Рабепразол и Эменд В/В

• язвенная болезнь желудка в стадии обострения и язва анастомоза;
• язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
• эрозивная и язвенная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у взрослых и детей с 12 лет или рефлюкс-эзофагит;
• поддерживающая терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни;
• неэрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• синдром Золлингера-Эллисона и другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией;
• в комбинации с соответствующей антибактериальной терапией для эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью.

• для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, обусловленных высоко эметогенной или умеренно эметогенной противоопухолевой химиотерапией (в сочетании с другими противорвотными средствами).

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует глотать целиком. Установлено, что ни время суток, ни прием пищи не влияют на активность рабепразола натрия.

При язвенной болезни желудка в стадии обострения и язве анастомоза рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Обычно излечение наступает после 6 недель терапии, однако в некоторых случаях длительность лечения может быть увеличена еще на 6 недель.

При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в стадии обострения рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения составляет от 2 до 4 недель. В случае необходимости длительность лечения может быть увеличена еще на 4 недели.

При лечении эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) или рефлюкс-эзофагите рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения составляет от 4 до 8 недель. В случае необходимости длительность лечения может быть увеличена еще на 8 недель.

При поддерживающей терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения зависит от состояния пациента.

При неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (НЭРБ) без эзофагита рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Если после 4 недель лечения симптомы не исчезают, следует провести дополнительное исследование пациента. После купирования симптомов для предупреждения их последующего возникновения следует принимать препарат внутрь 1 раз/сут по требованию.

Для лечения синдрома Золлингера-Эллисона и других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией, дозу подбирают индивидуально. Начальная доза - 60 мг/сут, затем дозу повышают и назначают препарат в дозе до 100 мг/сут при однократном приеме или по 60 мг 2 раза/сут. Для некоторых пациентов дробное дозирование препарата является предпочтительным. Лечение должно продолжаться по мере клинической необходимости. У некоторых пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона длительность лечения рабепразолом составляла до одного года.

Для эрадикации Helicobacter pylori рекомендуется принимать внутрь 20 мг 2 раза/сут по определенной схеме с соответствующей комбинаций антибиотиков. Длительность лечения составляет 7 дней.

Пациентам с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести концентрация рабепразола в крови обычно выше, чем у здоровых добровольцев. При назначении препарата пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности следует соблюдать осторожность.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Безопасность и эффективность рабепразола в дозе 20 мг для краткосрочного (до 8 недель) лечения ГЭРБ у детей в возрасте 12 лет и более подтверждена экстраполяцией результатов адекватных и хорошо контролируемых исследований, подкрепляющих эффективность рабепразола для взрослых и исследованиями безопасности и фармакокинетики для пациентов детского возраста. Рекомендуемая доза для детей в возрасте 12 лет и более составляет 20 мг 1 раз/сут продолжительностью до 8 недель.

Безопасность и эффективность рабепразола для лечения ГЭРБ у детей в возрасте младше 12 лет не установлена. Безопасность и эффективность рабепразола для применения по другим показаниям не установлена для пациентов детского возраста.

Препарат Эменд В/В (фосапрепитант) применяют в 1-й день химиотерапии в виде в/в инфузии продолжительностью от 20 до 30 мин примерно за 30 мин до проведения химиотерапии. Препарат Эменд В/В следует применять в комбинации с кортикостероидами и 5-НТ₃-антагонистами.

Рекомендованный режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с применением высоко эметогенной противоопухолевой химиотерапии

* Дексаметазон следует принимать за 30 мин до начала химиотерапии в 1-й день и утром во 2-й, 3-й и 4-й дни. Дексаметазон следует принимать вечером в 3-й и 4-й дни. Доза дексаметазона указана с учетом лекарственного взаимодействия.

Рекомендованный режим дозирования для предупреждения тошноты и рвоты, связанных с применением умеренно эметогенной противоопухолевой химиотерапии

* Дексаметазон следует принимать за 30 мин до химиотерапии в 1-й день. Доза дексаметазона выбиралась с учетом лекарственного взаимодействия.

Приготовление раствора для инфузии препарата Эменд В/В 150 мг

1. Содержимое флакона необходимо растворить в 5 мл 0.9% раствора натрия хлорида (во избежание вспенивания раствор следует направлять по стенке флакона). Следует осторожно вращать флакон (не встряхивать!).
2. Полученный раствор необходимо добавить в мешок для инфузии или флакон, содержащий 145 мл 0.9% раствора натрия хлорида, для получения итогового объема 150 мл. Следует осторожно перемешать содержимое мешка или флакона. Перед введением раствор для инфузии необходимо осмотреть на наличие осадка или изменения цвета. Приготовленный раствор следует хранить при температуре до 25°С и использовать в течение 24 ч.

Фосапрепитант несовместим с растворами, содержащими двухвалентные катионы (например, Са, Mg), в т.ч. с раствором Хартмана и раствором Рингера с лактатом. Препарат Эменд В/В нельзя разводить или смешивать с растворами, физическая и химическая совместимость с которыми не была доказана.

Дополнительная информация о совместном применении препарата с кортикостероидами изложена в разделе "Лекарственное взаимодействие".

При назначении препарата Эменд В/В в комбинации с другими противорвотными препаратами необходимо следовать инструкции по применению данных препаратов.

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, а также ИМТ.

• гиперчувствительность к рабепразолу, замещенным бензимидазолам или к вспомогательным компонентам препарата;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная недостаточность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет, за исключением ГЭРБ (детский возраст до 12 лет).

С осторожностью: тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность.

• повышенная чувствительность к фосапрепитанту, апрепитанту, полисорбату-80 или любому другому компоненту препарата;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Ввиду того, что фосапрепитант быстро метаболизируется в апрепитант (является слабым или умеренным ингибитором изофермента CYP3A4), его следует с осторожностью применять у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4; некоторые химиотерапевтические препараты метаболизируются при участии изофермента CYP3A4. Слабое ингибирующее действие фосапрепитанта в дозе 150 мг на изофермент CYP3A4 может приводить к повышению концентраций этих одновременно принимаемых внутрь лекарственных препаратов (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая покраснение, эритему и диспноэ и анафилаксию/анафилактический шок, возникали во время или сразу после инфузии фосапрепитанта. Эти реакции гиперчувствительности обычно проходили после прекращения инфузии и проведения соответствующей терапии. Не рекомендуется возобновлять инфузию препарата у пациентов, у которых были реакции гиперчувствительности.

