Пуринол и Ципробид

• лечение всех форм гиперурекемии (повышение до 8.5 мг/100 мл уровня мочевой кислоты в крови) в случаях, когда урикемия не снижается при соответствующей диете;
• лечение и профилактика обострений заболеваний, обусловленных повышенным содержанием мочевой кислоты в крови, таких как подагра, уратная нефропатия, уратный нефролитиаз;
• вторичные синдромы повышения мочевой кислоты в крови, обусловленные различными причинами (ферментные нарушения, острые нефропатии при цитостатической и лучевой терапии опухолей и лейкозов, полное лечебное голодание).

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами:

• заболевания дыхательных путей (бронхит, пневмония, бронхоэктатическая болезнь, муковисцидоз);
• инфекции ЛОР-органов (средний отит, синусит);
• инфекции почек и мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит);
• инфекции органов малого таза и половых органов (простатит, аднексит, сальпингит, оофорит, эндометрит, тубулярный абсцесс, гонорея, мягкий шанкр);
• инфекции пищеварительной системы (в т.ч. рта, зубов, челюстей); желчного пузыря и желчевыводящих путей;
• инфекции кожи и мягких тканей (инфицированные язвы, раны, ожоги, абсцессы, флегмона);
• инфекции костей и суставов;
• профилактика и лечение инфекций у больных со сниженным иммунитетом (при терапии иммунодепрессантами), а также профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus anthracis).

Применение в педиатрии:

• терапия осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом легких в возрасте от 5 до 17 лет;
• профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы.

Пуринол принимается внутрь, не разжевывая, с достаточным количеством воды после приема пищи.

Доза аллопуринола подбирается лечащим врачом индивидуально, исходя из результатов определения концентрации уратов и мочевой кислоты в крови и в моче.

Взрослые:

Обычно при относительно легком течении заболевания лечение взрослых начинается с приема аллопуринола в дозе 100 - 200 мг/сут; при заболевании средней тяжести назначают 300-600 мг/сут; при тяжелом течении заболевания - 700-900 мг/сут. Не рекомендуется принимать аллопуринол в дозе, превышающей 900 мг/сут. Обычно суточную дозу принимают в 1 прием.

При повышении дозы свыше 300 мг/сут или в случаях возникновения дискомфорта со стороны ЖКТ суточную дозу делят на 2-3 приема.

Дети и подростки:

Детям и подросткам аллопуринол рекомендуется принимать в дозе 10 мг/кг массы тела/сут, разделенной на 3 приема.

Дозирование при пониженной функции почек:

В связи с тем, что аллопуринол и его метаболиты выводятся почками, при понижении функционального состояния почек возникает риск передозировки. В этих случаях лечение необходимо начинать с максимальной суточной дозы не выше 100 мг, повышая ее только при недостаточном терапевтическом действии. Целесообразно придерживаться следующей схемы:

При проведении гемодиализа назначать аллопуринол в дозе 300-400 мг необходимо тотчас после окончания манипуляции (2 или 3 раза в неделю).

Аллопуринол принимают длительно. Продолжительность лечения зависит от особенностей течения и тяжести заболевания. С целью коррекции применяемых дозировок и подтверждения необходимости продолжения лечения не реже одного раза в 6 месяцев проводят исследование уровеня содержания мочевой кислоты.

Внутрь по 250 мг 2-3 раза в сутки, при тяжелом течении инфекций - 500-750 мг 2 раза в сутки (каждые 12 ч). Препарат следует принимать натощак, запивая достаточным количеством жидкости. Доза ципрофлоксацина зависит от тяжести заболевания, типа инфекции, состояния организма, возраста, веса и функции почек у пациента. Рекомендуемые обычно дозы:

• неосложненные заболевания почек и мочевыводящих путей - по 250 мг, а в осложненных случаях по 500 мг 2 раза в сутки;
• неосложненные инфекции нижних отделов дыхательных путей - по 250 мг, а в более тяжелых случаях по 500-750 мг 2 раза в сутки;
• для лечения гонореи рекомендуется однократный прием ципрофлоксацина в дозе 250-500 мг;
• гинекологические заболевания, энтериты и колиты с тяжелым течением и высокой температурой, простатиты - по 500 мг 2 раза в сутки (для лечения банальной диареи можно использовать в дозе 250 мг 2 раза в сутки);
• инфекции костей и суставов - по 750 мг 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания, но лечение всегда должно продолжаться как минимум еще два дня после исчезновения симптомов болезни. Обычно продолжительность лечения составляет 7-10 дней.

