Рабепразол и Уфт

• язвенная болезнь желудка в стадии обострения и язва анастомоза;
• язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
• эрозивная и язвенная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у взрослых и детей с 12 лет или рефлюкс-эзофагит;
• поддерживающая терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни;
• неэрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• синдром Золлингера-Эллисона и другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией;
• в комбинации с соответствующей антибактериальной терапией для эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью.

• лечение метастатического рака толстой и прямой кишки в качестве препарата первой линии в сочетании с кальция фолинатом;
• лечение опухолей молочной железы, желудка, головы и шеи, печени, желчного пузыря, желчевыводящих путей, поджелудочной железы, мочевого пузыря и шейки матки.

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует глотать целиком. Установлено, что ни время суток, ни прием пищи не влияют на активность рабепразола натрия.

При язвенной болезни желудка в стадии обострения и язве анастомоза рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Обычно излечение наступает после 6 недель терапии, однако в некоторых случаях длительность лечения может быть увеличена еще на 6 недель.

При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в стадии обострения рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения составляет от 2 до 4 недель. В случае необходимости длительность лечения может быть увеличена еще на 4 недели.

При лечении эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) или рефлюкс-эзофагите рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения составляет от 4 до 8 недель. В случае необходимости длительность лечения может быть увеличена еще на 8 недель.

При поддерживающей терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения зависит от состояния пациента.

При неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (НЭРБ) без эзофагита рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Если после 4 недель лечения симптомы не исчезают, следует провести дополнительное исследование пациента. После купирования симптомов для предупреждения их последующего возникновения следует принимать препарат внутрь 1 раз/сут по требованию.

Для лечения синдрома Золлингера-Эллисона и других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией, дозу подбирают индивидуально. Начальная доза - 60 мг/сут, затем дозу повышают и назначают препарат в дозе до 100 мг/сут при однократном приеме или по 60 мг 2 раза/сут. Для некоторых пациентов дробное дозирование препарата является предпочтительным. Лечение должно продолжаться по мере клинической необходимости. У некоторых пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона длительность лечения рабепразолом составляла до одного года.

Для эрадикации Helicobacter pylori рекомендуется принимать внутрь 20 мг 2 раза/сут по определенной схеме с соответствующей комбинаций антибиотиков. Длительность лечения составляет 7 дней.

Пациентам с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести концентрация рабепразола в крови обычно выше, чем у здоровых добровольцев. При назначении препарата пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности следует соблюдать осторожность.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Безопасность и эффективность рабепразола в дозе 20 мг для краткосрочного (до 8 недель) лечения ГЭРБ у детей в возрасте 12 лет и более подтверждена экстраполяцией результатов адекватных и хорошо контролируемых исследований, подкрепляющих эффективность рабепразола для взрослых и исследованиями безопасности и фармакокинетики для пациентов детского возраста. Рекомендуемая доза для детей в возрасте 12 лет и более составляет 20 мг 1 раз/сут продолжительностью до 8 недель.

Безопасность и эффективность рабепразола для лечения ГЭРБ у детей в возрасте младше 12 лет не установлена. Безопасность и эффективность рабепразола для применения по другим показаниям не установлена для пациентов детского возраста.

Стандартная схема лечения: 300-600 мг тегафура (3-6 капс.), разделенные на 2-3 приема. В комбинации с другими противоопухолевыми препаратами коррекции дозы УФТ не требуется. Доза УФТ может увеличиваться или уменьшаться в зависимости от переносимости препарата больным. Суточная доза тегафура не должна превышать 600 мг.

При комбинировании с кальция фолинатом дозы препарата УФТ рассчитывают исходя из площади поверхности тела. Исходная доза тегафура 300 мг/м²/сут и урацила 672 мг/м²/сут. Рекомендованная доза кальция фолината 90 мг/сут. УФТ принимают одновременно с кальция фолинатом 3 раза/сут каждые 8 ч по крайней мере за 1 ч до или через 1 ч после еды. Препараты принимают 28 дней, затем следует перерыв - 7 дней. Общая продолжительность одного курса - 35 дней.

