Разатас и Фаридак

Лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин.

Для развития эффекта необходима сексуальная стимуляция.

Для приема внутрь. Рекомендуемая доза 100 мг принимается по необходимости, приблизительно за 15-30 мин до сексуальной активности.

В зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости, доза может быть увеличена максимально до 200 мг или снижена до 50 мг. Максимальная рекомендуемая кратность применения - 1 раз/сут.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести (классы А или В по шкале Чайлда-Пью) следует начинать лечение с минимальной эффективной дозы и корректировать ее в зависимости от переносимости.

Для приема внутрь.

Применяют по схеме в комбинации с бортезомибом (в виде инъекции) и дексаметазоном (внутрь).

Разовая доза 20 мг.

В зависимости от индивидуальной переносимости может потребоваться изменение дозы и/или схемы применения панобиностата.

Повышенная чувствительность к аванафилу, одновременное применение с органическими нитратами или донаторами оксида азота (например, амилнитрит) в любых формах, инфаркт миокарда, инсульт или угрожающие жизни эпизоды аритмии в течение последних 6 месяцев, артериальная гипотензия в покое (АД<90/50 мм рт. ст.) или артериальная гипертензия (АД>170/100 мм рт.ст.), нестабильная стенокардия, стенокардия, связанная с половым актом, застойная сердечная недостаточность II функционального класса и выше по NYHA, нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлда-Пью), нарушения функции почек тяжелой степени (КК<30 мл/мин), потеря зрения на один глаз вследствие передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва, независимо от того, был ли или нет этот эпизод связан с предшествующим применением ингибиторов ФДЭ5, подтвержденные наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, одновременное применение со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат (потенциальный риск развития симптоматической гипотензии), одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (включая кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин).

С осторожностью: у пациентов с обструкцией оттока крови из левого желудочка (например, при аортальном стенозе, идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе); у пациентов, имеющих анатомическую деформацию полового члена (угловое искривление, фиброз кавернозных тел или болезнь Пейрони); у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз); у пациентов с нарушениями свертывания крови; у пациентов с язвой желудка в активной фазе; одновременный прием с альфа-адреноблокаторами.

Повышенная чувствительность к панобиностату, активный инфекционный процесс, нарушение функции печени тяжелой степени, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: пациенты с нарушениями свертываемости крови, получающие длительную терапию антикоагулянтами, с тяжелыми побочными реакциями со стороны ЖКТ, с удлиненным интервалом QT_c, либо у пациентов с высокой вероятностью удлинения интервала QT; при одновременном применении противорвотных средств, таких как доласетрон, ондансетрон и трописетрон; пациенты в возрасте старше 65 лет, нарушения функции печени средней степени тяжести.

Со стороны иммунной системы: редко - сезонная аллергия.

Со стороны обмена веществ: редко - подагра, увеличение массы тела, повышение температуры тела.

Нарушения психики: редко - бессонница, преждевременная эякуляция, аффект неадекватности.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, сонливость, синусовая головная боль; редко - психомоторная гиперактивность.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - "приливы" крови к коже; нечасто - ощущение сердцебиения, "приливы" жара, изменения ЭКГ, увеличение ЧСС; редко - повышение АД, шум при аускультации сердца, стенокардия, тахикардия, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; нечасто - отек слизистой оболочки придаточных пазух носа, одышка при физической нагрузке; редко - ринорея, отек слизистой оболочки верхних дыхательных путей.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диспепсия, тошнота, рвота, чувство дискомфорта в желудке, повышение активности печеночных ферментов, повышение концентрации билирубина в крови; редко - сухость во рту, гастрит, боль внизу живота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине, напряженность мышц; редко - боль в боку, миалгия, спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - поллакиурия, наличие крови в моче, повышение уровня ПСА, повышение концентрации креатинина в крови.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - спонтанная эрекция, генитальный зуд, нарушения со стороны полового члена, повышение уровня ПСА.