При лечении осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом легких в возрасте от 5 до 17 лет рекомендуемая доза ципрофлоксацина составляет 20 мг/кг массы тела 2 раза в сутки (максимальная доза 1500 мг). Продолжительность лечения 10-14 дней.

Профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы: взрослые - по 500 мг 2 раза в день; дети (5-17 лет) - 15 мг/кг массы тела 2 раза в день, не следует превышать максимальную разовую дозу - 500 мг и суточную - 1000 мг. Прием препарата следует начинать сразу после предполагаемого и подтвержденного инфицирования. Обшая продолжительность приема ципрофлоксацина при легочной форме сибирской язвы составляет 60 дней.

Пациентам с нарушениями функции почек следует корректировать режим дозирования.

Таблица рекомендуемых доз препарата для больных с хронической почечной недостаточностью:

• выраженные нарушения функции печени и почек;
• беременность и лактация;
• повышенная чувствительность к аллопуринолу и другим веществам, входящим в лекарственную форму.

• одновременный прием тизанидина (риск выраженного снижения артериального давления, сонливости);
• беременность;
• период лактации;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (до завершения процесса формирования скелета), кроме случаев терапии осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом легких в возрасте от 5 до 17 лет; профилактики и лечения легочной формы сибирской язвы;
• псевдомембранозный колит;
• повышенная чувствительность к ципрофлоксацину или другим препаратам из группы фторхинолонов.

С осторожностью: выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, психические заболевания, эпилептический синдром, эпилепсия, выраженная почечная и/или печеночная недостаточность, пожилой возраст.

При соблюдении рекомендованных дозировок побочные явления при применении Пуринола возникают редко и, как правило, их можно предотвратить, принимая препарат после приема пищи с достаточно большим количеством жидкости.

В начале лечения в результате быстрого перепада содержания мочевой кислоты может проявиться реактивный приступ подагры.

Иногда наблюдаются:

• диспептические явления, которые обычно исчезают после приема препарата с большим количеством жидкости,
• кожные реакции (гиперемия, зуд, сыпь). В этих случаях рекомендуется временная (до полного исчезновения симптомов) отмета препарата.

Изредка встречаются:

• головокружение, помрачение сознания, головные боли;
• воспаление кровяных сосудов (васкулит) с кожными изменениями, очень редко - судорожные припадки . В этих случаях необходима срочная отмена препарата. Воспалительные явления кровяных сосудов наблюдаются только тогда, когда имеется снижение функции почек.

В литературе имеются также отдельные сообщения о следующих побочных явлениях:

• реакции сверхчувствительстности (кожные реакции, лимфаденопатия, повышение температуры, озноб, боли в суставах);
• изменения со стороны картины крови (лейкопения, лейкоцитоз, гранулоцитопения вплоть до агранулоцитоза, апластическая анемия, эозинофилия, тромбоцитопения);
• тяжелые кожные реакции с эксудативной мультиформной эритемой. В этом случае необходимо срочно отменить лечение;
• нарушение функции печени (преходящее повышение активности трансаминазы и щелочной фосфатазы);
• мышечные боли и воспаления нервов (периферические невриты);
• аллергически обусловленные воспаления почек (интерстициальный нефрит с лимфоцитарной инфильтрацией);
• воспаление печени (грануломатозный гепатит);
• выпадение волос (алопеция);
• общее чувство усталости (астения) и повышенная чувствительность (парастезии);
• нарушение зрения;
• повышенное выделение жира в стуле ( стеаторея );
• нарушение вкусовых ощущений .

Имеются отдельные наблюдения о побочных эффектах , взаимосвязь которых с лечением аллопуринолом четко не доказана: депрессии, возникновение катаракты, стоматиты, нарушение потенции, гиперлейкемия, фурункулезы, брадикардия, гематурия, отеки тканей, гинекомастия, изменение сосочка зрительного нерва.

