Аромазин и Клиндовит Комбо

• распространенный рак молочной железы у женщин в естественной или индуцированной постменопаузе при прогрессировании заболевания на фоне антиэстрогенной терапии, а также при прогрессировании заболевания после неоднократного применения различных видов гормональной терапии;
• адъювантная терапия раннего рака молочной железы у женщин в постменопаузе с эстроген-положительными рецепторами или с неизвестным рецепторным статусом, после завершения 2-3-летней первоначальной адъювантной терапии тамоксифеном, с целью снижения риска рецидивов (отдаленных или региональных), а также контралатерального рака молочной железы.

Назначают внутрь. Для взрослых и пациенток пожилого возраста рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз/сут предпочтительно после приема пищи.

При раннем раке молочной железы лечение препаратом рекомендуется продолжать до тех пор, пока общая длительность последовательной адъювантной гормональной терапии не достигнет 5 лет. Лечение больных распространенным раком молочной железы длительное. При появлении признаков прогрессирования опухолевого заболевания или при появлении контралатерального рака молочной железы лечение Аромазином следует прекратить.

При печеночной или почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Не рекомендуется использовать препарат у детей.

Применяют наружно 1 раз/сут.

Длительность курса лечения, необходимая для достижения терапевтического эффекта, составляет от 2 до 5 недель, но не более 12 недель.

Безопасность и эффективность применения комбинации клиндамицина и бензоила пероксида при лечения акне длительностью более 12 недель не были изучены. Следует тщательно оценить ожидаемую пользу для пациента при назначении лечения длительностью более 12 недель непрерывного использования.

• пременопаузный эндокринный статус;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к эксеместану или к любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует применять препарат при нарушении функции печени или почек.

Детский возраст до 12 лет; период лактации; болезнь Крона, язвенный колит, псевдомембранозный колит, в т.ч. в анамнезе; повышенная чувствительность к клиндамицину, линкомицину, бензоила пероксиду.

С осторожностью

Одновременное применение с другими средствами лечения акне для наружного следует проводить с осторожностью по причине возможного возникновения кумулятивного раздражения кожи, которое иногда может быть тяжелым, в особенности при применении средств с отшелушивающим либо абразивным действием. Применять с осторожностью при необходимости одновременного приема с миорелаксантами периферического действия.

Нежелательные эффекты при применении препарата в дозе 25 мг/сут являются незначительными или умеренно выраженными.

Ниже перечислены нежелательные реакции, распределенные по системам организма и частоте: очень часто (>10%), часто (>1%, <10%), нечасто (>0.1%, <1%), редко (>0.01%, <0.1%).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - анорексия, боль в области живота, рвота, запор, диспепсия, диарея.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто - бессонница, головная боль; часто - депрессия, головокружение, синдром запястного канала.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приливы.

Дерматологические реакции: очень часто - потливость; часто - сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - суставные и скелетно-мышечные боли.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - боль неуточненной локализации, периферические отеки или отеки ног.

Примерно у 20% больных (особенно у пациенток с исходной лимфопенией) наблюдалось периодическое снижение числа лимфоцитов. Однако среднее число лимфоцитов у этих больных со временем существенно не менялось, и сопутствующего увеличения заболеваемости вирусными инфекциями не наблюдалось.

Иногда наблюдали повышение активности печеночных ферментов и ЩФ, преимущественно у пациенток с метастазами в печень и в кости, а также при наличии других поражений печени (не установлено, связаны ли эти изменения с приемом препарата или нет).

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции, включая гиперчувствительность и анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: нечасто - парестезия в области аппликации.

Со стороны пищеварительной системы: редко - колит (включая псевдомембранозный колит), геморрагическая диарея, диарея, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - чувство жжения, эритема, шелушение, сухость кожи в области аппликации; часто - фотосенсибилизация в области нанесения препарата; нечасто - зуд, эритематозная сыпь, дерматит, усугубление акне в области аппликации; редко - крапивница в области аппликации.

Прочие: редко - другие реакции в области нанесения, включая обесцвечивание волос.

Необратимый стероидный ингибитор ароматазы, сходный по структуре с природным веществом андростендионом.

У женщин в постменопаузе эстрогены продуцируются преимущественно путем превращения андрогенов в эстрогены под действием фермента ароматазы в периферических тканях. Блокирование образования эстрогенов путем ингибирования ароматазы является эффективным и избирательным методом лечения гормонозависимого рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Механизм действия препарата Аромазин обусловлен тем, что он необратимо связывается с активным фрагментом фермента, вызывая его инактивацию. У женщин в постменопаузе Аромазин достоверно снижает концентрацию эстрогенов в сыворотке крови, начиная с дозы 5 мг, причем максимальное снижение (>90%) достигается при применении доз 10-25 мг. У пациенток в постменопаузе с диагнозом рак молочной железы, получавших 25 мг препарата ежедневно, общий уровень фермента ароматазы в организме снижался на 98%.