Режим приема и суточные дозы препарата УФТ представлены в таблице:

• гиперчувствительность к рабепразолу, замещенным бензимидазолам или к вспомогательным компонентам препарата;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная недостаточность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет, за исключением ГЭРБ (детский возраст до 12 лет).

С осторожностью: тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность.

• тяжелые нарушения функции печени;
• угнетение функции костного мозга в результате ранее проводившейся лучевой или химиотерапии;
• подтвержденный дефицит изофермента CYP2A6;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к тегафуру, урацилу или любому другому ингредиенту, входящему в состав препарата.

Исходя из опыта клинических исследований, можно сделать вывод, что препарат Рабепразол-СЗ обычно хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты, в целом, слабо выраженные или умеренные, носят преходящий характер.

В ходе клинических исследований отмечались следующие побочные реакции при приеме рабепразола: головная боль, боль в животе, диарея, метеоризм, запор, сухость во рту, головокружение, сыпь, периферические отеки.

Нежелательные реакции систематизированы в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи; частота неизвестна (невозможно определить исходя из доступных данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: редко - острые системные аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: редко - гипомагниемия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов; редко - гепатит, желтуха, печеночная энцефалопатия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - буллезные высыпания, крапивница; очень редко - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - интерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - гинекомастия.

Изменений других лабораторных показателей в ходе приема рабепразола натрия не наблюдалось.

Согласно данным постмаркетинговых наблюдений при приеме ингибиторов протонной помпы (ИПП) возможно увеличение риска возникновения переломов, подострой кожной красной волчанки и железистых полипов дна желудка (см. раздел "Особые указания"). Редкие сообщения о печеночной энцефалопатии были получены у пациентов с циррозом.

Со стороны системы кроветворения: миелосупрессия (анемия, лейкопения, тромбоцитопения); в очень редких случаях - панцитопения и агранулоцитоз.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сонливость, нарушение сознания, бессонница, депрессия, парастезии, экстрапирамидные расстройства, недержание мочи, паралич конечностей, нарушение речи, нарушение походки, головокружение, нарушение памяти, лейкоэнцефалопатия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, стоматит, сухость во рту, анорексия, изжога, рвота, боли в области живота, запор, метеоризм, отсутствие обоняния, вкусовые нарушения, гастрит, изъязвления слизистой желудка и/или двенадцатиперстной кишки; наиболее тяжелыми являются диарея, геморрагический, ишемический или некротический энтерит, острый панкреатит, тяжелые нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, цирроз печени.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, кашель.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, аритмия, ишемия и инфаркт миокарда.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, нефротический синдром, анурия, гематурия.

Дерматологические реакции: алопеция, образование волдырей и дерматит (особенно чувствительны ладони и ступни ног), нарушение пигментации кожи, сыпь, зуд, крапивница, повышенная фоточувствительность, дискоидные высыпания, напоминающие СКВ, изменения структуры ногтей.

Механизм действия

Рабепразол натрия относится к классу антисекреторных веществ, производных бензимидазола. Подавляет секрецию желудочного сока путем специфического ингибирования Н⁺/К⁺-АТФ-азы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Н⁺/К⁺-АТФ-аза представляет собой белковый комплекс, который функционирует, как протоновая помпа, таким образом, рабепразол натрия является ингибитором протоновой помпы в желудке и блокирует финальную стадию продукции кислоты. Данный эффект является дозозависимым и приводит к подавлению как базальной, так и стимулированной секреции кислоты независимо от раздражителя.

Рабепразол натрия не обладает антихолинергическими свойствами.

Антисекреторное действие

После перорального приема 20 мг рабепразола натрия антисекреторный эффект развивается в течение часа. Ингибирование базальной и стимулируемой секреции кислоты через 23 ч после приема первой дозы рабепразола натрия составляет 69% и 82% соответственно и продолжается до 48 ч. Такая продолжительность фармакодинамического действия намного превышает предсказуемое по Т_1/2 (примерно 1 ч). Данный эффект может быть объяснен продолжительным связыванием лекарственного вещества с Н⁺/К⁺-АТФ-азой париетальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола натрия на секрецию кислоты достигает плато после 3 дней приема рабепразола натрия. При прекращении приема секреторная активность восстанавливается в течение 1-2 дней.