Одновременное назначение фосапрепитанта перорально с варфарином может привести к клинически значимому уменьшению протромбинового времени (МНО). У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать MHO в течение 2 недель, особенно через 7-10 дней после начала приема фосапрепитанта при каждом цикле химиотерапии (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после приема фосапрепитанта. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 месяца после приема фосапрепитанта следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Исходя из опыта клинических исследований, можно сделать вывод, что препарат Рабепразол-СЗ обычно хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты, в целом, слабо выраженные или умеренные, носят преходящий характер.

В ходе клинических исследований отмечались следующие побочные реакции при приеме рабепразола: головная боль, боль в животе, диарея, метеоризм, запор, сухость во рту, головокружение, сыпь, периферические отеки.

Нежелательные реакции систематизированы в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи; частота неизвестна (невозможно определить исходя из доступных данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: редко - острые системные аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: редко - гипомагниемия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов; редко - гепатит, желтуха, печеночная энцефалопатия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - буллезные высыпания, крапивница; очень редко - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - интерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - гинекомастия.

Изменений других лабораторных показателей в ходе приема рабепразола натрия не наблюдалось.

Согласно данным постмаркетинговых наблюдений при приеме ингибиторов протонной помпы (ИПП) возможно увеличение риска возникновения переломов, подострой кожной красной волчанки и железистых полипов дна желудка (см. раздел "Особые указания"). Редкие сообщения о печеночной энцефалопатии были получены у пациентов с циррозом.

Ввиду того, что фосапрепитант метаболизируется до апрепитанта, при применении препарата возможны те же нежелательные реакции, что и для апрепитанта.

Апрепитант для приема внутрь

Наиболее частые нежелательные явления, связанные с высоко эметеогенной химиотерапией у пациентов, получавших апрепитант в трехдневном режиме, наблюдавшиеся с большей частотой, нежели при стандартной терапии: икота (4.6%), повышение активности АЛТ (2.8%), диспепсия (2.6%), запор (2.4%), головная боль (2%) и снижение аппетита (2%). Наиболее частое нежелательное явление, связанное с умеренно эметеогенной химиотерапией, у пациентов, получавших апрепитант, которое отмечалось с большей частотой, нежели при стандартной терапии: утомляемость (1.4%).

При объединенном анализе исследований высокоэметогенной и умеренно эметогенной химиотерапии у пациентов, получавших лечение апрепитантом в трехдневном режиме, наблюдались следующие, связанные с применением препарата нежелательные явления, причем с большей частотой, чем при стандартной терапии: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - кандидоз, стафилококковая инфекция.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита; редко - полидипсия.

Психические нарушения: нечасто - тревожность; редко - эйфория, дезориентация.

Со стороны нервной системы: нечасто - головокружение, сонливость; редко - когнитивные нарушения, заторможенность, извращение вкуса.

Со стороны органа зрения: редко - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - учащенное сердцебиение, приступообразные ощущения жара (приливы); редко - брадикардия, сердечно-сосудистые нарушения.

Со стороны дыхательной системы: часто - икота; редко - боль в горле, чиханье, кашель, синдром постназального затекания, раздражение глотки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия; нечасто - отрыжка, тошнота, гастроэзофагеальный рефлюкс, рвота, боль в животе, сухость во рту, метеоризм; редко - твердый стул, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, нейтропенический колит, стоматит, вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, акне; редко - фотосенсибилизация, повышенная потливость, себорея, повышение жирности кожи, зудящая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы, мышечная слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия; редко - поллакиурия.

Общие расстройства и нарушение в месте введения: часто - утомляемость; нечасто - слабость, дискомфорт; редко - отеки, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, нарушение походки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности AЛТ; нечасто - повышение активности ACT, ЩФ; редко - увеличение диуреза, наличие эритроцитов в моче, гипонатриемия, уменьшение массы тела, глюкозурия, уменьшение числа нейтрофилов.

Профиль нежелательных явлений при проведении 6 циклов химиотерапии в исследованиях высоко эметогенной и умеренно эметогенной химиотерапии с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время первого цикла химиотерапии.

В другом исследовании с применением апрепитанта для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией, было получено сообщение о серьезном нежелательном явлении - синдроме Стивенса-Джонсона.

Фосапрепитант

Общая безопасность фосапрепитанта была оценена приблизительно у 1600 пациентов.

Предупреждение тошноты и рвоты, обусловленных химиотерапией

Умеренно эметогенная химиотерапия

В активно-контролируемом клиническом исследовании у пациентов, получавших умеренно эметогенную химиотерапию, безопасность была оценена у 504 пациентов, получавших однократную дозу препарата Эменд В/В в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном (режим лечения фосапрепитантом) по сравнению с 497 пациентами, получавшими только ондансетрон и дексаметазон (контрольная группа). Наиболее часто применяемыми умеренно эметогенными химиотерапевтическими препаратами были карбоплатин, оксалиплатин и циклофосфамид. Сообщалось о следующих клинически значимых нежелательных реакциях у пациентов, получавших лечение фосапрепитантом, с большей частотой, чем в контрольной группе: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - учащенное сердцебиение, приступообразные ощущения жара (приливы).

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - вздутие живота, боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - кандидозный стоматит.

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, боль в горле, раздражение глотки.

Общие расстройства и нарушения вместе введения: часто - боль в месте введения; нечасто - слабость.

Высоко эметогенная химиотерапия

В ходе активно-контролируемого клинического исследования у пациентов, получавших высокоэметогенную химиотерапию, включавшую цисплатин (≥70 мг/м²), безопасность была оценена у 1143 пациентов, получавших однократную дозу препарата Эменд В/В, по сравнению с 1169 пациентами, получавшими препарат Эменд (апрепитант) в трехдневном режиме. Другими часто применяемыми сопутствующими химиотерапевтическими препаратами были фторурацил, гемцитабин, паклитаксел и этопозид. Профиль безопасности был сопоставим с профилем безопасности в исследовании умеренно эметогенной химиотерапии с фосапрепитантом.

