Рабепразол и Рекофол

• язвенная болезнь желудка в стадии обострения и язва анастомоза;
• язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии обострения;
• эрозивная и язвенная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у взрослых и детей с 12 лет или рефлюкс-эзофагит;
• поддерживающая терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни;
• неэрозивная гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• синдром Золлингера-Эллисона и другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией;
• в комбинации с соответствующей антибактериальной терапией для эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью.

• вводный наркоз и поддержание общей анестезии;
• обеспечение седативного эффекта при проведении интенсивной терапии у пациентов, находящихся на ИВЛ;
• обеспечение седативного эффекта при хирургических или диагностических процедурах, в сочетании с регионарной или местной анестезией.

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует глотать целиком. Установлено, что ни время суток, ни прием пищи не влияют на активность рабепразола натрия.

При язвенной болезни желудка в стадии обострения и язве анастомоза рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Обычно излечение наступает после 6 недель терапии, однако в некоторых случаях длительность лечения может быть увеличена еще на 6 недель.

При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в стадии обострения рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения составляет от 2 до 4 недель. В случае необходимости длительность лечения может быть увеличена еще на 4 недели.

При лечении эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) или рефлюкс-эзофагите рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения составляет от 4 до 8 недель. В случае необходимости длительность лечения может быть увеличена еще на 8 недель.

При поддерживающей терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Длительность лечения зависит от состояния пациента.

При неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (НЭРБ) без эзофагита рекомендуется принимать внутрь по 20 мг 1 раз/сут. Если после 4 недель лечения симптомы не исчезают, следует провести дополнительное исследование пациента. После купирования симптомов для предупреждения их последующего возникновения следует принимать препарат внутрь 1 раз/сут по требованию.

Для лечения синдрома Золлингера-Эллисона и других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией, дозу подбирают индивидуально. Начальная доза - 60 мг/сут, затем дозу повышают и назначают препарат в дозе до 100 мг/сут при однократном приеме или по 60 мг 2 раза/сут. Для некоторых пациентов дробное дозирование препарата является предпочтительным. Лечение должно продолжаться по мере клинической необходимости. У некоторых пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона длительность лечения рабепразолом составляла до одного года.

Для эрадикации Helicobacter pylori рекомендуется принимать внутрь 20 мг 2 раза/сут по определенной схеме с соответствующей комбинаций антибиотиков. Длительность лечения составляет 7 дней.

Пациентам с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести концентрация рабепразола в крови обычно выше, чем у здоровых добровольцев. При назначении препарата пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности следует соблюдать осторожность.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Безопасность и эффективность рабепразола в дозе 20 мг для краткосрочного (до 8 недель) лечения ГЭРБ у детей в возрасте 12 лет и более подтверждена экстраполяцией результатов адекватных и хорошо контролируемых исследований, подкрепляющих эффективность рабепразола для взрослых и исследованиями безопасности и фармакокинетики для пациентов детского возраста. Рекомендуемая доза для детей в возрасте 12 лет и более составляет 20 мг 1 раз/сут продолжительностью до 8 недель.

Безопасность и эффективность рабепразола для лечения ГЭРБ у детей в возрасте младше 12 лет не установлена. Безопасность и эффективность рабепразола для применения по другим показаниям не установлена для пациентов детского возраста.

Все действия с эмульсией и оборудованием, необходимым для ее введения, должны проводиться в условиях строжайшей стерильности, поскольку Рекофол не содержит каких-либо противомикробных консервантов и, как любая липидная эмульсия, способствует росту бактерий и других микроорганизмов. Рекофол набирается в стерильный шприц в стерильных условиях непосредственно после вскрытия ампулы или флакона, а затем незамедлительно вводится. Любые жидкости, назначенные совместно с Рекофолом, следует вводить как можно ближе к катетеру. Рекофол не вводят через микробиологический фильтр.

Каждую ампулу или флакон перед инъекцией или разведением следует внимательно осмотреть на предмет выявления отклонений. При обнаружении каких-либо изменений препарат использовать нельзя. Перед использованием слегка встряхнуть. Остатки любых растворов следует уничтожать.

Для обеспечения требуемой скорости инфузии необходимо использовать надлежащее оборудование. Для этой цели вполне пригодны счетчики капель, мерные инфузионные или шприцевые насосы. Использование обычного инфузионного набора не позволяет с достаточной степенью надежности предотвратить случайную передозировку. При определении максимального объема пропофола в бюретке необходимо учитывать опасность неконтролируемой инфузии.

Рекофол в форме эмульсии назначают только внутривенно.

При использовании эмульсии 10 мг/мл с целью снижения болезненности инъекции начальную дозу препарата непосредственно перед введением можно смешать в пластмассовом шприце с лидокаином 10 мг/мл из расчета 1 часть лидокаина на 20 частей Рекофола.