Эксеместан не обладает прогестагенной и эстрогенной активностью. Выявляется лишь незначительная андрогенная активность, преимущественно при применении в высоких дозах.

Аромазин не оказывает влияния на биосинтез кортизола и альдостерона в надпочечниках, что подтверждает избирательность действия препарата. В связи с этим нет необходимости в заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами.

При применении препарата даже в низких дозах наблюдается незначительное увеличение содержания ЛГ и ФСГ в сыворотке крови, что является характерным для препаратов данной фармакологической группы и, вероятно, развивается по принципу обратной связи на уровне гипофиза: снижение концентрации эстрогенов стимулирует секрецию гонадотропинов в гипофизе также и у женщин в постменопаузе.

Комбинированное средство для наружного применения.

Бензоил пероксид является высоколипофильным окислителем с бактерицидным и слабым кератолитическим действием. Бензоила пероксид обладает неспецифическим бактерицидным механизмом действия, образуя активные формы кислорода, которые препятствуют появлению резистентных к клиндамицину микроорганизмов.

Эффективность бензоила пероксида в лечении акне в основном объясняется его бактерицидной активностью, особенно в отношении P.acnes. Бактерицидная активность бензоила пероксида вызвана высвобождением активных или свободных кислородных радикалов, способных окислять бактериальные белки. Бензоила пероксид эффективен при лечении акне благодаря противовоспалительному и некоторому кератолитическому действию.

Лечение акне такими антибиотиками, как клиндамицин и эритромицин для местного и перорального применения, в форме монотерапии было связано с развитием антимикробной резистентности у P.acnes, а также у сапрофитной флоры (например, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes). Длительное использование клиндамицина может вызвать развитие резистентности у этих микроорганизмов.

Бензоил пероксид обладает бактерицидным эффектом, и он не вызывал резистентности у P.acnes.

Если это возможно, следует учитывать местные данные о резистентности, в особенности при лечении серьезных инфекций.

Клиндамицин является антибиотиком группы линкозамидов, обладающим бактериостатическим действием против грамположительных аэробных микроорганизмов и широкого спектра анаэробных бактерий. Линкозамиды, такие как клиндамицин, связываются с 50S субъединицей рибосом восприимчивых бактерий и, препятствуя транспорту пептидила, предотвращают удлинение пептидных цепей. Действие клиндамицина является в основном бактериостатическим, тем не менее, высокие концентрации могут оказывать медленное бактерицидное воздействие в отношении чувствительных штаммов.

Клиндамицин активен in vitro против пропионобактерий (Propionibacterium acnes), которые вызывают акне. Существуют данные о возможности развития резистентности Р.acnes к клиндамицину. Клиндамицин ингибирует P.acnes in vitro (минимальная ингибирующая концентрация (МИК) 0.4 мкг/мл). После нанесения клиндамицин снижает содержание свободных жирных кислот на поверхности кожи приблизительно с 14% до 2%. Клиндамицин уменьшает воспаление путем ингибирования хемотаксиса лейкоцитов.

Между клиндамицином и линкомицином существует перекрестная резистентность.

Всасывание

После приема внутрь эксеместан быстро всасывается, в основном, из ЖКТ. Абсолютная биодоступность препарата не установлена. Предполагают, что она ограничена экстенсивным эффектом первого прохождения через печень. При однократном приеме препарата в дозе 25 мг C_max в плазме составляет 17 нг/мл и достигается через 2 ч. Одновременный прием пищи увеличивает биодоступность препарата на 40%.

Фармакокинетические параметры эксеместана носят линейный характер.

Распределение

Связь с белками плазмы - приблизительно 90%. Эксеместан и его метаболиты не связываются с эритроцитами. При повторном приеме непрогнозируемой кумуляции эксеместана не наблюдается.

Метаболизм

Процесс биотрансформации эксеместана осуществляется путем окисления метиленовой группы в 6 позиции под действием изофермента СYР3А4 и/или восстановления 17-кетогруппы под действием альдокеторедуктазы с последующей конъюгацией. Продукты метаболизма эксеместана либо неактивны, либо менее активны в отношении ингибирования ароматазы, чем исходное соединение.

Выведение

Конечный T_1/2 составляет приблизительно 24 ч. Примерно равные количества эксеместана (около 40%) выводятся с мочой и калом в течение недели. От 0.1 до 1% выводится с мочой в неизменном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Выраженной связи между системным воздействием препарата и возрастом не установлено.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) системное воздействие эксеместана в 2 раза выше, однако коррекции дозы не требуется.

У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью системное воздействие эксеместана в 2-3 раза выше, однако коррекции дозы не требуется.

Бензоила пероксид абсорбируется кожей и метаболизируется до бензойной кислоты. При местном применении менее 5% дозы в форме бензойной кислоты попадает в системный кровоток. Наличие бензоила пероксида не оказывает влияния на чрескожную абсорбцию клиндамицина. Бензоила пероксид выводится с мочой в форме бензойной кислоты.