Далее представлены дополнительные, клинически значимые, связанные с применением фосапрепитанта в дозе 150 мг нежелательные явления, и не отмеченные в описанных выше клинических исследованиях с применением апрепитанта перорально или в исследованиях умеренно эметогенной химиотерапии с фосапрепитантом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥14 0000, < 1/1000).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - эритема.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - приступообразные ощущения жара (приливы), тромбофлебиты (преимущественно, тромбофлебиты в месте введения).

Общие расстройства и нарушения вместе введения: нечасто - эритема в месте введения, зуд в месте введения; редко - уплотнение в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение АД.

Другие исследования

Было изучено однократное применение препарата Эменд (апрепитант) в дозе 40 мг для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты у пациентов (не получающих химиотерапию) после проведения общей анестезии. В этих исследованиях наблюдались следующие нежелательные реакции, частота которых была выше, чем при приеме препарата сравнения (ондансетрон): увеличение активности АЛТ, боль в верхней части живота, атипичный шум в кишечнике, дизартрия, диспноэ, гипестезия, бессонница, миоз, тошнота, нарушения чувствительности, дискомфорт в области кишечника, снижение остроты зрения, свистящее дыхание (хрип).

Дополнительно были получены сообщения о 2 серьезных нежелательных явлениях при изучении применения апрепитанта в более высоких дозах для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты — 1 случай запора и 1 случай частичной кишечной непроходимости.

Одно сообщение об ангионевротическом отеке и крапивнице было получено как серьезное нежелательное явление при исследовании применения апрепитанта не для предотвращения послеоперационной или вызванной химиотерапией тошноты и рвоты.

Данные пострегистрационных исследований

В пострегистрационный период были получены сообщения о побочных эффектах, приведенных ниже. Вследствие того, что отчеты поступали от добровольцев из групп населения с неопределенной численностью, невозможно достоверно определить ожидаемую частоту или причинную связь с применением препарата.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь, крапивница, редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции/анафилактический шок.

Наблюдались реакции гиперчувствительности немедленного типа, такие как покраснение, эритема и диспноэ, которые возникали во время инфузии фосапрепитанта.

Механизм действия

Рабепразол натрия относится к классу антисекреторных веществ, производных бензимидазола. Подавляет секрецию желудочного сока путем специфического ингибирования Н⁺/К⁺-АТФ-азы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Н⁺/К⁺-АТФ-аза представляет собой белковый комплекс, который функционирует, как протоновая помпа, таким образом, рабепразол натрия является ингибитором протоновой помпы в желудке и блокирует финальную стадию продукции кислоты. Данный эффект является дозозависимым и приводит к подавлению как базальной, так и стимулированной секреции кислоты независимо от раздражителя.

Рабепразол натрия не обладает антихолинергическими свойствами.

Антисекреторное действие

После перорального приема 20 мг рабепразола натрия антисекреторный эффект развивается в течение часа. Ингибирование базальной и стимулируемой секреции кислоты через 23 ч после приема первой дозы рабепразола натрия составляет 69% и 82% соответственно и продолжается до 48 ч. Такая продолжительность фармакодинамического действия намного превышает предсказуемое по Т_1/2 (примерно 1 ч). Данный эффект может быть объяснен продолжительным связыванием лекарственного вещества с Н⁺/К⁺-АТФ-азой париетальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола натрия на секрецию кислоты достигает плато после 3 дней приема рабепразола натрия. При прекращении приема секреторная активность восстанавливается в течение 1-2 дней.

Влияние на уровень гастрина в плазме

В ходе клинических исследований пациенты принимали 10 или 20 мг рабепразола натрия ежедневно при продолжительности лечения до 43 месяцев. Уровень гастрина в плазме был повышен первые 2-8 недель, что отражает ингибирующее действие на секрецию кислоты. Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1-2 недель после прекращения лечения.

Влияние на энтерохромафинно-подобные клетки

При исследовании образцов биопсии желудка человека из области антрума и дна желудка 500 пациентов, получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение 8 недель, устойчивые изменения в морфологической структуре энтерохромафинно-подобных клеток, степени выраженности гастрита, частоте атрофического гастрита, кишечной метаплазии или распространении инфекции Helicobacter pylori не были обнаружены.

В исследовании с участием более 400 пациентов, получавших рабепразол натрия (10 мг/сут или 20 мг/сут) продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг/кг).

Не был зарегистрирован ни один случай аденоматозных изменений или карциноидных опухолей, наблюдавшихся у крыс.

Другие эффекты

Системные эффекты рабепразола натрия в отношении ЦНС, сердечно-сосудистой или дыхательной систем в настоящий момент не обнаружены. Было показано, что рабепразол натрия при пероральном приеме в дозе 20 мг в течение 2 недель не оказывает влияние на функцию щитовидной железы, углеводный обмен, уровень паратиреоидного гормона в крови, а также на уровень кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, глюкагона, ФСГ, ЛГ, ренина, альдостерона и соматотропного гормона.

Противорвотный препарат. Активным метаболитом фосапрепитанта является апрепитант - селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK₁) субстанции Р. Изотопные исследования показали, что избирательность связывания апрепитанта с NK₁-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем с другими ферментами, транспортными белками, ионными каналами и рецепторами, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих препаратов для предотвращения тошноты и рвоты при химиотерапии.

В доклинических исследованиях показано, что антагонисты NK₁-рецепторов предотвращают рвоту, вызванную химиотерапевтическими препаратами такими как цисплатин, за счет центрального механизма действия. По данным, полученным в исследованиях позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ), апрепитант проникает в головной мозг и связывается с NK₁-рецепторами мозга. Центральное действие апрепитанта обладает большой продолжительностью, причем он ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также повышает противорвотную активность антагонистов 5-НТ₃-рецепторов (например, ондансетрона) и ГКС (дексаметазона).

Электрофизиология сердца

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании интервала QT_c однократное введение фосапрепитанта в дозе 200 мг не влияло на величину QT_c интервала.

Доля связанных мозговых NK₁-рецепторов, оцененная позитрон-эмиссионной томографией

При однократном в/в введении фосапрепитанта в дозе 150 мг у здоровых молодых добровольцев связывание NK₁-рецепторов головного мозга составляло 100% через 24 ч, не менее 97% - через 48 ч и от 41% до 75% - через 120 ч. Доля связанных NK₁-рецепторов коррелировала с концентрацией апрепитанта в плазме.