Влияние на уровень гастрина в плазме

В ходе клинических исследований пациенты принимали 10 или 20 мг рабепразола натрия ежедневно при продолжительности лечения до 43 месяцев. Уровень гастрина в плазме был повышен первые 2-8 недель, что отражает ингибирующее действие на секрецию кислоты. Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1-2 недель после прекращения лечения.

Влияние на энтерохромафинно-подобные клетки

При исследовании образцов биопсии желудка человека из области антрума и дна желудка 500 пациентов, получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение 8 недель, устойчивые изменения в морфологической структуре энтерохромафинно-подобных клеток, степени выраженности гастрита, частоте атрофического гастрита, кишечной метаплазии или распространении инфекции Helicobacter pylori не были обнаружены.

В исследовании с участием более 400 пациентов, получавших рабепразол натрия (10 мг/сут или 20 мг/сут) продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг/кг).

Не был зарегистрирован ни один случай аденоматозных изменений или карциноидных опухолей, наблюдавшихся у крыс.

Другие эффекты

Системные эффекты рабепразола натрия в отношении ЦНС, сердечно-сосудистой или дыхательной систем в настоящий момент не обнаружены. Было показано, что рабепразол натрия при пероральном приеме в дозе 20 мг в течение 2 недель не оказывает влияние на функцию щитовидной железы, углеводный обмен, уровень паратиреоидного гормона в крови, а также на уровень кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, глюкагона, ФСГ, ЛГ, ренина, альдостерона и соматотропного гормона.

Противоопухолевый препарат, содержащий тегафур и урацил в молярном соотношении 1:4.

В организме тегафур трансформируется в активный метаболит 5-фторурацил (5-ФУ), обладающий противоопухолевым действием. Урацил является конкурентным ингибитором дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), препятствующий разрушению 5-ФУ.

Клинические эффекты 5-фторурацила проявляются действием его двух активных метаболитов: 5-фтордиоксиуридин монофосфата (ФдУМФ), который подавляет синтез ДНК за счет образования третичных комплексонов с тимидилатсинтетазой и внутриклеточных производных фолиевой кислоты, и 5-фторуридин-трифосфата (ФдУТФ), который включается в РНК и нарушает ее функцию.

Благодаря подавляющему действию урацила на ДПД концентрация 5-ФУ, метаболита тегафура, в плазме повышается.

Всасывание

Рабепразол быстро абсорбируется из кишечника, C_max в плазме достигается примерно через 3.5 ч после приема в дозе 20 мг. Изменение C_max в плазме и значений AUC рабепразола носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после приема внутрь в дозе 20 мг (по сравнению с в/в введением) составляет около 52%. Кроме того, биодоступность не изменяется при многократном приеме рабепразола.

Ни время приема препарата в течение суток, ни антациды не влияют на абсорбцию рабепразола. Прием препарата с жирной пищей замедляет абсорбцию рабепразола на 4 ч и более, однако ни С_max, ни степень абсорбции не изменяются.

Распределение

У человека степень связывания рабепразола с белками плазмы составляет около 97%.

Метаболизм и выведение

После приема однократной пероральной дозы 20 мг ¹⁴С-меченого рабепразола неизмененного препарата в моче найдено не было. Около 90% рабепразола выводится с мочой главным образом в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровой кислоты (М5) и карбоновой кислоты (М6), а также в форме двух неизвестных метаболитов, выявленных в ходе токсикологического анализа.

Оставшаяся часть принятого рабепразола выводится с калом.

Суммарное выведение составляет 99.8%. Эти данные свидетельствуют о небольшом выведении метаболитов рабепразола с желчью. Основным метаболитом является тиоэфир (M1). Единственным активным метаболитом является десметил (М3), однако он наблюдался в низкой концентрации только у одного участника исследования после приема рабепразола в дозе 80 мг.