Клиндамицина фосфат подвергается быстрому гидролизу фосфатазами кожи и преобразуется в клиндамицин. Затем клиндамицин метаболизируется до клиндамицина сульфоксида. В элементах акне у пациентов, которые использовали клиндамицина фосфат для местного применения в течение 2 недель, были обнаружены значительные концентрации клиндамицина. Нет подтверждения системной кумуляции клиндамицина, а также кумуляции клиндамицина в коже после многократного применения. Клиндамицин метаболизируется в печени до активных и неактивных метаболитов. Клиндамицин выводится в основном с мочой в форме исходного вещества. Т_1/2 клиндамицина составляет около 9 ч. После многократного местного применения геля, содержащего клиндамицин, менее 0.06% дозы выводилось с мочой.

Аромазин противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Комбинацию клиндамицина и бензоила пероксида следует назначать во время беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Комбинацию клиндамицина и бензоила пероксида следует использовать в период лактации только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка. Во избежание случайного попадания активных веществ в организм ребенка при применении в период лактации не следует наносить на кожу груди.

Не рекомендуется использовать препарат у детей.

Для пациенток пожилого возраста рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз/сут предпочтительно после приема пищи.

Аромазин не следует назначать женщинам с пременопаузным эндокринным статусом, поэтому, в тех случаях, когда это клинически обосновано, постменопаузный статус следует подтверждать определением уровня ЛГ, ФСГ и эстрадиола.

Аромазин не следует назначать одновременно с препаратами, содержащими эстрогены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения Аромазином сонливости, астении и головокружения. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При возникновении сильного раздражения кожи (например, сильная эритема, сильная сухость кожи и зуд, сильное покалывание/жжение) применение следует прекратить.

Поскольку бензоила пероксид может вызывать повышенную чувствительность к солнечному свету, следует избегать длительного воздействия солнечных лучей, а также не посещать солярий в период применения препарата. В случае если пребывания на солнце нельзя избежать, следует использовать солнцезащитные косметические средства для кожи и одежду, защищающую от солнечных лучей.

При наличии у пациента солнечных ожогов следует прекратить применение данной комбинации до излечения ожогов.

Препарат, содержащий данную комбинацию, способен обесцветить волосы и цветную ткань. Следует избегать попадания препарата на волосы, ткань, мебель или ковровое покрытие.

Несмотря на то, что возникновение псевдомембранозного колита маловероятно при местном применении комбинации клиндамицина и бензоила пероксида, в случае возникновения длительной или серьезной диареи либо если пациент страдает коликами в животе, лечение следует немедленно прекратить и обратиться к врачу, поскольку симптомы могут означать присутствие колита, вызванного приемом антибиотика.

Бензоила пероксид снижает вероятность появления микроорганизмов, резистентных к клиндамицину. Тем не менее, у пациентов, недавно использовавших клиндамицин или эритромицин для парентерального или местного применения, более вероятно наличие пропионобактерий и сапрофитной флоры с ранее приобретенной антимикробной резистентностью.

Было установлено наличие перекрестной резистентности между клиндамицином и линкомицином.

Резистентность к клиндамицину часто связана с резистентностью к эритромицину.

Препараты, содержащие эстрогены, при одновременном применении с Аромазином полностью нивелируют его фармакологическое действие.

Эксеместан подвергается метаболизму под влиянием CYP3A4 и альдокеторедуктаз и не ингибирует ни один из главных изоферментов CYP. Специфическое ингибирование CYP3A4 кетоконазолом не оказывает достоверного влияния на фармакокинетику эксеместана. Несмотря на установленное фармакокинетическое взаимодействие эксеместана с рифампицином, сильным индуктором CYP3A4, фармакологическая активность Аромазина (подавление эстрогенов) остается без изменений, поэтому коррекции дозы не требуется.

Т.к. клиндамицин проявляет антагонизм с эритромицином, препарат, содержащий данную комбинацию, не следует применять в сочетании с препаратами, содержащими эритромицин.

Установлено, что клиндамицин нарушает нейромышечную передачу и, следовательно, может усиливать действие миорелаксантов периферического действия.

Следует избегать совместного применения комбинации клиндамицина и бензоила пероксида с третиноином, изотретиноином и тазаротеном, поскольку бензоила пероксид способен снижать их эффективность и усиливать раздражение кожи. При необходимости комбинированного лечения препараты следует применять в разное время дня (например, один препарат утром и другой препарат вечером).

Использование препаратов для местного применения, содержащих бензоила пероксид, одновременно с препаратами для местного применения, содержащими сульфонамид, может вызывать временное изменение цвета кожи и волос в месте нанесения препарата (окраска в желтый или оранжевый цвет).

Однократная доза препарата, которая могла бы вызвать появление опасных для жизни симптомов, не установлена. Применение эксеместана в разовой дозе до 800 мг у здоровых женщин и в суточной дозе до 600 мг у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы хорошо переносились.

Лечение: специфических антидотов нет. При необходимости следует проводить симптоматическую терапию, а также регулярный контроль жизненно важных функций и тщательное наблюдение.