Всасывание

Рабепразол быстро абсорбируется из кишечника, C_max в плазме достигается примерно через 3.5 ч после приема в дозе 20 мг. Изменение C_max в плазме и значений AUC рабепразола носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после приема внутрь в дозе 20 мг (по сравнению с в/в введением) составляет около 52%. Кроме того, биодоступность не изменяется при многократном приеме рабепразола.

Ни время приема препарата в течение суток, ни антациды не влияют на абсорбцию рабепразола. Прием препарата с жирной пищей замедляет абсорбцию рабепразола на 4 ч и более, однако ни С_max, ни степень абсорбции не изменяются.

Распределение

У человека степень связывания рабепразола с белками плазмы составляет около 97%.

Метаболизм и выведение

После приема однократной пероральной дозы 20 мг ¹⁴С-меченого рабепразола неизмененного препарата в моче найдено не было. Около 90% рабепразола выводится с мочой главным образом в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровой кислоты (М5) и карбоновой кислоты (М6), а также в форме двух неизвестных метаболитов, выявленных в ходе токсикологического анализа.

Оставшаяся часть принятого рабепразола выводится с калом.

Суммарное выведение составляет 99.8%. Эти данные свидетельствуют о небольшом выведении метаболитов рабепразола с желчью. Основным метаболитом является тиоэфир (M1). Единственным активным метаболитом является десметил (М3), однако он наблюдался в низкой концентрации только у одного участника исследования после приема рабепразола в дозе 80 мг.

У здоровых добровольцев Т_1/2 из плазмы составляет около 1 ч (варьируя от 0.7 до 1.5 ч), а суммарный клиренс составляет 3.8 мл/мин/кг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (КК <5 мл/мин/1.73 м²), выведение рабепразола схоже с таковым для здоровых добровольцев. AUC и С_max у этих пациентов были примерно на 35% ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем Т_1/2 рабепразола составлял 0.82 ч у здоровых добровольцев, 0.95 ч у пациентов во время гемодиализа и 3.6 ч после гемодиализа. Клиренс препарата у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

У пациентов с хроническим поражением печени AUC увеличена вдвое по сравнению со здоровыми добровольцами, что свидетельствует о снижении эффекта "первого прохождения", а Т_1/2 из плазмы увеличен в 2-3 раза. Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени переносят рабепразол натрия в дозе 20 мг 1 раз/сут, хотя AUC удвоена и С_max увеличена на 50% по сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего пола.

У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней приема рабепразола по 20 мг/сут у пожилых пациентов AUC была примерно вдвое больше, а С_max повышена на 60% по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Однако признаков кумуляции рабепразола не отмечалось.

У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола в дозе 20 мг/сут AUC увеличивается в 1.9 раза, а Т_1/2 в 1.6 раза по сравнению с теми же параметрами у "быстрых метаболизаторов", в то время как С_max увеличивается на 40%.

После однократной в/в 20-минутной инфузии 150 мг фосапрепитанта здоровым добровольцам средняя AUC_0-∞ апрепитанта равна 35 мкг×ч/мл и средняя С_max апрепитанта равна 4.01 мкг/мл.

Распределение

Апрепитант связывается с белками плазмы более чем на 95%. Среднее геометрическое кажущегося V_d в равновесном состоянии у человека составляет приблизительно 66 л.

Данные исследований ПЭТ показали, что апрепитант проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Фосапрепитант быстро метаболизируется до апрепитанта. Превращение фосапрепитанта в апрепитант может происходить в различных тканях. Фосапрепитант превращается в апрепитант после в/в введения в течение 30 мин после окончания инфузии.

Апрепитант подвергается активному метаболизму. В плазме человека идентифицировано семь метаболитов апрепитанта, которые обладают слабой активностью. Метаболизм апрепитанта происходит в большей степени путем окисления морфолинового кольца и его боковых цепей. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что апрепитант метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4, незначительно - при участии CYP1A2 и CYP2C19 и не метаболизируется изоферментами CYP2D6, CYP2C9 и CYP2E1.

Все метаболиты, которые определялись в моче, кале и плазме после в/в введения 100 мг [¹⁴С]-фосапрепитанта также определялись после перорального приема [¹⁴С]-апрепитанта. После превращения 245.3 мг фосапрепитанта димеглумина (эквивалентно 150 мг фосапрепитанта свободной кислоты) в апрепитант высвобождается 23.9 мг фосфорной кислоты и 95.3 мг меглумина.

Выведение

После однократного в/в введения 100 мг [¹⁴С]-фосапрепитанта здоровым добровольцам 57% радиоактивности определялось в моче и 45% — в кале.

Апрепитант выводится в основном в виде метаболитов, неизмененный апрепитант не выводится почками. Конечный Т_1/2 апрепитанта составляет примерно от 9 до 13 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол. После однократного приема апрепитанта внутрь AUC_0-24ч и С_max для апрепитанта были на 9% и 17% соответственно выше у женщин, чем у мужчин. Т_1/2 апрепитанта у женщин был на 25% меньше, чем у мужчин, а Т_max отмечалось примерно в одно и то же время. Это различие не было признано клинически значимым. Коррекции дозы в зависимости от половой принадлежности не требуется.

Раса. После однократного применения апрепитанта внутрь, AUC_0-24ч приблизительно на 27% и 31% выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европеоидной расы и афроамериканцами соответственно. С_max на 19% и 29% выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европейского происхождения и афроамериканцами соответственно. После однократного перорального применения апрепитанта у пациентов азиатского происхождения отмечено увеличение AUC_0-24ч и С_max на 74% и 47% соответственно, по сравнению с пациентами европеоидной расы. Данные различия не были признаны клинически значимыми. Коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Пациенты пожилого возраста. После однократного перорального приема апрепитанта в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут со 2-го по 5-й дни AUC_0-24ч апрепитанта у пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше) была на 21% больше в 1-й день и на 36% больше в 5-й день, чем у более молодых взрослых. У пациентов пожилого возраста С_max была на 10% выше в 1-й день и на 24% выше в 5-й день, чем у более молодых взрослых. Эти различия не были признаны клинически значимыми. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети. Применение фосапрепитанта у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалось.

ИМТ не влияет на фармакокинетику апрепитанта.

