Пуринол и Ровамицин

• лечение всех форм гиперурекемии (повышение до 8.5 мг/100 мл уровня мочевой кислоты в крови) в случаях, когда урикемия не снижается при соответствующей диете;
• лечение и профилактика обострений заболеваний, обусловленных повышенным содержанием мочевой кислоты в крови, таких как подагра, уратная нефропатия, уратный нефролитиаз;
• вторичные синдромы повышения мочевой кислоты в крови, обусловленные различными причинами (ферментные нарушения, острые нефропатии при цитостатической и лучевой терапии опухолей и лейкозов, полное лечебное голодание).

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• острый и хронический фарингит, вызванный бета-гемолитическим стрептококком А (в качестве альтернативы лечению бета-лактамными антибиотиками, особенно в случае противопоказаний к их применению);
• острый синусит (учитывая чувствительность наиболее часто вызывающих эту патологию микроорганизмов, применение препарата Ровамицин показано в случае противопоказаний к применению бета-лактамных антибиотиков);
• острые и хронические тонзиллиты, вызванные чувствительными к спирамицину микроорганизмами;
• острый бронхит, вызванный бактериальной инфекцией, развившейся после острого вирусного бронхита;
• обострение хронического бронхита;
• внебольничная пневмония у пациентов без факторов риска неблагоприятного исхода, тяжелых клинических симптомов и клинических признаков пневмококковой этиологии пневмонии;
• пневмония, вызванная атипичными возбудителями (такими как Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp.) или подозрение на нее (вне зависимости от тяжести и наличия или отсутствия факторов риска неблагоприятного исхода);
• инфекции кожи и подкожной клетчатки, включая импетиго, импетигинизацию, эктиму, инфекционный дермогиподермит (особенно рожу), вторичные инфицированные дерматозы, эритразму;
• инфекции полости рта (в т.ч. стоматиты, глосситы);
• негонококковые инфекции половых органов;
• токсоплазмоз, в т.ч. при беременности;
• инфекции костно-мышечной системы и соединительной ткани, включая периодонт.

Профилактика рецидивов ревматизма у больных с аллергией на бета-лактамые антибиотики.

Эрадикация Neisseria meningitidis из носоглотки (при противопоказаниях к приему рифампицина) для профилактики (но не лечения) менингококкового менингита:

• у больных после проведения лечения и перед выходом из карантина;
• у больных, которые были в течение 10 дней до госпитализации в контакте с лицами, выделявшими Neisseria meningitidis со слюной в окружающую среду.

Пуринол принимается внутрь, не разжевывая, с достаточным количеством воды после приема пищи.

Доза аллопуринола подбирается лечащим врачом индивидуально, исходя из результатов определения концентрации уратов и мочевой кислоты в крови и в моче.

Взрослые:

Обычно при относительно легком течении заболевания лечение взрослых начинается с приема аллопуринола в дозе 100 - 200 мг/сут; при заболевании средней тяжести назначают 300-600 мг/сут; при тяжелом течении заболевания - 700-900 мг/сут. Не рекомендуется принимать аллопуринол в дозе, превышающей 900 мг/сут. Обычно суточную дозу принимают в 1 прием.

При повышении дозы свыше 300 мг/сут или в случаях возникновения дискомфорта со стороны ЖКТ суточную дозу делят на 2-3 приема.

Дети и подростки:

Детям и подросткам аллопуринол рекомендуется принимать в дозе 10 мг/кг массы тела/сут, разделенной на 3 приема.

Дозирование при пониженной функции почек:

В связи с тем, что аллопуринол и его метаболиты выводятся почками, при понижении функционального состояния почек возникает риск передозировки. В этих случаях лечение необходимо начинать с максимальной суточной дозы не выше 100 мг, повышая ее только при недостаточном терапевтическом действии. Целесообразно придерживаться следующей схемы:

При проведении гемодиализа назначать аллопуринол в дозе 300-400 мг необходимо тотчас после окончания манипуляции (2 или 3 раза в неделю).

Аллопуринол принимают длительно. Продолжительность лечения зависит от особенностей течения и тяжести заболевания. С целью коррекции применяемых дозировок и подтверждения необходимости продолжения лечения не реже одного раза в 6 месяцев проводят исследование уровеня содержания мочевой кислоты.

Препарат принимают внутрь.

Взрослым назначают 2-3 таб. по 3 млн.МЕ или 4-6 таб. по 1.5 млн.МЕ (т.е. 6-9 млн.МЕ) в сутки. Суточную дозу делят на 2 или 3 приема. Максимальная суточная доза составляет 9 млн.МЕ.

У детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет следует применять только таблетки 1.5 млн.ME.