У здоровых добровольцев Т_1/2 из плазмы составляет около 1 ч (варьируя от 0.7 до 1.5 ч), а суммарный клиренс составляет 3.8 мл/мин/кг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (КК <5 мл/мин/1.73 м²), выведение рабепразола схоже с таковым для здоровых добровольцев. AUC и С_max у этих пациентов были примерно на 35% ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем Т_1/2 рабепразола составлял 0.82 ч у здоровых добровольцев, 0.95 ч у пациентов во время гемодиализа и 3.6 ч после гемодиализа. Клиренс препарата у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

У пациентов с хроническим поражением печени AUC увеличена вдвое по сравнению со здоровыми добровольцами, что свидетельствует о снижении эффекта "первого прохождения", а Т_1/2 из плазмы увеличен в 2-3 раза. Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени переносят рабепразол натрия в дозе 20 мг 1 раз/сут, хотя AUC удвоена и С_max увеличена на 50% по сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего пола.

У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней приема рабепразола по 20 мг/сут у пожилых пациентов AUC была примерно вдвое больше, а С_max повышена на 60% по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Однако признаков кумуляции рабепразола не отмечалось.

У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола в дозе 20 мг/сут AUC увеличивается в 1.9 раза, а Т_1/2 в 1.6 раза по сравнению с теми же параметрами у "быстрых метаболизаторов", в то время как С_max увеличивается на 40%.

Всасывание

После приема внутрь активные вещества быстро всасываются. C_max тегафура, урацила и 5-ФУ достигаются через 1-2 ч. Концентрация урацила после достижения C_max быстро снижается.

В присутствии пищи с высоким содержанием жиров показатель AUC для урацила и 5-ФУ в плазме снижаются на 66% и 37% соответственно по сравнению с приемом УФТ натощак. Концентрации тегафура в плазме изменяются незначительно. Значения C_max тегафура, урацила и 5-ФУ уменьшаются и время их достижения увеличивается.

C_max 5-ФУ составляет 200 нг/мл, достигается через 30-60 мин и остается определяемой в концентрации более 1 нг/мл в течение 8 ч до приема следующей дозы препарата.

C_max и AUC тегафура в плазме крови возрастают пропорционально увеличению принятой внутрь дозы (от 100 мг до 400 мг). Концентрации урацила и 5-ФУ в плазме крови возрастают более чем пропорционально дозе.

После приема внутрь всасывание и выведение тегафура и урацила следуют моноэкспоненциальной кинетике.

Распределение

Связывание тегафура с белками крови составляет 52%, связывание урацила с белками крови ничтожно мало.

Метаболизм

Превращение тегафура в 5-ФУ присходит за счет С-5’окисления (микросомальные ферменты) и гидролиза С-2’(ферменты цитозоля). Микросомальное окисление тегафура происходит частично цитохромом CYP2A6. Ферменты цитозоля, ответственные за метаболизм тегафура, остаются неизвестными. Метаболизм 5-ФУ происходит по пути деградации природного пиримидина - урацила.

Выведение

Менее 20% препарата выводится с мочой в неизмененном виде. T_1/2 тегафура и урацила после приема препарата внутрь составляют 11 ч и 20-40 мин соответственно. Три гидроксиметаболита тегафура выводятся с мочой. T_1/2 S-тегафура (10.3 ч) в 4 раза превышает T_1/2 R-тегафура (2.4 ч).

Заметной кумуляции тегафура и урацила в течение 28 дневного курса лечения препаратом не наблюдалось.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Метаболизм препарата происходит преимущественно в печени, поэтому нарушения функции почек не будут оказывать существенного влияния на фармакокинетику препарата УФТ.

Данных по безопасности применения рабепразола при беременности нет.

Исследования репродуктивности на крысах и кроликах не выявили признаков нарушения фертильности или дефектов развития плода, обусловленных рабепразолом; однако у крыс в небольших количествах препарат проникает через плацентарный барьер. Рабепразол-СЗ не следует применять при беременности.

