубоко во влагалище с помощью одноразовых напальчников, содержащихся в упаковке.

Пациенты пожилого возраста

При назначении препарата пациенткам пожилого возраста (старше 65 лет) изменения режима дозирования не требуется.

• пременопаузный эндокринный статус;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к эксеместану или к любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует применять препарат при нарушении функции печени или почек.

• органические заболевания нервной системы в настоящее время или в анамнезе;
• лейкоз, нарушения гемопоэза;
• I триместр беременности, период лактации;
• девственность, возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к активным компонентам или их производным, другим компонентам препарата.

Нежелательные эффекты при применении препарата в дозе 25 мг/сут являются незначительными или умеренно выраженными.

Ниже перечислены нежелательные реакции, распределенные по системам организма и частоте: очень часто (>10%), часто (>1%, <10%), нечасто (>0.1%, <1%), редко (>0.01%, <0.1%).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - анорексия, боль в области живота, рвота, запор, диспепсия, диарея.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто - бессонница, головная боль; часто - депрессия, головокружение, синдром запястного канала.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приливы.

Дерматологические реакции: очень часто - потливость; часто - сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - суставные и скелетно-мышечные боли.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - боль неуточненной локализации, периферические отеки или отеки ног.

Примерно у 20% больных (особенно у пациенток с исходной лимфопенией) наблюдалось периодическое снижение числа лимфоцитов. Однако среднее число лимфоцитов у этих больных со временем существенно не менялось, и сопутствующего увеличения заболеваемости вирусными инфекциями не наблюдалось.

Иногда наблюдали повышение активности печеночных ферментов и ЩФ, преимущественно у пациенток с метастазами в печень и в кости, а также при наличии других поражений печени (не установлено, связаны ли эти изменения с приемом препарата или нет).

Побочные эффекты согласно результатам клинических исследований. В клинических исследованиях комбинации тинидазола 150 мг с тиоконазолом 100 мг в форме крема или вагинальных таблеток, клинические и микробиологические показатели оценивались суммарно у 348 пациентки, оценивались обе схемы приема (3 или 7 дней).

По результатам исследований безопасность данной комбинации была оценена как высокая. Наблюдались следующие побочные эффекты: аллергические реакции (в 3.3-4.5% случаев), локальный зуд (1.9%) и чувство жжения (1.7%). В большинстве случаев побочные эффекты обладали умеренной выраженностью, только 0.75% пациенток прервали лечение по причине аллергических реакций.

Постмаркетинговый опыт применения.

В постмаркетинговой практике применения препарата дополнительно сообщалось о следующих нежелательных явлениях:

Местные реакции: редко - отек, раздражение слизистой оболочки влагалища.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - головная боль,
утомляемость. .

Со стороны мочевыводящей системы: редко - потемнение мочи.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, крапивница, в отдельных случаях - ангионевротический отек.

Хотя при интравагинальном применении комбинации тиоконазола с тинидазолом не было отмечено ни одного случая транзиторной лейкопении, описаны случаи данного симптома, сопряженного с неврологической или желудочно-кишечной симптоматикой, связанные с системным применением тинидазола.

Необратимый стероидный ингибитор ароматазы, сходный по структуре с природным веществом андростендионом.

У женщин в постменопаузе эстрогены продуцируются преимущественно путем превращения андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы является эффективным и избирательным методом лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Механизм действия препарата Аромазин обусловлен тем, что он необратимо связывается с активным фрагментом фермента, вызывая его инактивацию. У женщин в постменопаузе Аромазин достоверно снижает концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с дозы 5 мг, причем максимальное снижение (>90%) достигается при применении доз 10-25 мг. У пациенток в постменопаузе с диагнозом рак молочной железы, получавших 25 мг препарата ежедневно, общий уровень фермента ароматазы в организме снижался на 98%.

Эксеместан не обладает прогестагенной и эстрогенной активностью. Выявляется лишь незначительная андрогенная активность, преимущественно при применении в высоких дозах.

Аромазин не оказывает влияния на биосинтез кортизола и альдостерона в надпочечниках, что подтверждает избирательность действия препарата. В связи с этим нет необходимости в заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами.

При применении препарата даже в низких дозах наблюдается незначительное увеличение содержания ЛГ и ФСГ в сыворотке крови, что является характерным для препаратов данной фармакологической группы и, вероятно, развивается по принципу обратной связи на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию гонадотропинов в гипофизе также и у женщин в постменопаузе.

Препарат Гайномакс представляет собой комбинацию тиоконазола и тинидазола. Тиоконазол - синтетическое противогрибковое средство с высокой активностью в отношении дрожжеподобных и других грибов (дерматофиты). Он эффективен и в отношении бактериальных возбудителей: Gardnerella vaginalis, Bacteroides spp., некоторых грамположительных бактерий (вкл. Staphylococcus и Sreptococcus spp.).

Механизм действия тиоконазола заключается в увеличении проницаемости клеточной мембраны гриба посредством ингибирования синтеза эргостерола, основного ее компонента. Увеличение проницаемости клеточной мембраны нарушает внутриклеточный ионный баланс, что приводит к гибели клетки. В клинических исследованиях было показано, что тиоконазол эффективнее миконазола как по клиническим показателям (98% и 78%, соответственно), так и микробиологически (эрадикация возбудителя в 76% и 67% случаев, соответственно). Кроме того, прием тиоконазола по сравнению с миконазолом оказался субъективно в 2 раза более комфортен для пациенток.

Тинидазол эффективен в отношении как протозойных возбудителей (Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica и Giardia lamblia), так и большинства анаэробных бактерий (Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp.).

