Пуринол и Этопозид

• лечение всех форм гиперурекемии (повышение до 8.5 мг/100 мл уровня мочевой кислоты в крови) в случаях, когда урикемия не снижается при соответствующей диете;
• лечение и профилактика обострений заболеваний, обусловленных повышенным содержанием мочевой кислоты в крови, таких как подагра, уратная нефропатия, уратный нефролитиаз;
• вторичные синдромы повышения мочевой кислоты в крови, обусловленные различными причинами (ферментные нарушения, острые нефропатии при цитостатической и лучевой терапии опухолей и лейкозов, полное лечебное голодание).

Основными показаниями к применению Этопозида являются герминогенные опухоли яичка и яичников, мелкоклеточный рак легкого.

Имеются сообщения об эффективности Этопозида при лечении рака мочевого пузыря, лимфогранулематоза, неходжкинских лимфом, острого монобластного и миелобластного лейкоза, саркомы Юинга, трофобластических опухолей, рака желудка, саркомы Капоши и нейробластомы.

Пуринол принимается внутрь, не разжевывая, с достаточным количеством воды после приема пищи.

Доза аллопуринола подбирается лечащим врачом индивидуально, исходя из результатов определения концентрации уратов и мочевой кислоты в крови и в моче.

Взрослые:

Обычно при относительно легком течении заболевания лечение взрослых начинается с приема аллопуринола в дозе 100 - 200 мг/сут; при заболевании средней тяжести назначают 300-600 мг/сут; при тяжелом течении заболевания - 700-900 мг/сут. Не рекомендуется принимать аллопуринол в дозе, превышающей 900 мг/сут. Обычно суточную дозу принимают в 1 прием.

При повышении дозы свыше 300 мг/сут или в случаях возникновения дискомфорта со стороны ЖКТ суточную дозу делят на 2-3 приема.

Дети и подростки:

Детям и подросткам аллопуринол рекомендуется принимать в дозе 10 мг/кг массы тела/сут, разделенной на 3 приема.

Дозирование при пониженной функции почек:

В связи с тем, что аллопуринол и его метаболиты выводятся почками, при понижении функционального состояния почек возникает риск передозировки. В этих случаях лечение необходимо начинать с максимальной суточной дозы не выше 100 мг, повышая ее только при недостаточном терапевтическом действии. Целесообразно придерживаться следующей схемы:

При проведении гемодиализа назначать аллопуринол в дозе 300-400 мг необходимо тотчас после окончания манипуляции (2 или 3 раза в неделю).

Аллопуринол принимают длительно. Продолжительность лечения зависит от особенностей течения и тяжести заболевания. С целью коррекции применяемых дозировок и подтверждения необходимости продолжения лечения не реже одного раза в 6 месяцев проводят исследование уровеня содержания мочевой кислоты.

Этопозид входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Дозы составляют 50-100 мг/м² в день в течение 5 дней, с повторением циклов каждые 3-4 недели.

Также часто применяется режим введения через день – в 1-й, 3-й и 5-й дни.

Повторные курсы проводятся только после нормализации показателей периферической крови.

При выборе дозы следует учитывать миелосупрессивное действие других препаратов в комбинации, а также действие предшествующей лучевой терапии и химиотерапии.

Перед использованием следует произвести визуальную оценку раствора на предмет выявления твердых частиц или изменения цвета.

Перед введением этопозид разбавляют 0.9% раствором хлористого натрия или 5% раствором декстрозы/глюкозы до конечной концентрации 0.2 или 0.4 мг/мл. Нельзя допускать контакта с буферными водными растворами с рН выше 8.

Этопозид вводится путем 30-60-минутной в/в инфузии.

• выраженные нарушения функции печени и почек;
• беременность и лактация;
• повышенная чувствительность к аллопуринолу и другим веществам, входящим в лекарственную форму.

• миелосупрессия (количество нейтрофилов ниже 1500/мкл и/или тромбоцитов ниже 75000/мкл);
• выраженные нарушения функции печени;
• острые инфекции;
• беременность и период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к этопозиду или вспомогательным веществам.

С осторожность: алкоголизм, эпилепсия, детский возраст (до 2 лет - безопасность и эффективность для детей не установлена).