Аллопуринол в некоторых случаях может вызвать изменения реакционных способностей больного и отрицательно повлиять на способность управлять автомобилем (принимать участие в дорожном движении ) или другими движущимися объектами. Одновременный прием аллопуринола и алкоголя резко ухудшает эти нарушения.

Со стороны ЖКТ: тошнота, диарея, рвота, абдоминальные боли, метеоризм, анорексия, холестатическая желтуха (особенно у пациентов с перенесенными заболеваниями печени), гепатит, гепатонекроз.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, тревожность, тремор, бессонница, "кошмарные" сновидения, периферическая иаралгезия (аномалия восприятия чувства боли), потливость, повышение внутричерепного давления, спутанность сознания, депрессия, галлюцинации, а также другие проявления психотических реакций (изредка прогрессирующих до состояний, в которых пациент может причинить себе вред), мигрень, обморок, тромбоз церебральных артерий.

Со стороны органов чувств: нарушения вкуса и обоняния, нарушение зрения (диплопия, изменение цветовосприятия), шум в ушах, снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, нарушения сердечного ритма, снижение АД, приливы крови к коже лица.

Со стороны кроветворной системы: лейкопения, гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, тромбоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны лабораторных показателей: гипопротромбинемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз и щелочной фосфатазы, гиперкреатининсмия, гипербилирубинемия, гипергликемия.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, кристаллурия (прежде всего при щелочной моче и низком диурезе), гломерулонефрит, дизурия, полиурия, задержка мочи, альбуминурия, уретральные кровотечения, снижение азотвыделительной функции почек, интерстициальный нефрит.

Со стороны опорно-двигательной системы: артралгия, артрит, тендовагинит, разрывы сухожилий, миалгия.

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, образование волдырей, сопровождающихся кровотечениями и маленьких узелков, образующих струпья, лекарственная лихорадка, точечные кровоизлияния (петехии), отек лица и гортани, одышка, эозинофилия, васкулит, узловая эритема, экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Прочие: повышенная светочувствительность, общая слабость, суперинфекции (кандидоз, псевдомембранозный колит).

Аллопуринол является структурным аналогом гипоксантина. Его урикостатическое действие основывается на ингибировании ксантиноксидазы - фермента, который участвует в превращении гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Под действием аллопуринола нарушается синтез мочевой кислоты, что обусловливает уменьшение концентрации мочевой кислоты и ее солей в жидких средах организма и моче и способствует растворению уже имеющихся уратных отложений, а также предотвращает их образование в тканях и почках. Под действием аллопуринола повышается выделение с мочей гипоксантина и ксантина. Терапевтический эффект зависит от применяемой дозы.

Противомикробное средство широкого спектра действия, производное фторхинолона, подавляет бактериальную ДНК-гиразу, нарушает синтез ДНК, рост и деление бактерий; вызывает выраженные морфологические изменения (в т.ч. клеточной стенки и мембран) и быструю гибель бактериальной клетки. Ципрофлоксацин действует как на размножающиеся микроорганизмы, так и на находящиеся в фазе покоя.

К ципрофлоксацину чувствительны грамотрицательные аэробные бактерии: энтеробактерии (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Hafnia alvei, Edwardsiella tarda, Providencia spp., Morganella morganii, Vibrio spp., Yersinia spp.), другие грамотрицательные бактерии (Haemophilus spp., Pseudomonas aeruginosa, Moraxella catarrhalis, Aeromonas spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Campylobacter jejuni, Neisseria spp.), некоторые внутриклеточные возбудители - Legionella pneumophila, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii, Corynebacterium diphtheriae; грамположительные аэробные бактерии: Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus), Streptococcus spp. (Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae).

Как in vitro, так и no данным исследования in vivo к ципрофлоксацину также чувствителен Bacillus anthracis.

Большинство стафилококков, устойчивых к метициллину, резистентны и к ципрофлоксацину. Чувствительность Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis умеренная.

К препарату резистентны: Corynebacterium spp., Bacteroides fragilis, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas maltophilia, Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile, Nocardia asteroides. He эффективен в отношении Treponema pallidum.