Печеночная недостаточность. Фосапрепитант метаболизируется в различных внепеченочных тканях, следовательно, не ожидается влияния печеночной недостаточности на превращение фосапрепитанта в апрепитант. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени хорошо переносили апрепитант при пероральном применении. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после однократного перорального приема апрепитанта в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг 1 раз/сут во 2-й и 3-й дни AUC_0-24ч апрепитанта была на 11% меньше в 1-й день и на 36% ниже в 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получавших препарат в таком же режиме. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC_0-24ч апрепитанта была на 10% больше в 1-й день и на 18% больше в 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получавших препарат в таком же режиме. Эти различия в AUC_0-24ч не были сочтены клинически значимыми, поэтому коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не требуется. Для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) клинических и фармакокинетических данных не имеется.

Почечная недостаточность. Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), нуждающиеся в гемодиализе, получали апрепитант в разовой дозе 240 мг. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени AUC_0-∞ для суммарного апрепитанта (не связанного и связанного с белками) была снижена на 21%, а С_max была снижена на 32% по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с ТСПН, находящихся на гемодиализе, AUC_0-∞ для суммарного апрепитанта была снижена на 42%, а С_max была снижена на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками у пациентов с почечной недостаточностью AUC для фармакологически активного несвязанного апрепитанта у таких пациентов значительно не отличалась от таковой у здоровых добровольцев. Гемодиализ, проведенный через 4 или 48 ч после приема препарата, не оказывал значительного влияния на фармакокинетику апрепитанта: в диализате обнаруживалось менее 0.2% дозы. Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и пациентов с ТСПН, находящихся на гемодиализе, не требуется.

Данных по безопасности применения рабепразола при беременности нет.

Исследования репродуктивности на крысах и кроликах не выявили признаков нарушения фертильности или дефектов развития плода, обусловленных рабепразолом; однако у крыс в небольших количествах препарат проникает через плацентарный барьер. Рабепразол-СЗ не следует применять при беременности.

Неизвестно, выделяется ли рабепразол с грудным молоком.

Соответствующие исследования по применению препарата в период грудного вскармливания не проводились. Вместе с тем, рабепразол обнаружен в молоке лактирующих крыс, поэтому препарат не следует применять женщинам в период грудного вскармливания.

Не было проведено контролируемых клинических исследований по применению препарата у беременных женщин и женщин в период грудного вскармливания. Применение препарата при беременности противопоказано.

Данные о выделение препарата с грудным молоком у человека отсутствуют. Ввиду того, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и в связи с риском нежелательных явлений у грудного ребенка, при проведении терапии грудное вскармливание необходимо прекратить.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет, за исключением ГЭРБ (детский возраст до 12 лет).

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Ответ пациента на терапию рабепразолом не исключает наличие злокачественных новообразований в желудке.

В специальном исследовании у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не было обнаружено значимого отличия частоты побочных эффектов рабепразола натрия от таковой у подобранных по полу и возрасту здоровых лиц, но, несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении препарата Рабепразол-СЗ пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. AUC рабепразола натрия у пациентов с тяжелым нарушением функции печени примерно в 2 раза выше, чем у здоровых пациентов.

Пациентам с нарушениями функции почек или печени коррекция дозы препарата Рабепразол-СЗ не требуется.

Гипомагниемия

При лечении ИПП на протяжении, по крайней мере, 3 месяцев в редких случаях были отмечены случаи симптоматической или асимптоматической гипомагниемии. В большинстве случаев эти сообщения поступали через год после проведения терапии. Серьезными побочными явлениями были тетания, аритмия и судороги. Большинству пациентов требовалось лечение гипомагниемии, включающей замещение магния и отмены терапии ИПП. У пациентов, которые будут получать длительное лечение или которые принимают ИПП с препаратами, такими как дигоксин, или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретики), медицинские работники должны контролировать содержание магния до начала лечения ИПП и в период лечения.

Пациенты не должны принимать одновременно с препаратом Рабепразол-СЗ другие средства, снижающие кислотность, например блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или ингибиторы протоновой помпы.

Переломы костей

Согласно данным наблюдательных исследований можно предположить, что терапия ИПП может привести к возрастанию риска связанных с остеопорозом переломов бедра, запястья или позвоночника. Риск переломов был увеличен у пациентов, получавших высокие дозы ИПП длительно (год и более).

Одновременное применение рабепразола с метотрексатом

Согласно литературным данным, одновременный прием ИПП с метотрексатом (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить Т_1/2, что может привести к проявлению токсичности метотрексата. При необходимости применения высоких доз метотрексата может быть рассмотрена возможность временного прекращения терапии ИПП.

Clostridium difficile

Терапия ИПП может приводить к возрастанию риска желудочно-кишечных инфекций, таких как инфекция, вызванная Clostridium difficile.

Подострая кожная красная волчанка (ПККВ)

Имеются сообщения о случаях ПККВ при терапии ИПП. Если появляются поражения кожи, особенно на участках кожи, подвергшихся воздействию прямых солнечных лучей, и сопровождаются артралгией, пациенту необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, медицинский работник должен принять решение о прекращении терапии рабепразолом. Возникновение ПККВ при предыдущей терапии ИПП может увеличить риск возникновения ПККВ при приеме других ИПП.

Железистые полипы дна желудка

Длительное применение ИПП, включая рабепразол, по всей видимости, связано с повышенным риском возникновения железистых полипов дна желудка. Большинство железистых полипов дна желудка бессимптомны. Пациенты с крупными или изъязвленными полипами могут подвергаться риску желудочно-кишечных кровотечений или непроходимости тонкой кишки. Доза и продолжительность терапии ИПП для таких пациентов должны быть минимальными.

Пациентам, принимающим препарат Рабепразол-СЗ для кратковременного симптоматического лечения проявлений ГЭРБ и НЭРБ (например, изжоги) без рецепта, следует обратиться к врачу в следующих случаях:

• применение средств для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения в течение 4 недель и более;
• появление новых симптомов или изменение ранее наблюдавшихся симптомов у пациентов в возрасте более 55 лет;
• случаи ненамеренного уменьшения массы тела, анемии, желудочно-кишечных кровотечений, дисфагии, боли при глотании, постоянной рвоты или рвоты с кровью и содержимым эпигастрия, случаи язвы желудка или операций на желудке в анамнезе, желтухи и т.д. (в т.ч. нарушение функции печени и почек).