Эмульсию 10 мг/мл можно вводить как неразведенной, так и разведенной для инфузии. Одновременно с эмульсией 10 мг/мл разрешается вводить раствор натрия хлорида или декстрозы через Y-образный коннектор. Препарат можно разводить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы для инфузии. Разводить следует не более чем в 5 раз (минимальное содержание пропофола 2 мг/мл) и использовать с этой целью пакет из ПВХ или стеклянную бутыль для инфузии. Если используется инфузионный пакет из ПВХ, то следует брать полный пакет и готовить раствор, отлив часть инфузионной жидкости и заменив ее равным объемом пропофола.

Возможно разбавление и одновременное введение эмульсии 10 мг/мл с другими препаратами. В этом случае при предварительном смешивании следует смешать 1 часть эмульсии 10 мг/мл с 4 (или менее) частями 5% раствора декстрозы для в/в инфузии в пакете из ПВХ или в стеклянной бутыли для инфузии. Рекомендуют брать полный пакет и готовить раствор, отлив часть инфузионной жидкости и заменив ее равным объемом эмульсии 10 мг/мл. Все манипуляции следует проводить в асептических условиях непосредственно перед введением. Смесь сохраняет свои свойства в течение не более 6 ч.

Только для приготовления раствора для вводного наркоза 20 частей эмульсии 10 мг/мл смешивают с 1 (или менее) частями раствора лидокаина гидрохлорида для инъекций (0.5% или 1%, без консервантов) в асептических условиях непосредственно перед введением.

При введении с помощью Y-образного коннектора 5% раствор декстрозы или 0.9% раствор натрия хлорида для в/в инфузий вводят одновременно с эмульсией 10 мг/мл, поместив коннектор рядом с местом инъекции.

Рекофол в форме эмульсии 20 мг/мл вводят неразведенным. В соответствии с общими рекомендациями в отношении использования липидных эмульсий продолжительность инфузии неразведенного пропофола не должна превышать 12 ч за один раз. Эмульсию 20 мг/мл не следует смешивать ни с какими другими растворами или инфузионными жидкостями.
Дозу препарата подбирают индивидуально опытным анестезиологом в зависимости от массы тела пациента, чувствительности к пропофолу и клинической ситуации.

Имеется опыт применения эмульсии 20 мг/мл для седации при проведении хирургических и диагностических процедур в сочетании со спинальной и эпидуральной анестезией.

Для вводной анестезии дозу препарата следует титровать индивидуально, 20-40 мг пропофола каждые 10 сек в зависимости от реакции пациента. Большинству взрослых пациентов в возрасте до 55 лет вероятнее всего будет необходимо ввести пропофол в дозе 1.5-2.5 мг/кг массы тела.

У пожилых пациентов (старше 55 лет) и пациентов с ASA 3 и 4 степени препарат следует применять в меньших дозах: общая доза может быть снижена до минимального объема 1 мг/кг массы тела. Таким пациентам препарат следует вводить с меньшей скоростью - приблизительно 20 мг (2 мл 10% или 1 мл 20% эмульсии) каждые 10 сек. Общая доза может быть сокращена при более низкой скорости введения (20-50 мг/мин).

Для введения в наркоз эмульсия 10 мг/мл может использоваться в виде медленной болюсной инъекции или инфузии.
Для поддержания общей анестезии эмульсия 20 мг/мл вводится путем постоянной инфузии, а эмульсию 10 мг/мл можно вводить путем постоянной инфузии или повторяющимися болюсными инъекциями для обеспечения достаточной анестезии.
При проведении постоянной инфузии требуемая скорость инфузии у разных пациентов заметно колеблется. Для поддержания общей анестезии взрослым следует назначать пропофол в дозе 4-12 мг/кг/ч. Более пожилым, ослабленным пациентам, а также пациентам с гиповолемией или с ASA 3 и 4 степени дозу следует сократить до 4 мг/кг/ч. При наступлении анестезии (приблизительно в течение первых 10-20 мин) некоторым пациентам может быть показана слегка повышенная скорость инфузий (8-10 мг/кг/ч).

Повторяющиеся болюсные инъекции эмульсии проводят в дозе 25-50 мг (2.5–5.0 мл) в зависимости от реакции пациента; при этом пожилым пациентам не следует назначать быстрые болюсные инъекции (единичные или повторяющиеся), поскольку это может привести к развитию легочно-сердечной недостаточности.

Для обеспечения седативного эффекта у пациентов на ИВЛ во время проведения интенсивной терапии рекомендуют вводить Рекофол путем постоянной инфузии, скорость которой определяется желаемой глубиной седативного эффекта. У большинства пациентов можно добиться достаточного уровня при введении из расчета 0.3-4 мг/кг/ч. Следует по возможности не превышать дозу в 4 мг/кг/ч. Продолжительность постоянных инфузий Рекофола не должна превышать 7 дней. Для обеспечения седативного эффекта в отделениях интенсивной терапии не рекомендуется вводить пропофол при помощи системы целевой контролируемой инфузии.

Для обеспечения седативного эффекта при проведении хирургических и диагностических процедур дозу препарата следует подбирать индивидуально. Достаточный седативный эффект обычно достигают введением сначала из расчета 0.5-1 мг/кг/ч в течение 1-5 мин, а затем поддерживают путем постоянной инфузией при скорости 1–4.5 мг/кг/ч. Если возникает необходимость получения большего седативного эффекта, то дополнительно можно ввести болюсную дозу пропофола 10-20 мг. Пациентам с ASA 3 и 4 степени и пациентам пожилого возраста часто бывает достаточно более низких доз пропофола.