При пероральном приеме ципрофлоксацин быстро всасывается из ЖКТ. Биодоступность препарата составляет 50-85%. C_max препарата в сыворотке крови здоровых добровольцев при пероральном приеме (до еды) 250, 500, 750 и 1000 мг препарата достигается через 1-1.5 ч и составляет 1.2, 2.4, 4.3 и 5.4 мкг/мл соответственно.

Перорально принятый ципрофлоксацин распределяется в тканях и жидкостях организма. Высокие концентрации препарата достигаются в желчи, легких, почках, печени, желчном пузыре, матке, семенной жидкости, ткани простаты, миндалинах, эндометрии, фаллопиевых трубах и яичниках. Концентрация препарата в этих тканях выше, чем в сыворотке. Ципрофлоксацин также хорошо проникает в кости, глазную жидкость, бронхиальный секрет, слюну, кожу, мышцы, плевру, брюшину, лимфу.

Накапливающаяся концентрация ципрофлоксацина в нейтрофилах крови в 2-7 раз выше, чем в сыворотке.

V_d в организме составляет 2-3.5 л/кг. В спинномозговую жидкость препарат проникает в небольшом количестве, где его концентрация составляет 6-10% от таковой сыворотки.

Степень связывания ципрофлоксацина с белками плазмы составляет 30%.

У больных с неизмененной функцией почек T_1/2 составляет обычно 3-5 ч. При нарушении функции почек T_1/2 увеличивается.

Основной путь выведения ципрофлоксацина из организма - почки. С почками выводится 50-70%. От 15 до 30% выводится через ЖКТ. Небольшое количество выводится с грудным молоком. Почечный клиренс 3-5 мл/мин/кг; общий клиренс - 8-10 мл/мин/кг.

Больным с тяжелой почечной недостаточностью (КК ниже 20 мл/мин/1.73 м²) необходимо назначать половину суточной дозы препарата.

Ципробид противопоказан к применению при беременности.

При необходимости применения Ципробида в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Детям до 14 лет аллопурино лназначают только при злокачественных новообразованиях, особенно лейкозах, и при некоторых ферментных нарушениях)

Детям и подросткам аллопуринол рекомендуется принимать в дозе 10 мг/кг массы тела/сут, разделенной на 3 приема.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет (до завершения процесса формирования скелета), кроме случаев терапии осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом легких в возрасте от 5 до 17 лет.

Разрешено применение для профилактики и лечения легочной формы сибирской язвы.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Пуринола при:

• нарушениях функции печени и/или почек (в обоих случаях необходимо снижать дозы);
• гипофункции щитовидной железы;
• лечении детей (детям до 14 лет аллопуринол назначают только при злокачественных новообразованиях, особенно лейкозах, и при некоторых ферментных нарушениях).

О назначении препарата во всех этих случаях решение принимает лечащий врач.

При применении Пуринола суточное количество потребляемой жидкости должно быть не менее 2 л ( под контролем диуреза). Асимптоматическая гиперурикемия не должна быть показанием для применения Пуринола.

С осторожностью назначают препарат пациентам с атеросклерозом сосудов головного мозга, при нарушениях мозгового кровообращения, судорожном синдроме неясной этиологии, при выраженных нарушениях функции почек.

В период применения препарата больные должны получать достаточное количество жидкости.

На фоне терапии препаратом возможно развитие побочных эффектов со стороны ЦНС, что связано со способностью ципрофлоксацина накапливаться в ЦНС и угнетать рецепторное связывание GABA или вытеснять этот тормозной нейромедиатор из мест связывания (рецепторы).

В случае развития упорной диареи на фоне терапии Ципробидом следует отменить препарат и исключить диагноз псевдомембранозного колита.

При возникновении болей в сухожилиях или при появлении первых признаков тендовагинита лечение следует прекратить в связи с тем, что описаны отдельные случаи воспаления и разрыва сухожилий на фоне терапии фторхинолонами.

Пациентам, получающим терапию Ципробидом, следует избегать пребывания на солнце и УФ-облучения.

Контроль лабораторных показателей

В процессе лечения препаратом необходим контроль концентрации в крови мочевины, креатинина, печеночных трансаминаз.

Использование в педиатрии

В связи с незавершенностью формирования скелета, препарат противопоказан к применению у детей и подростков в возрасте до 15 лет.