Пациенты, длительное время страдающие от повторяющихся симптомов нарушения пищеварения или изжоги, должны регулярно наблюдаться у врача. Пациенты в возрасте более 55 лет, ежедневно принимающие безрецептурные препараты для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения, должны проинформировать об этом своего лечащего врача.

Пациенты не должны принимать одновременно с препаратом Рабепразол-СЗ другие средства, снижающие кислотность, например блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или ИПП.

При применении других препаратов пациентам следует проконсультироваться с фармацевтом или лечащим врачом перед началом терапии препаратом Рабепразол-СЗ, отпускаемым без рецепта.

Пациенты должны сообщить врачу перед началом применения препарата Рабепразол-СЗ без рецепта, если им назначено эндоскопическое исследование.

Следует избегать приема препарата Рабепразол-СЗ перед проведением мочевинного дыхательного теста.

Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени должны обратиться к врачу перед началом терапии препаратом Рабепразол-СЗ, отпускаемым без рецепта, для кратковременного симптоматического лечения проявлений ГЭРБ и НЭРБ (например, изжоги).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исходя из особенностей фармакодинамики рабепразола натрия и его профиля нежелательных эффектов, маловероятно, что Рабепразол-СЗ оказывает влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако в случае появления сонливости следует избегать этих видов деятельности.

Применение у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности

Данные о применении препарата у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности ограничены и данные о применении препарата у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности отсутствуют. Эменд В/В следует использовать с осторожностью у данных групп пациентов.

CYP3A4-опосредованное взаимодействие

Препарат Эменд В/В следует использовать с осторожностью у пациентов, которые одновременно принимают препараты, содержащие действующие вещества, первичный метаболизм которых происходит при участии CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, производные алкалоидов спорыньи, фентанил, хинидин (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Также необходимо подходить с особой осторожностью к совместному применению с иринотеканом ввиду того, что такая комбинация может привести к увеличению токсичности.

Совместное применение с варфарином (субстрат CYP2C9)

У пациентов, получающих постоянную терапию варфарином, MHO следует контролировать вплоть до 14 дня после приема фосапрепитанта (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Совместное применение с гормональными контрацептивами

Эффективность гормональных контрацептивов может уменьшаться во время и в течение 28 дней после приема фосапрепитанта. Следует использовать дополнительные альтернативные негормональные методы контрацепции во время и в течение 2 месяцев после приема фосапрепитанта (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности немедленного типа, включая покраснение, эритему, диспноэ и анафилаксию/анафилактический шок, возникали во время или сразу после инфузии фосапрепитанта. Эти реакции гиперчувствительности обычно проходили после прекращения инфузии и использования соответствующей терапии. Не рекомендуется возобновлять инфузию препарата пациентам, у которых были реакции гиперчувствительности.

Реакции в месте введения

Препарат Эменд В/В нельзя вводить в виде болюсной инъекции, его следует всегда разводить и вводить в виде в/в инфузии (см. раздел "Режим дозирования").

Препарат Эменд В/В нельзя вводить в/м или п/к. Тромбоз незначительной степени выраженности в месте инъекции наблюдался при введении в высоких дозах. Если наблюдаются симптомы местного раздражения, следует прекратить инфузию и возобновить введение в другую вену.

Применение у пациентов пожилого возраста

Согласно данным, полученным в клинических исследованиях, эффективность и безопасность апрепитанта у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов (<65 лет). Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучались.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования о влиянии препарата Эменд В/В на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако некоторые побочные эффекты, связанные с применением препарата Эменд В/В, могут повлиять на способность к управлению автотранспортом и выполнению других видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Индивидуальные реакции при применении препарата могут быть различными.

Система цитохрома 450

Рабепразол натрия, как и другие ИПП, метаболизируется с участием системы цитохрома Р450 (CYP450) в печени. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что рабепразол натрия метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4. Исследования на здоровых добровольцах показали, что рабепразол натрия не имеет фармакокинетического или клинически значимого взаимодействия с лекарственными веществами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450 - варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом (независимо от того, метаболизируют ли пациенты диазепам усиленно или слабо).

Было проведено исследование комбинированной терапии с антибактериальными препаратами. В данном четырехстороннем перекрестном исследовании участвовали 16 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг рабепразола, 1000 мг амоксициллина, 500 мг кларитромицина или комбинацию этих трех препаратов (РАК - рабепразол, амоксициллин, кларитромицин). Показатели AUC и C_max для кларитромицина и амоксициллина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и C_max для рабепразола увеличились на 11% и 34%, соответственно, а для 14-гидроксикларитромицина (активного метаболита кларитромицина) AUC и C_max увеличились на 42% и 46% соответственно для комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Данное увеличение показателей воздействия для рабепразола и кларитромицина не было признано клинически значимым.

Взаимодействие вследствие ингибирования секреции желудочного сока

Рабепразол натрия осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом, может происходить взаимодействие с веществами, для которых абсорбция зависит от pH. При одновременном приеме с рабепразолом натрия абсорбция кетоконазола уменьшается на 30%, а абсорбция дигоксина увеличивается на 22%. Следовательно, для некоторых пациентов должно проводиться наблюдение для решения вопроса о необходимости коррекции дозы при одновременном приеме рабепразола натрия с кетоконазолом, дигоксином или другими лекарственными препаратами, для которых абсорбция зависит от pH.

Атазанавир

При одновременном приеме атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг с омепразолом (40 мг 1 раз/сут) или атазанавира 400 мг с лансопразолом (60 мг 1 раз/сут) здоровыми добровольцами наблюдалось существенное снижение воздействия атазанавира. Абсорбция атазанавира зависит от pH. Хотя одновременный прием с рабепразолом не изучался, схожие результаты ожидаются также для других ингибиторов протонового насоса. Таким образом, не рекомендуется одновременный прием атазанавира с ингибиторами протонного насоса, включая рабепразол.

Антацидные средства

В клинических исследованиях антацидные вещества применялись совместно с рабепразолом натрия. Клинически значимое взаимодействие рабепразола натрия с гелем гидроксида алюминия или с гидроксидом магния не наблюдалось.

Прием пищи

В клиническом исследовании в ходе приема рабепразола натрия с обедненной жирами пищей клинически значимого взаимодействия не наблюдалось. Прием рабепразола натрия одновременно с обогащенной жирами пищей может замедлить всасывание рабепразола до 4 ч и более, однако C_max и AUC не изменяются.