Неизвестно, выделяется ли рабепразол с грудным молоком.

Соответствующие исследования по применению препарата в период грудного вскармливания не проводились. Вместе с тем, рабепразол обнаружен в молоке лактирующих крыс, поэтому препарат не следует применять женщинам в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет, за исключением ГЭРБ (детский возраст до 12 лет).

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Ответ пациента на терапию рабепразолом не исключает наличие злокачественных новообразований в желудке.

В специальном исследовании у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не было обнаружено значимого отличия частоты побочных эффектов рабепразола натрия от таковой у подобранных по полу и возрасту здоровых лиц, но, несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении препарата Рабепразол-СЗ пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. AUC рабепразола натрия у пациентов с тяжелым нарушением функции печени примерно в 2 раза выше, чем у здоровых пациентов.

Пациентам с нарушениями функции почек или печени коррекция дозы препарата Рабепразол-СЗ не требуется.

Гипомагниемия

При лечении ИПП на протяжении, по крайней мере, 3 месяцев в редких случаях были отмечены случаи симптоматической или асимптоматической гипомагниемии. В большинстве случаев эти сообщения поступали через год после проведения терапии. Серьезными побочными явлениями были тетания, аритмия и судороги. Большинству пациентов требовалось лечение гипомагниемии, включающей замещение магния и отмены терапии ИПП. У пациентов, которые будут получать длительное лечение или которые принимают ИПП с препаратами, такими как дигоксин, или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретики), медицинские работники должны контролировать содержание магния до начала лечения ИПП и в период лечения.

Пациенты не должны принимать одновременно с препаратом Рабепразол-СЗ другие средства, снижающие кислотность, например блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или ингибиторы протоновой помпы.

Переломы костей

Согласно данным наблюдательных исследований можно предположить, что терапия ИПП может привести к возрастанию риска связанных с остеопорозом переломов бедра, запястья или позвоночника. Риск переломов был увеличен у пациентов, получавших высокие дозы ИПП длительно (год и более).

Одновременное применение рабепразола с метотрексатом

Согласно литературным данным, одновременный прием ИПП с метотрексатом (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить Т_1/2, что может привести к проявлению токсичности метотрексата. При необходимости применения высоких доз метотрексата может быть рассмотрена возможность временного прекращения терапии ИПП.

Clostridium difficile

Терапия ИПП может приводить к возрастанию риска желудочно-кишечных инфекций, таких как инфекция, вызванная Clostridium difficile.

Подострая кожная красная волчанка (ПККВ)

Имеются сообщения о случаях ПККВ при терапии ИПП. Если появляются поражения кожи, особенно на участках кожи, подвергшихся воздействию прямых солнечных лучей, и сопровождаются артралгией, пациенту необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, медицинский работник должен принять решение о прекращении терапии рабепразолом. Возникновение ПККВ при предыдущей терапии ИПП может увеличить риск возникновения ПККВ при приеме других ИПП.

Железистые полипы дна желудка

Длительное применение ИПП, включая рабепразол, по всей видимости, связано с повышенным риском возникновения железистых полипов дна желудка. Большинство железистых полипов дна желудка бессимптомны. Пациенты с крупными или изъязвленными полипами могут подвергаться риску желудочно-кишечных кровотечений или непроходимости тонкой кишки. Доза и продолжительность терапии ИПП для таких пациентов должны быть минимальными.

Пациентам, принимающим препарат Рабепразол-СЗ для кратковременного симптоматического лечения проявлений ГЭРБ и НЭРБ (например, изжоги) без рецепта, следует обратиться к врачу в следующих случаях:

• применение средств для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения в течение 4 недель и более;
• появление новых симптомов или изменение ранее наблюдавшихся симптомов у пациентов в возрасте более 55 лет;
• случаи ненамеренного уменьшения массы тела, анемии, желудочно-кишечных кровотечений, дисфагии, боли при глотании, постоянной рвоты или рвоты с кровью и содержимым эпигастрия, случаи язвы желудка или операций на желудке в анамнезе, желтухи и т.д. (в т.ч. нарушение функции печени и почек).