Для введения в наркоз у детей дозу препарата следует медленно титровать в зависимости от реакции пациента до появления клинических признаков наступления анестезии. Дозу следует подбирать в зависимости от возраста и/или массы тела. Большинству пациентов старше 8 лет для введения в наркоз достаточно дозы из расчета приблизительно 2.5 мг/кг массы тела. Для пациентов младше 8 лет требуемая доза может быть выше (2.5-4 мг/кг). Ввиду отсутствия клинических данных по применению препарата детям группы повышенного риска (ASA 3 и 4 степени) Рекофол назначают в более низких дозах.

Эмульсию 20 мг/мл не рекомендуют применять для введения в наркоз у детей в возрасте от 1 мес до 3 лет в связи с трудностью точного введения малых объемов препарата. В таких случаях рекомендуется использовать эмульсию 10 мг/мл.
Для поддержания общей анестезии эмульсия 20 мг/мл вводится путем постоянной инфузии, а эмульсию 10 мг/мл можно вводить путем постоянной инфузии или повторяющимися болюсными инъекциями для обеспечения достаточной анестезии.
Для поддержания общей анестезии Рекофол вводят путем постоянной инфузии, дозу устанавливают индивидуально, но для достижения требуемой анестезии достаточная скорость инфузий обычно составляет 9-15 мг/кг/ч. Данные о применении препарата у детей с ASA 3 и 4 степени отсутствуют.

Детям младше 3 лет может быть необходима более высокая доза. Дозу следует подбирать индивидуально и уделять особое внимание обеспечению надлежащего обезболивания.

По данным исследований поддержания общей анестезии у детей младше 3 лет продолжительность применения препарата составляла чаще всего около 20 мин, максимальная - 75 мин. Не следует превышать максимальную продолжительность, составляющую примерно 60 мин, за исключением тех случаев, когда показано более длительное применение (например, при злокачественной гипертермии, при которой необходимо избегать использование ингаляционных анестетиков).
При использовании пропофола без учета рекомендаций наблюдались случаи развития серьезных побочных эффектов (включая смертельные исходы), хотя наличие причинной взаимосвязи между этими явлениями и применением пропофола не было доказано. Побочные эффекты чаще всего встречались у детей с инфекциями дыхательных путей при назначении доз, превышающих рекомендуемые дозы для взрослых.

• гиперчувствительность к рабепразолу, замещенным бензимидазолам или к вспомогательным компонентам препарата;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная недостаточность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет, за исключением ГЭРБ (детский возраст до 12 лет).

С осторожностью: тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность.

• детский возраст младше 1 месяца (для проведения вводного наркоза и поддержания анестезии);
• детский и подростковый возраст младше 16 лет (для обеспечения седативного эффекта во время проведения интенсивной терапии);
• повышенная чувствительность к пропофолу и другим компонентам препарата.

Исходя из опыта клинических исследований, можно сделать вывод, что препарат Рабепразол-СЗ обычно хорошо переносится пациентами. Побочные эффекты, в целом, слабо выраженные или умеренные, носят преходящий характер.

В ходе клинических исследований отмечались следующие побочные реакции при приеме рабепразола: головная боль, боль в животе, диарея, метеоризм, запор, сухость во рту, головокружение, сыпь, периферические отеки.

Нежелательные реакции систематизированы в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи; частота неизвестна (невозможно определить исходя из доступных данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: редко - острые системные аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ: редко - гипомагниемия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов; редко - гепатит, желтуха, печеночная энцефалопатия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - буллезные высыпания, крапивница; очень редко - многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - интерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - гинекомастия.

Изменений других лабораторных показателей в ходе приема рабепразола натрия не наблюдалось.

Согласно данным постмаркетинговых наблюдений при приеме ингибиторов протонной помпы (ИПП) возможно увеличение риска возникновения переломов, подострой кожной красной волчанки и железистых полипов дна желудка (см. раздел "Особые указания"). Редкие сообщения о печеночной энцефалопатии были получены у пациентов с циррозом.

Системные реакции: артериальная гипотензия и временная остановка дыхания (могут проявляться в тяжелой степени, особенно у пациентов с плохим общим состоянием); в редких случаях — эпилептиформные движения, включая конвульсии и опистотонус (иногда в течение нескольких часов или дней), отек легких.

При пробуждении: иногда - кратковременное нарушение сознания; очень редко — тошнота, рвота, головная боль, послеоперационная лихорадка; в очень редких случаях — аллергические реакции, ассоциированные с анафилактическими симптомами (выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм, ангионевротический отек, эритема лица); отмечались брадикардия и немногочисленные случаи остановки сердца (асистолия).

В очень редких случаях при использовании пропофола для седации во время интенсивной терапии в дозах выше 4 мг/кг/ч наблюдались рабдомиолиз, метаболический ацидоз, гиперкалиемия или сердечная недостаточность, иногда со смертельным исходом.