Циклоспорин

Эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с IC₅₀ 62 мкмоль, т.е. в концентрации, в 50 раз превышающей C_max для здоровых добровольцев после 14 дней приема рабепразола в дозе 20 мг. Степень ингибирования схожа с таковой для омепразола для эквивалентных концентраций.

Метотрексат

Согласно данным сообщений о нежелательных явлениях, данным опубликованных фармакокинетических исследований и данным ретроспективного анализа можно предположить, что одновременный прием ИПП и метотрексата (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить Т_1/2. Тем не менее, специальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ИПП не проводилось.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение ИПП приводит к снижению кислотности желудочного сока, что может привести к увеличению содержания хромогранина A (CgA) в сыворотке крови. Повышенный уровень CgA может привести к ошибочной интерпретации результатов лабораторных исследований на наличие нейроэндокринной опухоли. Во избежание этого влияния применение препарата Рабепразол-СЗ должно быть временно прекращено, по крайней мере за 14 дней до оценки уровня CgA; повторение теста следует рассмотреть в случае, если исходный уровень CgA является высоким.

Лекарственное взаимодействие после применения фосапрепитанта наиболее вероятно происходит с препаратами, которые взаимодействуют с апрепитантом. Дальнейшая информация получена по данным исследований, выполненных с апрепитантом для приема внутрь и исследований комбинированного применения фосапрепитанта вместе с дексаметазоном, мидазоламом или дилтиаземом.

Апрепитант является субстратом, слабым или умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4. Апрепитант также является индуктором CYP2C9. При однократном применении препарат Эменд В/В 150 мг является слабым ингибитором CYP3A4 и не вызывает индукцию CYP3A4. Предполагается, что препарат Эменд В/В 150 мг при в/в введении будет вызывать меньшую или аналогичную индукцию CYP2C9 по сравнению с апрепитантом для приема внутрь.

Влияние фосапрепитанта/апрепитанта на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Ввиду того, что апрепитант является слабым или умеренным ингибитором CYP3A4, а фосапрепитант является слабым ингибитором CYP3A4, при одновременном применении лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4, их концентрации в плазме крови могут повышаться.

Фосапрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Ингибирование CYP3A4 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным или опасным для жизни реакциям (см. раздел "Противопоказания").

Было показано, что апрепитант индуцирует метаболизм S(-) варфарина и толбутамида, которые метаболизируются CYP2C9. Одновременное применение фосапрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2C9 (например, с фенитоином), может привести к снижению концентрации в плазме этих препаратов.

Взаимодействие фосапрепитанта с препаратами, являющимися субстратами переносчика Р-гликопротеина, маловероятно, ввиду того, что в клинических исследованиях было отмечено отсутствие взаимодействия апрепитанта с дигоксином при приеме внутрь.

Антагонисты серотониновых 5-НТ₃-рецепторов

В ходе клинических исследований лекарственного взаимодействия было установлено, что апрепитант при применении в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг во 2-й и 3-й дни не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов серотониновых 5-НТ₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

Кортикостероиды

Дексаметазон: при одновременном применении фосапрепитанта в дозе 150 мг и дексаметазона для приема внутрь в дозе 8 мг в 1-й, 2-й и 3-й дни, введение фосапрепитанта в 1-й день вызвало повышение AUC дексаметазона приблизительно в 2 раза в 1-й и 2-й дни. Дозу дексаметазона (при его пероральном приеме) в сочетании с фосапрепитантом 150 мг (в/в в 1-й день) следует снизить в 1-й и 2-й дни приблизительно на 50% для достижения экспозиции дексаметазона аналогичной таковой при назначении без фосапрепитанта 150 мг в/в в 1-й день.

Метилпреднизолон: при одновременном применении апрепитанта для приема внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и в дозе 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни было отмечено увеличение AUC метилпреднизолона, субстрата CYP3A4, в 1.3 раза в 1-й день и в 2.5 раза в 3-й день, при в/в введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в 1-й день и при пероральном применении в дозе 40 мг во 2-й и 3-й дни.

Химиотерапевтические препараты

В клинических исследованиях после перорального приема апрепитанта назначались химиотерапевтические препараты, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4: этопозид, винорелбин, доцетаксел, ифосфамид, циклофосфамид, иринотекан и паклитаксел. Дозы указанных препаратов не корректировались с учетом потенциального лекарственного взаимодействия. Следует соблюдать осторожность и тщательно контролировать состояние пациента при применении химиотерапевтических препаратов, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4. В пострегистрационных исследованиях были зафиксированы случаи нейротоксичности, как возможное побочное действие ифосфамида, применяемого одновременно с апрепитантом.

Доцетаксел: в отдельном исследовании фармакокинетики при пероральном применении апрепитанта (для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией) какого-либо влияния на фармакокинетику доцетаксела отмечено не было.

Винорелбин: в отдельном исследовании фармакокинетики при пероральном применении апрепитанта (для предупреждения тошноты и рвоты, индуцированных химиотерапией) какого-либо влияния на фармакокинетику винорелбина отмечено не было.

Иммунодепрессанты. После приема однократной дозы фосапрепитанта 150 мг ожидается временное умеренное увеличение (в течение 2 дней) экспозиции иммунодепрессантов, метаболизирующихся CYP3A4 (таких как циклоспорин, такролимус, эверолимус и сиролимус), с ее возможным последующим легким уменьшением. Ввиду небольшой длительности увеличения экспозиции на основании данных мониторинга терапевтической дозы не рекомендуется уменьшение дозы иммунодепрессантов в день введения и на следующий день после введения препарата Эменд В/В.

Варфарин

Апрепитант назначался здоровым добровольцам, получавшим длительную терапию варфарином, однократно в дозе 125 мг перорально в 1-й день и в дозе 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни. Несмотря на отсутствие какого-либо влияния на AUC R(+) или S(-) варфарина в 3-й день при пероральном применении апрепитанта, отмечалось уменьшение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата CYP2C9) на 34%, которое сопровождалось уменьшением протромбинового времени на 14% (MHO) через 5 дней после окончания перорального приема апрепитанта. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать протромбиновое время (MHO) в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7-10 дней после начала применения фосапрепитанта.