Пациенты, длительное время страдающие от повторяющихся симптомов нарушения пищеварения или изжоги, должны регулярно наблюдаться у врача. Пациенты в возрасте более 55 лет, ежедневно принимающие безрецептурные препараты для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения, должны проинформировать об этом своего лечащего врача.

Пациенты не должны принимать одновременно с препаратом Рабепразол-СЗ другие средства, снижающие кислотность, например блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или ИПП.

При применении других препаратов пациентам следует проконсультироваться с фармацевтом или лечащим врачом перед началом терапии препаратом Рабепразол-СЗ, отпускаемым без рецепта.

Пациенты должны сообщить врачу перед началом применения препарата Рабепразол-СЗ без рецепта, если им назначено эндоскопическое исследование.

Следует избегать приема препарата Рабепразол-СЗ перед проведением мочевинного дыхательного теста.

Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени должны обратиться к врачу перед началом терапии препаратом Рабепразол-СЗ, отпускаемым без рецепта, для кратковременного симптоматического лечения проявлений ГЭРБ и НЭРБ (например, изжоги).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исходя из особенностей фармакодинамики рабепразола натрия и его профиля нежелательных эффектов, маловероятно, что Рабепразол-СЗ оказывает влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако в случае появления сонливости следует избегать этих видов деятельности.

Применение препарата УФТ следует осуществлять под наблюдением врача. Необходимо периодически проводить анализ крови и функции печени.

При проявлении негематологической токсичности препарата рекомендуется уменьшение суточной дозы препарата на 1 капсулу на протяжении всего оставшегося курса лечения.

При проявлении гематологической токсичности препарата курс лечения препаратами УФТ и кальция фолинатом прерывают до восстановления гранулоцитов до уровня не менее 1500/мкл и тромбоцитов до уровня не менее 100 000/мкл. Доза препарата УФТ в повторном курсе должна быть уменьшена на 1 капсулу.

При изменении дозы препарата УФТ доза кальция фолината не меняется.

При дефиците ДПД риск токсичности препарата возрастает.

Боли в животе и/или диарея могут служить первыми признаками развития тяжелого энтерита. При их появлении лечение препаратом следует прекратить.

Симптомами нарушения функции печени являются потеря аппетита, желтое окрашивание склер глаз (желтуха). При появлении симптомов нарушения функции печени необходимо прекратить прием УФТ и назначить соответствующее лечение.

При появлении симптомов нарушений со стороны ЦНС следует прекратить лечение препаратом УФТ.

У пациентов в возрасте старше 65 лет несколько чаще наблюдаются такие побочные эффекты, как анемия, диарея и воспаление слизистых оболочек ЖКТ.

Система цитохрома 450

Рабепразол натрия, как и другие ИПП, метаболизируется с участием системы цитохрома Р450 (CYP450) в печени. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что рабепразол натрия метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4. Исследования на здоровых добровольцах показали, что рабепразол натрия не имеет фармакокинетического или клинически значимого взаимодействия с лекарственными веществами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450 - варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом (независимо от того, метаболизируют ли пациенты диазепам усиленно или слабо).

Было проведено исследование комбинированной терапии с антибактериальными препаратами. В данном четырехстороннем перекрестном исследовании участвовали 16 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг рабепразола, 1000 мг амоксициллина, 500 мг кларитромицина или комбинацию этих трех препаратов (РАК - рабепразол, амоксициллин, кларитромицин). Показатели AUC и C_max для кларитромицина и амоксициллина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и C_max для рабепразола увеличились на 11% и 34%, соответственно, а для 14-гидроксикларитромицина (активного метаболита кларитромицина) AUC и C_max увеличились на 42% и 46% соответственно для комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Данное увеличение показателей воздействия для рабепразола и кларитромицина не было признано клинически значимым.