Очень редко после введения пропофола развивался панкреатит (причинно-следственная взаимосвязь не установлена); отмечались послеоперационный озноб, жар, ощущение холода, эйфория; изменение цвета мочи на зеленый или красно-коричневый, нарушение сексуального поведения (после продолжительного применения); после многократного введения пропофола - некоторая тромбоцитопения.

Местные реакции: обычно препарат хорошо переносится; наиболее часто - боль в месте инъекции (которую можно уменьшить посредством введения препарата в одну из более крупных вен на предплечье или в локтевой ямке); редко - флебит и тромбоз вен; в отдельных случаях (после паравазального введения) - тяжелые тканевые реакции.

Механизм действия

Рабепразол натрия относится к классу антисекреторных веществ, производных бензимидазола. Подавляет секрецию желудочного сока путем специфического ингибирования Н⁺/К⁺-АТФ-азы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Н⁺/К⁺-АТФ-аза представляет собой белковый комплекс, который функционирует, как протоновая помпа, таким образом, рабепразол натрия является ингибитором протоновой помпы в желудке и блокирует финальную стадию продукции кислоты. Данный эффект является дозозависимым и приводит к подавлению как базальной, так и стимулированной секреции кислоты независимо от раздражителя.

Рабепразол натрия не обладает антихолинергическими свойствами.

Антисекреторное действие

После перорального приема 20 мг рабепразола натрия антисекреторный эффект развивается в течение часа. Ингибирование базальной и стимулируемой секреции кислоты через 23 ч после приема первой дозы рабепразола натрия составляет 69% и 82% соответственно и продолжается до 48 ч. Такая продолжительность фармакодинамического действия намного превышает предсказуемое по Т_1/2 (примерно 1 ч). Данный эффект может быть объяснен продолжительным связыванием лекарственного вещества с Н⁺/К⁺-АТФ-азой париетальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола натрия на секрецию кислоты достигает плато после 3 дней приема рабепразола натрия. При прекращении приема секреторная активность восстанавливается в течение 1-2 дней.

Влияние на уровень гастрина в плазме

В ходе клинических исследований пациенты принимали 10 или 20 мг рабепразола натрия ежедневно при продолжительности лечения до 43 месяцев. Уровень гастрина в плазме был повышен первые 2-8 недель, что отражает ингибирующее действие на секрецию кислоты. Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1-2 недель после прекращения лечения.

Влияние на энтерохромафинно-подобные клетки

При исследовании образцов биопсии желудка человека из области антрума и дна желудка 500 пациентов, получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение 8 недель, устойчивые изменения в морфологической структуре энтерохромафинно-подобных клеток, степени выраженности гастрита, частоте атрофического гастрита, кишечной метаплазии или распространении инфекции Helicobacter pylori не были обнаружены.

В исследовании с участием более 400 пациентов, получавших рабепразол натрия (10 мг/сут или 20 мг/сут) продолжительностью до 1 года, частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг/кг).

Не был зарегистрирован ни один случай аденоматозных изменений или карциноидных опухолей, наблюдавшихся у крыс.

Другие эффекты

Системные эффекты рабепразола натрия в отношении ЦНС, сердечно-сосудистой или дыхательной систем в настоящий момент не обнаружены. Было показано, что рабепразол натрия при пероральном приеме в дозе 20 мг в течение 2 недель не оказывает влияние на функцию щитовидной железы, углеводный обмен, уровень паратиреоидного гормона в крови, а также на уровень кортизола, эстрогенов, тестостерона, пролактина, глюкагона, ФСГ, ЛГ, ренина, альдостерона и соматотропного гормона.

Препарат кратковременного действия для индукции и поддержания общей анестезии, а также для обеспечения седативного эффекта при проведении интенсивной терапии. Рекофол вызывает быстрое наступление медикаментозного сна (в течение 30-60 сек) с минимальными проявлениями стадии возбуждения. Обычно восстановление сознания происходит быстро.

Рекофол снижает внутричерепное и внутриглазное давление, не угнетает секрецию гормонов коры надпочечников.

Быстрое наступление эффекта обусловлено высокой липофильностью пропофола и легким проникновением через ГЭБ.

Специфических рецепторов для пропофола не найдено. Полагают, что анестетики оказывают неспецифическое действие на уровне липидов мембран.

У большинства пациентов общая анестезия наступает через 30-60 сек. Продолжительность анестезии в зависимости от дозы и сопутствующих препаратов составляет от 10 мин до 1 ч. От анестезии пациент пробуждается быстро и с ясным сознанием, возможность открыть глаза появляется через 10 мин.

Всасывание

Рабепразол быстро абсорбируется из кишечника, C_max в плазме достигается примерно через 3.5 ч после приема в дозе 20 мг. Изменение C_max в плазме и значений AUC рабепразола носят линейный характер в диапазоне доз от 10 до 40 мг. Абсолютная биодоступность после приема внутрь в дозе 20 мг (по сравнению с в/в введением) составляет около 52%. Кроме того, биодоступность не изменяется при многократном приеме рабепразола.