При соблюдении рекомендованных дозировок побочные явления при применении Пуринола возникают редко и, как правило, их можно предотвратить, принимая препарат после приема пищи с достаточно большим количеством жидкости.

В начале лечения в результате быстрого перепада содержания мочевой кислоты может проявиться реактивный приступ подагры.

Иногда наблюдаются:

• диспептические явления, которые обычно исчезают после приема препарата с большим количеством жидкости,
• кожные реакции (гиперемия, зуд, сыпь). В этих случаях рекомендуется временная (до полного исчезновения симптомов) отмета препарата.

Изредка встречаются:

• головокружение, помрачение сознания, головные боли;
• воспаление кровяных сосудов (васкулит) с кожными изменениями, очень редко - судорожные припадки . В этих случаях необходима срочная отмена препарата. Воспалительные явления кровяных сосудов наблюдаются только тогда, когда имеется снижение функции почек.

В литературе имеются также отдельные сообщения о следующих побочных явлениях:

• реакции сверхчувствительстности (кожные реакции, лимфаденопатия, повышение температуры, озноб, боли в суставах);
• изменения со стороны картины крови (лейкопения, лейкоцитоз, гранулоцитопения вплоть до агранулоцитоза, апластическая анемия, эозинофилия, тромбоцитопения);
• тяжелые кожные реакции с эксудативной мультиформной эритемой. В этом случае необходимо срочно отменить лечение;
• нарушение функции печени (преходящее повышение активности трансаминазы и щелочной фосфатазы);
• мышечные боли и воспаления нервов (периферические невриты);
• аллергически обусловленные воспаления почек (интерстициальный нефрит с лимфоцитарной инфильтрацией);
• воспаление печени (грануломатозный гепатит);
• выпадение волос (алопеция);
• общее чувство усталости (астения) и повышенная чувствительность (парастезии);
• нарушение зрения;
• повышенное выделение жира в стуле ( стеаторея );
• нарушение вкусовых ощущений .

Имеются отдельные наблюдения о побочных эффектах , взаимосвязь которых с лечением аллопуринолом четко не доказана: депрессии, возникновение катаракты, стоматиты, нарушение потенции, гиперлейкемия, фурункулезы, брадикардия, гематурия, отеки тканей, гинекомастия, изменение сосочка зрительного нерва.

Аллопуринол в некоторых случаях может вызвать изменения реакционных способностей больного и отрицательно повлиять на способность управлять автомобилем (принимать участие в дорожном движении ) или другими движущимися объектами. Одновременный прием аллопуринола и алкоголя резко ухудшает эти нарушения.

Со стороны органов кроветворения: снижение числа лейкоцитов и гранулоцитов зависит от вводимой дозы и является основным ограничивающим дозу токсическим проявлением Этопозида-Эбеве. Максимальное снижение числа гранулоцитов обычно наблюдается на 7-14 день после введения препарата. Тромбоцитопения возникает реже, и максимальное снижение тромбоцитов наблюдается иа 9-16 день после введения этопозида. Восстановление показателей крови происходит обычно на 20 день после введения стандартной дозы. Анемия наблюдается нечасто.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота и рвота возникает примерно у 30-40% пациентов. Обычно эти явления носят умеренный характер, и прибегать к отмене лечения из-за них приходится редко. Дня контроля этих побочных эффектов показаны противорвотные препараты. Кроме того, отмечались диарея, боль в животе, стоматит, эзофагит, дисфагия, анорексия. Иногда возникает временная гипербилирубинемия и повышение уровня трансаммназ. Чаще всего это происходит при применении доз, превышающих рекомендуемые.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при быстром в/в введении у 1-2% больных отмечалось временное снижение АД, которое обычно восстанавливается при прекращении вливания и введении жидкостей или другой поддерживающей терапии. При необходимости возобновления введения Этопозида-Эбеве скорость введения следует уменьшить.

Аллергические реакции: симптомы, напоминающие анафилактические, такие как озноб, лихорадка, тахикардия, бронхоспазм, одышка и снижение АД. Эти реакции обычно наблюдаются во время или сразу после введения этопозида и прекращаются при прекращении вливания и применении ГКС или антигистаминных средств.

Дерматологические реакции: обратимая алопеция, иногда приводящая к полной потере волос, возникает, по крайней мере, у 66% больных. Редко отмечается появление пигментации, зуд. В одном случае наблюдался рецидив лучевого дерматита.