Результаты экспериментальных исследований

Исследования, проведенные на лабораторных животных, показали явление артропатии у растущих животных, выражающееся в возникновении везикул и эрозий на хрящевой поверхности суставов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим Ципробид, следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (особенно при одновременном употреблении алкоголя).

При одновременном назначении Пуринола и:

• таких производных пурина как азатиоприн и меркаптопурин - дозу последних необходимо уменьшать на 50-75%, т. к. торможение активности ксантиноксидазы приводит к замедлению метаболизма этих препаратов;
• антикоагулянтов типа кумарин - усиливается их действие, поэтому необходимо более часто исследовать свертываемость крови и при необходимости снижать дозировки кумарина и ему подобных веществ;
• пероральных гипогликемических средств (хлорпропамид) - усиливается сахароснижающее действие, что требует снижения дозы этих средств;
• теофиллина - аллопуринол в высокие дозах может тормозить метаболизм теофиллина, что может привести к увеличению содержания теофиллина в крови;
• таких цитостатиков, как циклофосфамид, - более часто возникает повреждение костного мозга и изменения картины крови, чем при применении каждого препарата в отдельности. Поэтому в этих случаях необходимо чаще проверять картину крови;
• пробенецида - замедляется элиминация последнего;
• урикозурических средств (сульфинпиразон, пробенецид, бензбромарон), а также салицилатов в высоких дозах - снижаются активность аллопуринола.

При одновременном применении ципрофлоксацина с диданозином всасывание ципрофлоксацина снижается вследствие образования комплексов ципрофлоксацина с содержащимися в диданозине алюминиевыми и магниевыми солями.

Одновременный прием ципрофлоксацина с теофиллином, псроральными гипогликемическими средствами может привести к повышению их концентрации в плазме крови, за счет конкурентного ингибирования в участках связывания цитохрома Р450, что приводит к увеличению периода полувыведения данных лекарственных средств и возрастанию риска развития токсического действия.

При сочетании с другими иротивомикробными лекарственными средствами (бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, клиндамицин, метронидазол) обычно наблюдается синергизм; может успешно применяться в комбинации с азлоциллином и цефтазидимом при инфекциях, вызванных Pseudomonas spp.; с мезлоциллином, азлоциллином и другими бета-лактамными антибиотиками - при стрептококковых инфекциях; с изоксазолилпенициллинами и ванкомицином - при стафилококковых инфекциях; с метронидазолом и клиндамицином - при анаэробных инфекциях.

Нестероидные противовоспалительные препараты (исключая кислоту ацетилсалициловую) повышают риск развития судорог.

Метоклопрамид ускоряет абсорбцию, что приводит к уменьшению времени достижения его максимальной концентрации в плазме крови.

Совместное назначение урикозурических лекарственных средств приводит к замедлению выведения (до 50%) и повышению плазменной концентрации ципрофлоксацина.

Повышает максимальную концентрацию в плазме крови в 7 раз (от 4 до 21 раза) тизанидина, что повышает риск выраженного снижения артериального давления и сонливости.

Одновременный прием антацидов, а также препаратов, содержащих ионы алюминия, цинка, железа или магния, может вызвать снижение всасывания ципрофлоксацина, поэтому интервал между назначением этих препаратов должен быть не менее 4 ч.

При одновременном применении ципрофлоксацина и антикоагулянтов удлиняется время кровотечения.

При одновременном применении ципрофлоксацина и циклоспорина усиливается нефротоксическое действие последнего.

Специфическая клиническая картина при передозировке аллопуринолом неизвестна. Специального антидота нет. В случаях передозировки необходимо вызвать у больного рвоту, после чего назначить препараты активированного угля.

Необходимо наблюдение за витальными функциями. В случае необходимости проводится гемодиализ и симптоматическая терапия.

Отмечено обратимое токсическое воздействие на почки. Специфический антидот неизвестен. Необходимо тщательно контролировать состояние больного, сделать промывание желудка, проводить обычные меры неотложной помощи, обеспечить достаточное поступление жидкости. С помощью гемо- или перитонеального диализа может быть выведено лишь незначительное (менее 10%) количество препарата.