Ни время приема препарата в течение суток, ни антациды не влияют на абсорбцию рабепразола. Прием препарата с жирной пищей замедляет абсорбцию рабепразола на 4 ч и более, однако ни С_max, ни степень абсорбции не изменяются.

Распределение

У человека степень связывания рабепразола с белками плазмы составляет около 97%.

Метаболизм и выведение

После приема однократной пероральной дозы 20 мг ¹⁴С-меченого рабепразола неизмененного препарата в моче найдено не было. Около 90% рабепразола выводится с мочой главным образом в виде двух метаболитов: конъюгата меркаптуровой кислоты (М5) и карбоновой кислоты (М6), а также в форме двух неизвестных метаболитов, выявленных в ходе токсикологического анализа.

Оставшаяся часть принятого рабепразола выводится с калом.

Суммарное выведение составляет 99.8%. Эти данные свидетельствуют о небольшом выведении метаболитов рабепразола с желчью. Основным метаболитом является тиоэфир (M1). Единственным активным метаболитом является десметил (М3), однако он наблюдался в низкой концентрации только у одного участника исследования после приема рабепразола в дозе 80 мг.

У здоровых добровольцев Т_1/2 из плазмы составляет около 1 ч (варьируя от 0.7 до 1.5 ч), а суммарный клиренс составляет 3.8 мл/мин/кг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии, которым необходим поддерживающий гемодиализ (КК <5 мл/мин/1.73 м²), выведение рабепразола схоже с таковым для здоровых добровольцев. AUC и С_max у этих пациентов были примерно на 35% ниже, чем у здоровых добровольцев. В среднем Т_1/2 рабепразола составлял 0.82 ч у здоровых добровольцев, 0.95 ч у пациентов во время гемодиализа и 3.6 ч после гемодиализа. Клиренс препарата у пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в гемодиализе, был приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

У пациентов с хроническим поражением печени AUC увеличена вдвое по сравнению со здоровыми добровольцами, что свидетельствует о снижении эффекта "первого прохождения", а Т_1/2 из плазмы увеличен в 2-3 раза. Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени переносят рабепразол натрия в дозе 20 мг 1 раз/сут, хотя AUC удвоена и С_max увеличена на 50% по сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего пола.

У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней приема рабепразола по 20 мг/сут у пожилых пациентов AUC была примерно вдвое больше, а С_max повышена на 60% по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Однако признаков кумуляции рабепразола не отмечалось.

У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола в дозе 20 мг/сут AUC увеличивается в 1.9 раза, а Т_1/2 в 1.6 раза по сравнению с теми же параметрами у "быстрых метаболизаторов", в то время как С_max увеличивается на 40%.

Распределение

Снижение концентрации пропофола после в/в болюсного введения можно описать при помощи трехмерной модели: быстрая α-фаза распределения (T_1/2 - 2-4 мин), β-фаза элиминации (T_1/2 - 30-60 мин) и γ-фаза элиминации, во время которой снижение концентрации препарата в крови происходит медленно вследствие продолжительного перераспределения из жировой ткани (T_1/2 - 200-300 мин). В клинических условиях эта фаза не влияет на время пробуждения. Связывание с белками плазмы - 97%.

Метаболизм и выведение

Пропофол биотрансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов и сульфатных конъюгатов), которые выводятся с мочой. Печеночный клиренс составляет около 2 л/мин. После в/в инфузии T_1/2 находится между 227 и 403 мин. При поддержании анестезии в обычном режиме не наблюдалось значительной кумуляции пропофола после хирургических процедур продолжительностью до 5 ч.

Данных по безопасности применения рабепразола при беременности нет.

Исследования репродуктивности на крысах и кроликах не выявили признаков нарушения фертильности или дефектов развития плода, обусловленных рабепразолом; однако у крыс в небольших количествах препарат проникает через плацентарный барьер. Рабепразол-СЗ не следует применять при беременности.

Неизвестно, выделяется ли рабепразол с грудным молоком.

Соответствующие исследования по применению препарата в период грудного вскармливания не проводились. Вместе с тем, рабепразол обнаружен в молоке лактирующих крыс, поэтому препарат не следует применять женщинам в период грудного вскармливания.

Пропофол проникает через плацентарный барьер и может оказывать угнетающее действие на плод.

Препарат не следует применять во время беременности и в высоких дозах при родоразрешении.

В небольших количествах пропофол выделяется с грудным молоком. Полагают, что это не опасно для ребенка, при условии, что мать не будет кормить ребенка грудным молоком в течение нескольких часов после введения пропофола.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет, за исключением ГЭРБ (детский возраст до 12 лет).

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Ответ пациента на терапию рабепразолом не исключает наличие злокачественных новообразований в желудке.

В специальном исследовании у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не было обнаружено значимого отличия частоты побочных эффектов рабепразола натрия от таковой у подобранных по полу и возрасту здоровых лиц, но, несмотря на это, рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении препарата Рабепразол-СЗ пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. AUC рабепразола натрия у пациентов с тяжелым нарушением функции печени примерно в 2 раза выше, чем у здоровых пациентов.