У детей старше 6 лет суточная доза составляет от 150-300 тыс.ME на кг массы тела, которая делится на 2 или 3 приема до 6-9 млн.ME. Максимальная суточная доза у детей составляет 300 тыс.ME на кг массы тела, но при массе тела ребенка более 30 кг она не должна превышать 9 млн.ME

Для профилактики менингококкового менингита взрослым назначают по 3 млн.МЕ 2 раза/сут в течение 5 дней, детям - по 75 тыс.МЕ/кг массы тела 2 раза/сут в течение 5 дней.

Пациентам с нарушениями функции почек в связи с незначительной почечной экскрецией спирамицина коррекция дозы не требуется.

Таблетки принимают внутрь, запивая достаточным количеством воды.

• выраженные нарушения функции печени и почек;
• беременность и лактация;
• повышенная чувствительность к аллопуринолу и другим веществам, входящим в лекарственную форму.

• период лактации;
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск развития острого гемолиза);
• детский возраст (для таблеток 1.5 млн.МЕ - до 6 лет, для таблеток 3 млн.МЕ - до 18 лет);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают Ровамицин при обструкции желчных протоков, при печеночной недостаточности.

При соблюдении рекомендованных дозировок побочные явления при применении Пуринола возникают редко и, как правило, их можно предотвратить, принимая препарат после приема пищи с достаточно большим количеством жидкости.

В начале лечения в результате быстрого перепада содержания мочевой кислоты может проявиться реактивный приступ подагры.

Иногда наблюдаются:

• диспептические явления, которые обычно исчезают после приема препарата с большим количеством жидкости,
• кожные реакции (гиперемия, зуд, сыпь). В этих случаях рекомендуется временная (до полного исчезновения симптомов) отмета препарата.

Изредка встречаются:

• головокружение, помрачение сознания, головные боли;
• воспаление кровяных сосудов (васкулит) с кожными изменениями, очень редко - судорожные припадки . В этих случаях необходима срочная отмена препарата. Воспалительные явления кровяных сосудов наблюдаются только тогда, когда имеется снижение функции почек.

В литературе имеются также отдельные сообщения о следующих побочных явлениях:

• реакции сверхчувствительстности (кожные реакции, лимфаденопатия, повышение температуры, озноб, боли в суставах);
• изменения со стороны картины крови (лейкопения, лейкоцитоз, гранулоцитопения вплоть до агранулоцитоза, апластическая анемия, эозинофилия, тромбоцитопения);
• тяжелые кожные реакции с эксудативной мультиформной эритемой. В этом случае необходимо срочно отменить лечение;
• нарушение функции печени (преходящее повышение активности трансаминазы и щелочной фосфатазы);
• мышечные боли и воспаления нервов (периферические невриты);
• аллергически обусловленные воспаления почек (интерстициальный нефрит с лимфоцитарной инфильтрацией);
• воспаление печени (грануломатозный гепатит);
• выпадение волос (алопеция);
• общее чувство усталости (астения) и повышенная чувствительность (парастезии);
• нарушение зрения;
• повышенное выделение жира в стуле ( стеаторея );
• нарушение вкусовых ощущений .

Имеются отдельные наблюдения о побочных эффектах , взаимосвязь которых с лечением аллопуринолом четко не доказана: депрессии, возникновение катаракты, стоматиты, нарушение потенции, гиперлейкемия, фурункулезы, брадикардия, гематурия, отеки тканей, гинекомастия, изменение сосочка зрительного нерва.

Аллопуринол в некоторых случаях может вызвать изменения реакционных способностей больного и отрицательно повлиять на способность управлять автомобилем (принимать участие в дорожном движении ) или другими движущимися объектами. Одновременный прием аллопуринола и алкоголя резко ухудшает эти нарушения.

Использована следующая классификация для указания частоты возникновения нежелательных реакций: очень часто (≥10%), часто (≥ 1%, <10); нечасто (≥ 0.1%, <1%); редко (≥0.01%, <0.1%), очень редко, включая отдельные сообщения (<0.01%), частота неизвестна (по имеющимся данным частоту определить нельзя).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея; очень редко - псевдомембранозный колит (<0.01%); частота неизвестна - язвенный эзофагит, острый колит, острое повреждение слизистой оболочки кишечника у пациентов со СПИД при применении спирамицина в высоких дозах по поводу криптоспоридиоза (всего 2 случая).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко (<0.01%) - отклонение функциональных проб печени от нормальных показателей; холестатический или смешанный гепатит.

Со стороны нервной системы: очень редко (отдельные случаи) - преходящая парестезия.