Другие токсические проявления: изредка отмечаются периферическая невропатия, сонливость, повышенная утомляемость, остаточный привкус во рту, лихорадка, и интерстициальный пневмонит/фиброз легких, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, неврит зрительного нерва, преходящая слепота коркового генеза, мышечные судороги, метаболический ацидоз, гиперурикемия, флебит при в/в введении. При попадании препарата под кожу - выраженное местно-раздражающее действие вплоть до некроза окружающих тканей.

Аллопуринол является структурным аналогом гипоксантина. Его урикостатическое действие основывается на ингибировании ксантиноксидазы - фермента, который участвует в превращении гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Под действием аллопуринола нарушается синтез мочевой кислоты, что обусловливает уменьшение концентрации мочевой кислоты и ее солей в жидких средах организма и моче и способствует растворению уже имеющихся уратных отложений, а также предотвращает их образование в тканях и почках. Под действием аллопуринола повышается выделение с мочей гипоксантина и ксантина. Терапевтический эффект зависит от применяемой дозы.

Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотоксина.

Механизм действия связан с ингибированнем топоизомеразы II. Этопозид оказывает цитотоксическое действие за счет повреждения ДНК. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в G-фазе и поздней S-фазе митотического цикла. Высокие концентрации препарата вызывают лизис клеток в премитотической фазе.

Этопозид также подавляет проникновение нуклеотидов через плазматическую мембрану, что препятствует синтезу и восстановлению ДНК.

После введения препарат обнаруживается в слюне, в ткани печени, селезенке, почках, миометрии, в меньшей степени в плевральной жидкости, желчи, тканях мозга.

Этопозид проникает через плацентарный и в незначительной степени - гематоэнцефалический барьеры. Значения концентрации этопозида в спинно-мозговой жидкости варьируют от неопределяемых значений до 5% от концентрации в плазме крови. Данные о выделении препарата с грудным молоком отсутствуют. Связывание с белками плазмы составляет около 90%.

Этопозид активно метаболизируется в организме. Выделение этопозида при этом осуществляется двухфазным способом. У взрослых с нормальной функцией почек и печени время полувыведения в начальной фазе в среднем составляет приблизительно 1.5 ч с периодом полувыведения в окончательной фазе в пределах 5-11 ч. Суммарный клиренс у взрослых колеблется в пределах 19-28 мл/мин/м². Почечный клиренс составляет 30 - 40% от суммарного клиренса. Этопозид выводится с мочой в виде неизменного вещества и метаболитов (около 40% введенной дозы) в течение 48 - 72 ч. 2 - 16% выделяется с калом.

Этопозид противопоказан при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Во время лечения и в течение 3 мес после его окончания пациенткам детородного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции.

В экспериментальных исследованиях установлено, что этопозид оказывает тератогенное и эмбриотоксическое действие.

Детям до 14 лет аллопурино лназначают только при злокачественных новообразованиях, особенно лейкозах, и при некоторых ферментных нарушениях)

Детям и подросткам аллопуринол рекомендуется принимать в дозе 10 мг/кг массы тела/сут, разделенной на 3 приема.

Противопоказан в детском возрасте до 2 лет.

С осторожностью применяют у детей старше 2 лет.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Пуринола при:

• нарушениях функции печени и/или почек (в обоих случаях необходимо снижать дозы);
• гипофункции щитовидной железы;
• лечении детей (детям до 14 лет аллопуринол назначают только при злокачественных новообразованиях, особенно лейкозах, и при некоторых ферментных нарушениях).

О назначении препарата во всех этих случаях решение принимает лечащий врач.

При применении Пуринола суточное количество потребляемой жидкости должно быть не менее 2 л ( под контролем диуреза). Асимптоматическая гиперурикемия не должна быть показанием для применения Пуринола.

Поскольку этопозид является цитотоксическим противоопухолевым препаратом, необходимо соблюдать меры правильного использования и обращения с ним. Инфузии могут проводить только медицинские работники, имеющие достаточный опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Медицинскому персоналу рекомендуется работать в перчатках. В случае контакта с кожей или слизистой оболочкой пораженные участки необходимо немедленно промыть водой с мылом.