Пациентам с нарушениями функции почек или печени коррекция дозы препарата Рабепразол-СЗ не требуется.

Гипомагниемия

При лечении ИПП на протяжении, по крайней мере, 3 месяцев в редких случаях были отмечены случаи симптоматической или асимптоматической гипомагниемии. В большинстве случаев эти сообщения поступали через год после проведения терапии. Серьезными побочными явлениями были тетания, аритмия и судороги. Большинству пациентов требовалось лечение гипомагниемии, включающей замещение магния и отмены терапии ИПП. У пациентов, которые будут получать длительное лечение или которые принимают ИПП с препаратами, такими как дигоксин, или препаратами, которые могут вызвать гипомагниемию (например, диуретики), медицинские работники должны контролировать содержание магния до начала лечения ИПП и в период лечения.

Пациенты не должны принимать одновременно с препаратом Рабепразол-СЗ другие средства, снижающие кислотность, например блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или ингибиторы протоновой помпы.

Переломы костей

Согласно данным наблюдательных исследований можно предположить, что терапия ИПП может привести к возрастанию риска связанных с остеопорозом переломов бедра, запястья или позвоночника. Риск переломов был увеличен у пациентов, получавших высокие дозы ИПП длительно (год и более).

Одновременное применение рабепразола с метотрексатом

Согласно литературным данным, одновременный прием ИПП с метотрексатом (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить Т_1/2, что может привести к проявлению токсичности метотрексата. При необходимости применения высоких доз метотрексата может быть рассмотрена возможность временного прекращения терапии ИПП.

Clostridium difficile

Терапия ИПП может приводить к возрастанию риска желудочно-кишечных инфекций, таких как инфекция, вызванная Clostridium difficile.

Подострая кожная красная волчанка (ПККВ)

Имеются сообщения о случаях ПККВ при терапии ИПП. Если появляются поражения кожи, особенно на участках кожи, подвергшихся воздействию прямых солнечных лучей, и сопровождаются артралгией, пациенту необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, медицинский работник должен принять решение о прекращении терапии рабепразолом. Возникновение ПККВ при предыдущей терапии ИПП может увеличить риск возникновения ПККВ при приеме других ИПП.

Железистые полипы дна желудка

Длительное применение ИПП, включая рабепразол, по всей видимости, связано с повышенным риском возникновения железистых полипов дна желудка. Большинство железистых полипов дна желудка бессимптомны. Пациенты с крупными или изъязвленными полипами могут подвергаться риску желудочно-кишечных кровотечений или непроходимости тонкой кишки. Доза и продолжительность терапии ИПП для таких пациентов должны быть минимальными.

Пациентам, принимающим препарат Рабепразол-СЗ для кратковременного симптоматического лечения проявлений ГЭРБ и НЭРБ (например, изжоги) без рецепта, следует обратиться к врачу в следующих случаях:

• применение средств для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения в течение 4 недель и более;
• появление новых симптомов или изменение ранее наблюдавшихся симптомов у пациентов в возрасте более 55 лет;
• случаи ненамеренного уменьшения массы тела, анемии, желудочно-кишечных кровотечений, дисфагии, боли при глотании, постоянной рвоты или рвоты с кровью и содержимым эпигастрия, случаи язвы желудка или операций на желудке в анамнезе, желтухи и т.д. (в т.ч. нарушение функции печени и почек).

Пациенты, длительное время страдающие от повторяющихся симптомов нарушения пищеварения или изжоги, должны регулярно наблюдаться у врача. Пациенты в возрасте более 55 лет, ежедневно принимающие безрецептурные препараты для снятия симптомов изжоги и нарушения пищеварения, должны проинформировать об этом своего лечащего врача.

Пациенты не должны принимать одновременно с препаратом Рабепразол-СЗ другие средства, снижающие кислотность, например блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или ИПП.

При применении других препаратов пациентам следует проконсультироваться с фармацевтом или лечащим врачом перед началом терапии препаратом Рабепразол-СЗ, отпускаемым без рецепта.

Пациенты должны сообщить врачу перед началом применения препарата Рабепразол-СЗ без рецепта, если им назначено эндоскопическое исследование.

Следует избегать приема препарата Рабепразол-СЗ перед проведением мочевинного дыхательного теста.

Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени должны обратиться к врачу перед началом терапии препаратом Рабепразол-СЗ, отпускаемым без рецепта, для кратковременного симптоматического лечения проявлений ГЭРБ и НЭРБ (например, изжоги).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исходя из особенностей фармакодинамики рабепразола натрия и его профиля нежелательных эффектов, маловероятно, что Рабепразол-СЗ оказывает влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако в случае появления сонливости следует избегать этих видов деятельности.

Рекофол должен вводиться только врачами-анестезиологами или под их непосредственным контролем при обязательном наличии средств для проведения реанимационных мероприятий.

Во время введения Рекофола следует проводить постоянный мониторинг для выявления возможной артериальной гипотензии, обструкции дыхательных путей, гиповентиляции или недостаточного насыщения крови кислородом на ранней стадии введения.