Со стороны системы кроветворения: очень редко (<0.01%) - острый гемолиз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны иммунной системы: кожная сыпь, крапивница, кожный зуд; очень редко (<0.01%) - ангионевротический отек, анафилактический шок; в отдельных случаях - васкулит, включая пурпуру Шенлейна-Геноха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Аллопуринол является структурным аналогом гипоксантина. Его урикостатическое действие основывается на ингибировании ксантиноксидазы - фермента, который участвует в превращении гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту. Под действием аллопуринола нарушается синтез мочевой кислоты, что обусловливает уменьшение концентрации мочевой кислоты и ее солей в жидких средах организма и моче и способствует растворению уже имеющихся уратных отложений, а также предотвращает их образование в тканях и почках. Под действием аллопуринола повышается выделение с мочей гипоксантина и ксантина. Терапевтический эффект зависит от применяемой дозы.

Антибиотик из группы макролидов. Механизм антибактериального действия обусловлен торможением синтеза белка в микробной клетке за счет связывания с 50S-субъединицей рибосомы.

Чувствительные микроорганизмы (МПК<1 мг/л): грамположительные аэробы - Bacillus cereus, Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus spp., Rhodococcus equi, Staphylococcus spp. (метициллин-чувствительные и метициллин-резистентные штаммы), Streptococcus B, неклассицированный стрептококк, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes; грамотрицательные аэробы - Bordetella pertussis, Branhamella catarrhalis, Campylobacter spp., Legionella spp., Moraxella spp.; анаэробы - Actinomyces spp., Bacteroides spp., Eubacterium spp., Mobiluncus spp., Peptostreptococcus spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp., Propionibacterium acnes; разные - Borrelia burgdorferi, Chlamydia spp., Coxiella spp., Leptospira spp., Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum, Toxoplasma gondii.

Умеренно чувствительные микроорганизмы (антибиотик умеренно активен in vitro при концентрациях антибиотика в очаге воспаления ≥ 1 мг/л, но < 4 мг/л): грамотрицательные аэробы - Neisseria gonorrhoeae; аэробы - Clostridium perfringens; разные - Ureaplasma urealyticum.

Устойчивые микроорганизмы (МПК>4 мг/л; по крайней мере 50% штаммов являются устойчивыми): грамположительные аэробы - Corynebacterium jekeium, Nocardia asteroides; грамотрицательные аэробы - Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Haemophilus spp., Pseudomonas spp.; анаэробы - Fusobacterium spp.; разные - Mycoplasma hominis.

Всасывание

Абсорбция спирамицина происходит быстро, но неполно, с большой вариабельностью (от 10% до 60%). После приема Ровамицина внутрь в дозе 6 млн.МЕ C_max спирамицина в плазме составляет около 3.3 мкг/мл. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Распределение

Связывание с белками плазмы низкое (приблизительно 10%). V_d примерно 383 л. Препарат хорошо проникает в слюну и ткани (концентрация в легких составляет 20-60 мкг/г, в миндалинах - 20-80 мкг/г, в инфицированных пазухах - 75-110 мкг/г, в костях - 5-100 мкг/г). Спустя 10 дней после окончания лечения концентрация спирамицина в селезенке, печени, почках составляет 5-7 мкг/г.

Спирамицин проникает и накапливается в фагоцитах (нейтрофилы, моноциты и перитонеальные и альвеолярные макрофаги). У человека концентрации препарата внутри фагоцитов являются достаточно высокими. Этим объясняется эффективность спирамицина в отношении внутриклеточных бактерий.

Проникает через плацентарный барьер (концентрация в крови плода составляет примерно 50% от концентрации в сыворотке крови матери). Концентрации в ткани плаценты в 5 раз выше, чем соответствующие концентрации в сыворотке крови. Выделяется с грудным молоком.

Спирамицин не проникает в спинномозговую жидкость.

Метаболизм и выведение

Спирамицин метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов с неустановленной химической структурой.

T_1/2 из плазмы составляет приблизительно 8 ч. Выводится главным образом с желчью (концентрация в 15-40 раз выше, чем в сыворотке). Почечная экскреция составляет около 10% от введенной дозы. Количество препарата, выделяющееся через кишечник (с калом), очень незначительно.

Ровамицин можно назначать при беременности по показаниям.

Имеется большой опыт применения препарата Ровамицин при беременности. Уменьшение риска передачи токсоплазмоза плоду во время беременности отмечается с 25% до 8% при использовании препарата в I триместре, с 54% до 19% - во II триместре и c 65% до 44% - в III триместре. Тератогенного или фетотоксического действия не наблюдалось.

При назначении препарата Ровамицин в период лактации следует прекратить грудное вскармливание, поскольку возможно проникновение спирамицина в грудное молоко.