Толбутамид

Апрепитант при применении внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг во 2-й и 3-й дни вызывает уменьшение AUC толбутамида (субстрат CYP2C9) на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день и на 15% в 15-й день, при этом толбутамид в однократной дозе 500 мг назначали перед началом трехдневного режима перорального применения апрепитанта и в 4-й, и в 8-й, и в 15-й дни.

Пероральные контрацептивы

При одновременном приеме апрепитанта в капсулах по 100 мг 1 раз/сут в течение 14 дней и перорального контрацептива, содержащего 35 мкг этинилэстрадиола и 1 мг норэтиндрона, отмечалось уменьшение AUC этинилэстрадиола на 43% и уменьшение AUC норэтиндрона на 8%. В другом исследовании применение перорального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол и норэтиндрон, назначенного с 1-го по 21-й дни сочеталось с применением апрепитанта для приема внутрь по схеме 125 мг на 8-й день и 80 мг/сут на 9-й и 10-й дни, ондансетрона - в/в в дозе 32 мг на 8-й день и дексаметазона для приема внутрь в дозе 12 мг на 8-й день и 8 мг/сут на 9-й, 10-й, 11-й дни. В исследовании AUC этинилэстрадиола уменьшалась на 19% на 10-й день, и отмечалось снижение минимальной концентрации этинилэстрадиола на 64% с 9-го по 21-й дни. Несмотря на отсутствие влияния апрепитанта для приема внутрь на AUC норэтиндрона на 10-й день, отмечалось снижение минимальной концентрации норэтиндрона до 60% с 9-го по 21-й дни. Эффективность гормональных контрацептивов в период применения и в течение 28 дней после окончания приема фосапрепитанта может быть снижена. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 мес после окончания применения фосапрепитанта следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции.

Мидазолам

При одновременном применении фосапрепитанта в/в в дозе 150 мг и мидазолама однократно перорально в дозе 2 мг в 1-й день наблюдалось увеличение AUC_0-∞ мидазолама примерно в 1.8 раз. При аналогичном режиме дозирования в 4-й день отсутствовало влияние на AUC. Фосапрепитант для в/в применения в дозе 150 мг является слабым ингибитором CYP3A4, т.к. его применение в однократной дозе в 1-й день не приводило ни к ингибированию, ни к индукции изофермента CYP3A4, наблюдаемых на 4-й день.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику апрепитанта

Апрепитант является субстратом изофермента CYP3A4, вследствие чего одновременное применение фосапрепитанта с препаратами, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с кетоконазолом), но одновременное применение апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Апрепитант является субстратом изофермента CYP3A4, вследствие чего одновременное применение фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами изофермента CYP3A4 (например, с рифампицином), может привести к уменьшению его концентрации в плазме и к снижению эффективности.

Кетоконазол

При применении апрепитанта внутрь однократно в дозе 125 мг в 5-й день 10-дневной схемы лечения кетоконазолом (400 мг/сут), являющимся сильным ингибитором изофермента CYP3A4, AUC апрепитанта увеличилась приблизительно в 5 раз, а конечный Т_1/2 апрепитанта увеличился приблизительно в 3 раза. Необходимо с осторожностью назначать фосапрепитант в комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Рифампицин

При назначении апрепитанта внутрь однократно в дозе 375 мг в 9-й день 14-дневной схемы лечения рифампицином, являющимся сильным индуктором изофермента CYP3A4, AUC апрепитанта уменьшилась приблизительно в 11 раз, а конечный Т_1/2 апрепитанта уменьшился приблизительно в 3 раза. Одновременное применение фосапрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4, может привести к уменьшению концентрации в плазме и к снижению эффективности.

Дополнительные данные о взаимодействии

Дилтиазем

У пациентов с легкой и умеренной артериальной гипертензией инфузия фосапрепитанта в дозе 100 мг в течение 15 мин в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза/сут приводила к увеличению AUC апрепитанта в 1.5 раза и увеличению AUC дилтиазема в 1.4 раза. Фармакокинетические эффекты приводили к небольшому, но клинически значимому понижению диастолического АД (понижение на 16.8 мм рт.ст. при применении фосапрепитанта и на 10.5 мм рт.ст. без фосапрепитанта) и к небольшому, но клинически значимому понижению систолического АД (понижение на 24.4 мм рт.ст. при назначении фосапрепитанта и на 18.8 мм рт.ст. без фосапрепитанта), но не вызывали клинически значимых изменений ЧСС, интервала PR по сравнению с изменением данных показателей при применении только дилтиазема. В том же исследовании апрепитант назначался 1 раз/сут в виде таблеток в дозе, сопоставимой с 230 мг препарата в капсулах, и дилтиазем в дозе 120 мг 3 раза/сут в течение 5 дней, что приводило к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1.7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при применении только дилтиазема.

Пароксетин

Одновременный прием апрепитанта 1 раз/сут в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз/сут приводило к уменьшению AUC приблизительно на 25% и С_max приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Данные о намеренной или случайной передозировке минимальны. Случаев сильной передозировки рабепразолом не было отмечено.

Лечение: специфический антидот для рабепразола неизвестен. Рабепразол хорошо связывается с белками плазмы, поэтому слабо выводится при диализе. При передозировке необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

При однократном введении добровольцам фосапрепитанта в дозе до 200 мг в/в или приеме апрепитанта внутрь в дозе до 600 мг была отмечена хорошая переносимость. У 3 из 33 добровольцев, получавших фосапрепитант в дозе 200 мг, отмечались тромбозы в месте инъекции слабой степени выраженности.

В ходе исследований, не связанных с изучением индуцированных химиотерапией тошноты и рвоты, была отмечена хорошая переносимость апрепитанта при назначении в дозе 375 мг 1 раз/сут в течение 42 дней. У 33 онкологических пациентов была отмечена хорошая переносимость апрепитанта при однократном применении в дозе 375 мг в 1-й день и 250 мг 1 раз/сут со 2-го по 5-й дни.

Сообщалось о возникновении сонливости и головной боли у 1 пациента, принявшего 1440 мг апрепитанта.

Лечение: специальная информация по устранению симптомов передозировки препаратом Эменд В/В отсутствует. Препарат следует отменить и обеспечить общую поддерживающую терапию и контроль состояния пациента. В связи с противорвотным действием апрепитанта лекарственные препараты, вызывающие рвоту, могут оказаться не эффективны. При передозировке апрепитанта гемодиализ неэффективен.