С осторожностью следует применять Рекофол у лиц пожилого возраста, ослабленных пациентов, при сопутствующей гиповолемии, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, дыхательных путей, почек, печени.

Особое внимание следует уделять пациентам, которым Рекофол вводится для обеспечения седативного эффекта при проведении диагностических и хирургических процедур без ИВЛ.

Очень редко сообщалось о случаях метаболического ацидоза, рабдомиолиза, гиперкалиемии и/или быстро прогрессирующей сердечной недостаточности (иногда со смертельным исходом) у взрослых пациентов, получавших препарат в течение более 58 ч в дозах, превышающих 5 мг/кг/ч. Это больше, чем максимальная доза в 4 мг/кг/ч, рекомендуемая в настоящее время для достижения седативного эффекта во время проведения интенсивной терапии. Сердечная недостаточность в таких случаях обычно не снималась инотропной терапией. Специалистам, назначающим препарат, рекомендуется по возможности не превышать дозу в 4 мг/кг/ч, которая бывает достаточной для пациентов на ИВЛ при проведении интенсивной терапии (при продолжительности лечения более 1 дня). Специалисты должны быть готовы к развитию подобных нежелательных эффектов, и при первом появлении симптомов дозу необходимо сократить или перейти на другой седативный препарат.

Следует учитывать, что, т.к. пропофол не обладает ваголитическим эффектом, при применении препарата может развиться брадикардия и асистолия. Следует рассмотреть возможность в/в введения антихолинергического средства перед введением в наркоз и во время поддержания анестезии, особенно если Рекофол используется одновременно с другими средствами, которые могут вызвать брадикардию, а также у пациентов с исходной ваготонией.

В состав препарата Рекофол в качестве эмульгатора входит яичный лецитин. В результате растворения образуется лизолецитин — соединение, у которого in vitro были обнаружены гемолитические свойства. В клинических условиях, даже при полном растворении, риск развития гемолиза остается низким при соблюдении рекомендуемых доз. При печеночной и/или почечной недостаточности при низкой концентрации альбумина этот риск возрастает, поэтому следует регулярно проверять соответствующие показатели.

С осторожностью следует применять Рекофол у пациентов с высоким внутричерепным давлением и низким средним АД, поскольку существует риск значительного снижения внутричерепного перфузионного давления.

Поскольку Рекофол представляет собой липидную эмульсию, следует с осторожностью применять препарат у пациентов с тяжелыми нарушениями липидного обмена. Если Рекофол назначается данной категории пациентов, необходимо проводить мониторинг уровня липидов в крови и при необходимости снижать дозу препарата. Необходимо контролировать уровень липидов в плазме у всех пациентов, получающих Рекофол для обеспечения седативного эффекта при проведении интенсивной терапии более 3 дней.

При необходимости назначения одновременно с Рекофолом других липидосодержащих препаратов следует учитывать общее количество липидов (содержание липидов в Рекофоле 100 мг/мл).

Риск развития судорог возрастает у пациентов с эпилепсией. Перед проведением анестезии у пациентов с эпилепсией необходимо удостовериться в том, что пациенту были даны необходимые противоэпилептические средства. При лечении электрошоком использовать пропофол не рекомендуется.

Применение Рекофола, как правило, требует дополнительного назначения анальгетиков (собственным анальгетическим эффектом пропофол не обладает).

Необходимо дождаться полного пробуждения пациента после общей анестезии перед отключением его от приборов.

Следует отметить, что последствия общей анестезии могут ухудшить способность пациента воспринимать послеоперационные инструкции.

Пациенту следует рекомендовать отказаться от употребления алкоголя.

Использование в педиатрии

Особую осторожность необходимо соблюдать при использовании пропофола для анестезии у детей до 3 лет, хотя имеющиеся на данный момент факты не свидетельствуют о существенных различиях в отношении безопасности по сравнению с применением препарата у детей старше 3 лет.

Безопасность и эффективность пропофола для обеспечения седативного эффекта у детей младше 16 лет не были доказаны. Во время нелицензированного применения препарата регистрировались серьезные побочные эффекты (включая смертельные исходы) у пациентов младше 16 лет, хотя четкого доказательства причинно-следственной взаимосвязи этих эффектов с применением Рекофола нет. К этим побочным действиям относятся, в частности, развитие метаболического ацидоза, гиперлипидемия, некроз скелетных мышц и/или сердечная недостаточность. Эти эффекты чаще всего наблюдались у детей с инфекциями дыхательных путей, получавших препарат в дозах, превышающих рекомендуемые для взрослых.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После введения препарата за пациентом необходимо внимательно наблюдать в течение достаточно продолжительного периода. Пациенту следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и работать только под тщательным наблюдением. При выписке из больницы пациента следует сопроводить домой.

Система цитохрома 450

Рабепразол натрия, как и другие ИПП, метаболизируется с участием системы цитохрома Р450 (CYP450) в печени. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что рабепразол натрия метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4. Исследования на здоровых добровольцах показали, что рабепразол натрия не имеет фармакокинетического или клинически значимого взаимодействия с лекарственными веществами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450 - варфарином, фенитоином, теофиллином и диазепамом (независимо от того, метаболизируют ли пациенты диазепам усиленно или слабо).