Взаимодействие вследствие ингибирования секреции желудочного сока

Рабепразол натрия осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом, может происходить взаимодействие с веществами, для которых абсорбция зависит от pH. При одновременном приеме с рабепразолом натрия абсорбция кетоконазола уменьшается на 30%, а абсорбция дигоксина увеличивается на 22%. Следовательно, для некоторых пациентов должно проводиться наблюдение для решения вопроса о необходимости коррекции дозы при одновременном приеме рабепразола натрия с кетоконазолом, дигоксином или другими лекарственными препаратами, для которых абсорбция зависит от pH.

Атазанавир

При одновременном приеме атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг с омепразолом (40 мг 1 раз/сут) или атазанавира 400 мг с лансопразолом (60 мг 1 раз/сут) здоровыми добровольцами наблюдалось существенное снижение воздействия атазанавира. Абсорбция атазанавира зависит от pH. Хотя одновременный прием с рабепразолом не изучался, схожие результаты ожидаются также для других ингибиторов протонового насоса. Таким образом, не рекомендуется одновременный прием атазанавира с ингибиторами протонного насоса, включая рабепразол.

Антацидные средства

В клинических исследованиях антацидные вещества применялись совместно с рабепразолом натрия. Клинически значимое взаимодействие рабепразола натрия с гелем гидроксида алюминия или с гидроксидом магния не наблюдалось.

Прием пищи

В клиническом исследовании в ходе приема рабепразола натрия с обедненной жирами пищей клинически значимого взаимодействия не наблюдалось. Прием рабепразола натрия одновременно с обогащенной жирами пищей может замедлить всасывание рабепразола до 4 ч и более, однако C_max и AUC не изменяются.

Циклоспорин

Эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с IC₅₀ 62 мкмоль, т.е. в концентрации, в 50 раз превышающей C_max для здоровых добровольцев после 14 дней приема рабепразола в дозе 20 мг. Степень ингибирования схожа с таковой для омепразола для эквивалентных концентраций.

Метотрексат

Согласно данным сообщений о нежелательных явлениях, данным опубликованных фармакокинетических исследований и данным ретроспективного анализа можно предположить, что одновременный прием ИПП и метотрексата (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить Т_1/2. Тем не менее, специальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ИПП не проводилось.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение ИПП приводит к снижению кислотности желудочного сока, что может привести к увеличению содержания хромогранина A (CgA) в сыворотке крови. Повышенный уровень CgA может привести к ошибочной интерпретации результатов лабораторных исследований на наличие нейроэндокринной опухоли. Во избежание этого влияния применение препарата Рабепразол-СЗ должно быть временно прекращено, по крайней мере за 14 дней до оценки уровня CgA; повторение теста следует рассмотреть в случае, если исходный уровень CgA является высоким.

Кальция фолинат, как биомодулятор, способен усиливать противоопухолевое действие 5-ФУ путем стабилизации комплексона тимидилатсинтетазы и ФдУМФ за счет образования внутриклеточного метаболита 5,10-метилентетрагидрофолата. Кальция фолинат при одновременном приеме с препаратом УФТ не оказывает заметного влияния на фармакокинетику тегафура, урацила и 5-фторурацила.

Не следует принимать УФТ одновременно с лекарственными препаратами (например, галоидсодержащими), подавляющими фермент дигидропиримидиндегидрогеназу, ответственный за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов. При этом риск токсичности УФТ значительно возрастает.

Тегафур частично метаболизируется изоферментом CYP2A6. Поэтому УФТ следует применять с осторожностью в комбинации с субстратами или ингибиторами этого фермента: кумарином, метоксипсораленом, клотримазолом, кетоконазолом, миконазолом.

Данные о намеренной или случайной передозировке минимальны. Случаев сильной передозировки рабепразолом не было отмечено.

Лечение: специфический антидот для рабепразола неизвестен. Рабепразол хорошо связывается с белками плазмы, поэтому слабо выводится при диализе. При передозировке необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Лечение: если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту или произвести промывание желудка; следует установить врачебное наблюдение за пациентом и проводить контроль функции кроветворения и функциональных проб печени. Лечение симптоматическое. Специфический антидот к УФТ неизвестен.