Детям до 14 лет аллопурино лназначают только при злокачественных новообразованиях, особенно лейкозах, и при некоторых ферментных нарушениях)

Детям и подросткам аллопуринол рекомендуется принимать в дозе 10 мг/кг массы тела/сут, разделенной на 3 приема.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Пуринола при:

• нарушениях функции печени и/или почек (в обоих случаях необходимо снижать дозы);
• гипофункции щитовидной железы;
• лечении детей (детям до 14 лет аллопуринол назначают только при злокачественных новообразованиях, особенно лейкозах, и при некоторых ферментных нарушениях).

О назначении препарата во всех этих случаях решение принимает лечащий врач.

При применении Пуринола суточное количество потребляемой жидкости должно быть не менее 2 л ( под контролем диуреза). Асимптоматическая гиперурикемия не должна быть показанием для применения Пуринола.

Во время лечения препаратом у пациентов с заболеваниями печени необходимо периодически контролировать ее функцию.

Если в начале лечения возникают генерализованная эритема и пустулы, сопровождающиеся высокой температурой тела, следует предположить острый генерализованный экзантематозный пустулез; если такая реакция возникнет, то лечение нужно прекратить, и в дальнейшем применение спирамицина, как при монотерапии, так и в комбинации, противопоказано.

Использование в педиатрии

Таблетки по 3 млн.ME у детей не применяются из-за трудностей их проглатывания детьми из-за большого диаметра таблеток и опасностью обструкции дыхательных путей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют сведения об отрицательном влиянии препарата на способность к управлению автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Однако следует принимать во внимание тяжесть состояния пациента, которая может повлиять на внимание и скорость психомоторных реакций. Поэтому решение о возможности управления автомобилем или занятия другими потенциально опасными видами деятельности у конкретного пациента должен принимать лечащий врач.

При одновременном назначении Пуринола и:

• таких производных пурина как азатиоприн и меркаптопурин - дозу последних необходимо уменьшать на 50-75%, т. к. торможение активности ксантиноксидазы приводит к замедлению метаболизма этих препаратов;
• антикоагулянтов типа кумарин - усиливается их действие, поэтому необходимо более часто исследовать свертываемость крови и при необходимости снижать дозировки кумарина и ему подобных веществ;
• пероральных гипогликемических средств (хлорпропамид) - усиливается сахароснижающее действие, что требует снижения дозы этих средств;
• теофиллина - аллопуринол в высокие дозах может тормозить метаболизм теофиллина, что может привести к увеличению содержания теофиллина в крови;
• таких цитостатиков, как циклофосфамид, - более часто возникает повреждение костного мозга и изменения картины крови, чем при применении каждого препарата в отдельности. Поэтому в этих случаях необходимо чаще проверять картину крови;
• пробенецида - замедляется элиминация последнего;
• урикозурических средств (сульфинпиразон, пробенецид, бензбромарон), а также салицилатов в высоких дозах - снижаются активность аллопуринола.

Ингибирование спирамицином всасывания карбидопы со снижением концентрации леводопы в плазме. При одновременном назначении спирамицина необходим клинический контроль и коррекция доз леводопы.

Зарегистрированы многочисленные случаи повышения активности непрямых антикоагулянтов у больных, принимающих антибиотики. Вид инфекции или выраженность воспалительной реакции, возраст и общее состояние больного являются предрасполагающими факторами риска. При подобных обстоятельствах трудно определить, в какой мере сама инфекция или ее лечение играют роль в изменении MHO. Однако при применении некоторых групп антибиотиков этот эффект наблюдается чаще, в частности при применении фторхинолонов, макролидов, циклинов, комбинации сульфаметоксазол+триметоприм, некоторых цефалоспоринов.

Специфическая клиническая картина при передозировке аллопуринолом неизвестна. Специального антидота нет. В случаях передозировки необходимо вызвать у больного рвоту, после чего назначить препараты активированного угля.

Необходимо наблюдение за витальными функциями. В случае необходимости проводится гемодиализ и симптоматическая терапия.

Не известны случаи передозировки спирамицина.

Симптомы: возможны - тошнота, рвота, диарея. Случаи удлинения интервала QT, проходящего при отмене препарата, наблюдались у новорожденных, получавших высокие дозы спирамицина или после в/в введения спирамицина у пациентов, предрасположенных к удлинению интервала QT.

Лечение: при передозировке спирамицина рекомендуется ЭКГ-наблюдение с определением продолжительности интервала QT, особенно при наличии факторов риска (гипокалиемия, врожденное удлинение интервала QT, одновременное применение препаратов, удлиняющих продолжительность интервала QT и вызывающих развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт"). Специфического антидота не существует. При подозрении на передозировку спирамицина рекомендуется симптоматическая терапия.