Было проведено исследование комбинированной терапии с антибактериальными препаратами. В данном четырехстороннем перекрестном исследовании участвовали 16 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг рабепразола, 1000 мг амоксициллина, 500 мг кларитромицина или комбинацию этих трех препаратов (РАК - рабепразол, амоксициллин, кларитромицин). Показатели AUC и C_max для кларитромицина и амоксициллина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и C_max для рабепразола увеличились на 11% и 34%, соответственно, а для 14-гидроксикларитромицина (активного метаболита кларитромицина) AUC и C_max увеличились на 42% и 46% соответственно для комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Данное увеличение показателей воздействия для рабепразола и кларитромицина не было признано клинически значимым.

Взаимодействие вследствие ингибирования секреции желудочного сока

Рабепразол натрия осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом, может происходить взаимодействие с веществами, для которых абсорбция зависит от pH. При одновременном приеме с рабепразолом натрия абсорбция кетоконазола уменьшается на 30%, а абсорбция дигоксина увеличивается на 22%. Следовательно, для некоторых пациентов должно проводиться наблюдение для решения вопроса о необходимости коррекции дозы при одновременном приеме рабепразола натрия с кетоконазолом, дигоксином или другими лекарственными препаратами, для которых абсорбция зависит от pH.

Атазанавир

При одновременном приеме атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг с омепразолом (40 мг 1 раз/сут) или атазанавира 400 мг с лансопразолом (60 мг 1 раз/сут) здоровыми добровольцами наблюдалось существенное снижение воздействия атазанавира. Абсорбция атазанавира зависит от pH. Хотя одновременный прием с рабепразолом не изучался, схожие результаты ожидаются также для других ингибиторов протонового насоса. Таким образом, не рекомендуется одновременный прием атазанавира с ингибиторами протонного насоса, включая рабепразол.

Антацидные средства

В клинических исследованиях антацидные вещества применялись совместно с рабепразолом натрия. Клинически значимое взаимодействие рабепразола натрия с гелем гидроксида алюминия или с гидроксидом магния не наблюдалось.

Прием пищи

В клиническом исследовании в ходе приема рабепразола натрия с обедненной жирами пищей клинически значимого взаимодействия не наблюдалось. Прием рабепразола натрия одновременно с обогащенной жирами пищей может замедлить всасывание рабепразола до 4 ч и более, однако C_max и AUC не изменяются.

Циклоспорин

Эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с IC₅₀ 62 мкмоль, т.е. в концентрации, в 50 раз превышающей C_max для здоровых добровольцев после 14 дней приема рабепразола в дозе 20 мг. Степень ингибирования схожа с таковой для омепразола для эквивалентных концентраций.

Метотрексат

Согласно данным сообщений о нежелательных явлениях, данным опубликованных фармакокинетических исследований и данным ретроспективного анализа можно предположить, что одновременный прием ИПП и метотрексата (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить Т_1/2. Тем не менее, специальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ИПП не проводилось.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение ИПП приводит к снижению кислотности желудочного сока, что может привести к увеличению содержания хромогранина A (CgA) в сыворотке крови. Повышенный уровень CgA может привести к ошибочной интерпретации результатов лабораторных исследований на наличие нейроэндокринной опухоли. Во избежание этого влияния применение препарата Рабепразол-СЗ должно быть временно прекращено, по крайней мере за 14 дней до оценки уровня CgA; повторение теста следует рассмотреть в случае, если исходный уровень CgA является высоким.

Совместное применение пропофола со средствами для премедикации, ингаляционными препаратами или анальгетиками может усилить анестезию, а также побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы.

Одновременное использование опиоидов повышает вероятность возникновения угнетения дыхания (остановка дыхания может возникать чаще и отличаться большей продолжительностью).

После введения фентанила уровень пропофола в плазме крови может временно повышаться.

У пациентов, получающих циклоспорин, введение липидных эмульсий (в т.ч. Рекофола) в некоторых случаях приводило к развитию лейкоэнцефалопатии.

При применении Рекофола в качестве дополнения к средствам для местной анестезии могут оказаться достаточными более низкие дозы пропофола.

Фармацевтическое взаимодействие

Рекофол можно смешивать в одном шприце или капельнице только с 5% раствором декстрозы (глюкозы) и лидокаином.

Данные о намеренной или случайной передозировке минимальны. Случаев сильной передозировки рабепразолом не было отмечено.

Лечение: специфический антидот для рабепразола неизвестен. Рабепразол хорошо связывается с белками плазмы, поэтому слабо выводится при диализе. При передозировке необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Симптомы: угнетение дыхательной и сердечно-сосудистой систем.

Лечение: ИВЛ с применением кислорода. При необходимости - плазмозаменители, растворы декстрозы (глюкозы), электролитные растворы (в т.ч. раствор Рингера) и вазопрессорные средства.