Подавление функции костного мозга является дозолимитирующим действием этопозида. Регулярное наблюдение за составом крови необходимо проводить перед началом лечения, в перерывах и перед каждым последующим курсом этопозида. Если до начала терапии этопозидом проводилась лучевая терапия и/или химиотерапия, то следует соблюдать достаточный интервал между этими двумя видами терапии, чтобы обеспечить восстановление функции костного мозга. В случае снижения числа тромбоцитов ниже 50000/мм³ и/или абсолютного числа нейтрофилов до 500/мм³ терапию необходимо прекратить до полного восстановления показателей крови.

При возникновении анафилактических реакций введение этопозида необходимо прекратить и начать лечение кортикостероидами и/или антигистаминными препаратами, инфузионную терапию.

Необходимо соблюдать предосторожность при назначении препарата пациентам с печеночной или почечной недостаточностью.

Поскольку данный препарат обладает мутагенным потенциалом, он может вызывать повреждения хромосом сперматозоидов человека; поэтому мужчины, получающие терапию этопозидом, должны использовать средства контрацепции.

Изредка у пациентов, получающих терапию этопозидом в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, может развиться острый лейкоз, как с предлейкозной фазой, так и без нее.

Этопозид предназначен только для введения в форме в/в инфузии, другие пути введения не разрешаются. Введение препарата следует проводить с осторожностью, чтобы не допустить экстравазации во время инфузии. Однако, если экстравазация все же произошла, проводятся следующие мероприятия:

• перфузию следует прекратить, как только появилось ощущение жжения;
• вокруг пораженного места произвести подкожные инъекции кортикостероида (гидрокортизона);
• на пораженную область наносить 1% гидрокортизоновую мазь до тех пор, пока не исчезнет эритема;
• на пораженную область наложить сухую повязку на 24 ч.

Этопозид содержит в качестве наполнителя этанол: это может явиться фактором риска для пациентов, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом и эпилепсией, а также для детей.

При одновременном назначении Пуринола и:

• таких производных пурина как азатиоприн и меркаптопурин - дозу последних необходимо уменьшать на 50-75%, т. к. торможение активности ксантиноксидазы приводит к замедлению метаболизма этих препаратов;
• антикоагулянтов типа кумарин - усиливается их действие, поэтому необходимо более часто исследовать свертываемость крови и при необходимости снижать дозировки кумарина и ему подобных веществ;
• пероральных гипогликемических средств (хлорпропамид) - усиливается сахароснижающее действие, что требует снижения дозы этих средств;
• теофиллина - аллопуринол в высокие дозах может тормозить метаболизм теофиллина, что может привести к увеличению содержания теофиллина в крови;
• таких цитостатиков, как циклофосфамид, - более часто возникает повреждение костного мозга и изменения картины крови, чем при применении каждого препарата в отдельности. Поэтому в этих случаях необходимо чаще проверять картину крови;
• пробенецида - замедляется элиминация последнего;
• урикозурических средств (сульфинпиразон, пробенецид, бензбромарон), а также салицилатов в высоких дозах - снижаются активность аллопуринола.

Противоопухолевое действие этопозида усиливается при применении его в сочетании с цисплатином, однако при этом нужно учитывать, что у больных, прежде получавших лечение цисплатином, выведение этопозида может быть нарушено.

Этопозид нельзя смешивать с другими препаратами в одном растворе. Фармацевтически несовместим с растворами, имеющими щелочные значения рН.

В связи с иммунодепрессивным действием препарата и возможностью развития тяжелой инфекции, не рекомендуется во время химиотерапии применять живые вакцины. Вакцинацию следует проводить спустя 3 месяца от завершения терапии.

Специфическая клиническая картина при передозировке аллопуринолом неизвестна. Специального антидота нет. В случаях передозировки необходимо вызвать у больного рвоту, после чего назначить препараты активированного угля.

Необходимо наблюдение за витальными функциями. В случае необходимости проводится гемодиализ и симптоматическая терапия.

Случаев передозировки при применении этопозида у человека до настоящего времени не зарегистрировано. Можно предположить, что основным проявлением передозировки были бы токсические эффекты со стороны крови и желудочно-кишечного тракта. В таких случаях показана в основном симптоматическая терапия. Специфических антидотов не существует.