Механизм действия тинидазола до конца не изучен. Восстановление нитрогруппы опосредуется ферредоксиновой системой и низким окислительно-восстановительным потенциалом, вырабатываемым только анаэробными бактериями. Данный факт может служить причиной того, что поглощение тинидазола происходит активнее у анаэробов, чем у аэробов, хотя тинидазол проникает через клеточные мембраны как тех, так и других. При восстановительной реакции образуются активные промежуточные вещества и нарастает градиент диффузии, что усиливает поглощение тинидазола.

Несмотря на то, что перекрестная резистентность, как правило, характерна для группы 5-нитроимидазолов, 65-70% штаммов Trichomonas vaginalis, высокорезистентных к метронидазолу, обладают повышенной чувствительностью к тинидазолу.

По данным клинических исследований, эффективность комбинации тиоконазола с тинидазолом при интравагинальном введении составляет 90-100%, при этом выздоровление по микробиологическому критерию составляет 85%.

Всасывание

После приема внутрь эксеместан быстро всасывается, в основном, из ЖКТ. Абсолютная биодоступность препарата не установлена. Предполагают, что она ограничена экстенсивным эффектом первого прохождения через печень. При однократном приеме препарата в дозе 25 мг C_max в плазме составляет 17 нг/мл и достигается через 2 ч. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность препарата на 40%.

Фармакокинетические параметры эксеместана носят линейный характер.

Распределение

Связь с белками плазмы - приблизительно 90%. Эксеместан и его метаболиты не связываются с эритроцитами. При повторном приеме непрогнозируемой кумуляции эксеместана не наблюдается.

Метаболизм

Процесс биотрансформации эксеместана осуществляется путем окисления метиленовой группы в 6 позиции под действием изофермента СYР3А4 и/или восстановления 17-кетогруппы под действием альдокеторедуктазы с последующей конъюгацией. Продукты метаболизма эксеместана либо неактивны, либо менее активны в отношении ингибирования ароматазы, чем исходное соединение.

Выведение

Конечный T_1/2 составляет приблизительно 24 ч. Примерно равные количества эксеместана (около 40%) выводятся с мочой и калом в течение недели. От 0.1 до 1% выводится с мочой в неизменном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Выраженной связи между системным воздействием препарата и возрастом не установлено.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) системное воздействие эксеместана в 2 раза выше, однако коррекции дозы не требуется.

У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью системное воздействие эксеместана в 2-3 раза выше, однако коррекции дозы не требуется.

При интравагинальном применении как тиоконазол, так и тинидазол, абсорбируются незначительно. Таким образом, абсорбция двух препаратов в комбинации должна быть низкой.

Аромазин противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Тинидазол проникает через фетоплацентарный барьер, а также в грудное молоко. Эффекты компонентов данного препарата на развитие плода и новорожденного не известны.

Прием препарата Гайномакс противопоказан в I триместре беременности. На время лечения препаратов Гайномакс следует прекратить грудное вскармливание. Применение препарата Гайномакс в III триместре беременности должно оцениваться лечащим врачом с позиции соотношения потенциальной пользы для матери и возможных рисков для плода.

Не рекомендуется использовать препарат у детей.

Для пациенток пожилого возраста рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз/сут предпочтительно после приема пищи.

Аромазин не следует назначать женщинам с пременопаузным эндокринным статусом, поэтому, в тех случаях, когда это клинически обосновано, постменопаузный статус следует подтверждать определением уровня ЛГ, ФСГ и эстрадиола.

Аромазин не следует назначать одновременно с препаратами, содержащими эстрогены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения Аромазином сонливости, астении и головокружения. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Несмотря на то, что в клинических исследованиях не было обнаружено устойчивых гематологических нарушений на фоне применения препарата, тинидазол нельзя принимать пациентам с заболеваниями системы кроветворения (лейкоз, нарушения гемопоэза) в настоящее время или в анамнезе.

Препарат Гайномакс не следует применять одновременно со средствами механической контрацепции (презервативы, контрацептивные колпачки или диафрагмы), т.к. основа суппозитория может реагировать с латексной основой этих средств.

Прием алкоголя должен быть исключен в течение приема препарата, а также в течение 2 дней после приема последней дозы. Препарат не следует хранить в холодильнике.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарат Гайномакса не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Препараты, содержащие эстрогены, при одновременном применении с Аромазином полностью нивелируют его фармакологическое действие.

Эксеместан подвергается метаболизму под влиянием CYP3A4 и альдокеторедуктаз и не ингибирует ни один из главных изоферментов CYP. Специфическое ингибирование CYP3A4 кетоконазолом не оказывает достоверного влияния на фармакокинетику эксеместана. Несмотря на установленное фармакокинетическое взаимодействие эксеместана с рифампицином, сильным индуктором CYP3A4, фармакологическая активность Аромазина (подавление эстрогенов) остается без изменений, поэтому коррекции дозы не требуется.

Одновременный прием алкоголя и тинидазола в лекарственной форме для системного действия может вызвать кишечные колики, тошноту и рвоту, покраснение кожи.

Несмотря на то, что применение тинидазола в составе вагинальных суппозиториев минимизирует поступление препарата в системный кровоток, взаимодействие с алкоголем необходимо учитывать при назначении препарата.

Однократная доза препарата, которая могла бы вызвать появление опасных для жизни симптомов, не установлена. Применение эксеместана в разовой дозе до 800 мг у здоровых женщин и в суточной дозе до 600 мг у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы хорошо переносились.

Лечение: специфических антидотов нет. При необходимости следует проводить симптоматическую терапию, а также регулярный контроль жизненно важных функций и тщательное наблюдение.

При случайном приеме внутрь большого количества препарата проводят промывание желудка. Специфического антидота не существует, проводят симптоматическую терапию.