Общие расстройства: нечасто - повышенная утомляемость.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, пневмония; часто - септический шок, инфекции мочевыводящих путей, вирусные инфекции, герпес полости рта, колит, вызванный Clostridium difficile, средний отит, флегмона, сепсис, гастроэнтерит, инфекции нижних отделов дыхательных путей, кандидоз; нечасто - пневмония грибковой этиологии, гепатит В, аспергиллез.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - панцитопения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - снижение массы тела; часто - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипонатриемия; часто - обезвоживание, задержка жидкости, гипергликемия, гипоальбуминемия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипомагниемия

Нарушения психики: очень часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - внутричерепное кровоизлияние, обморок, тремор, дисгевзия.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивальное кровоизлияние.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - снижение артериального давления; часто - повышение артериального давления, гематома, ортостатическая гипотензия, брадикардия, мерцательная аритмия, синусовая тахикардия, тахикардия, сердцебиение, удлинение интервала QT на ЭКГ; нечасто - геморрагический шок, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель, одышка; часто - дыхательная недостаточность, хрипы в легких, стридор, носовое кровотечение; нечасто - легочное кровотечение, кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, боль в области живота, диспепсия; часто - желудочно-кишечное кровотечение, кровь в кале, гастрит, хейлит, вздутие живота, сухость во рту, метеоризм; нечасто - колит, рвота с кровью, боль в желудке и кишечнике.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT в сыворотке крови, повышение активности ЩФ в сыворотке крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - поражения кожи, сыпь, эритема; нечасто - петехии.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - опухание суставов.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, снижение СКФ.

Общие реакции: очень часто - утомляемость, периферический отек, лихорадка, астения; часто - озноб, недомогание.

Ингибитором ФДЭ 5 типа (ФДЭ5). Обладает специфичностью в отношении циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). После того, как в результате сексуальной стимуляции происходит местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ5 аванафилом вызывает увеличение концентрации цГМФ в пещеристых телах полового члена. Это приводит к расслаблению гладких мышц и притоку крови в ткани полового члена, таким образом, вызывая эрекцию. Действие аванафила не развивается в отсутствие сексуальной стимуляции.

В исследованиях in vitro показано, что аванафил обладает высокой избирательностью в отношении ФДЭ5. Он оказывает более выраженное влияние на ФДЭ5, чем на другие известные фосфодиэстеразы (более чем в 100 раз сильнее, чем на ФДЭ6; более чем в 1000 раз сильнее, чем на ФДЭ4, ФДЭ8 и ФДЭ10; более чем в 5000 раз сильнее, чем на ФДЭ2 и ФДЭ7; более чем в 10000 раз сильнее, чем на ФДЭ1, ФДЭЗ. ФДЭ9 и ФДЭ11).

Аванафил более чем в 100 раз сильнее действует на ФДЭ5, чем на ФДЭ6, которая обнаруживается в сетчатке глаза и отвечает за передачу светового сигнала. Также важно то, что аванафил проявляет приблизительно в 20000 раз большую селективность в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭЗ (фермента, обнаруживаемого в сердце и кровеносных сосудах, и который принимает участие в контроле сократимости миокарда).

В исследовании с проведением плетизмографии полового члена (RigiScan) у некоторых мужчин аванафил (в дозе 200 мг) уже через 20 мин после приема вызывал эрекцию такой силы, которая считается достаточной для пенетрации (твердость 60 % согласно оценке с помощью RigiScan). Общий ответ на прием аванафила у этих лиц был статистически значимым, по сравнению с плацебо, в интервале времени от 20 до 40 мин.

Противоопухолевое средство, производное гидроксамовой кислоты, ингибитор деацетилаз (ДАЦ). Обладает высокой активностью против всех классов I, II и IV изоферментов, экспрессируемых в ядре и цитоплазме. ДАЦ - новый класс противоопухолевых препаратов, которые направленно воздействуют на эпигенетические изменения в клетках, посредством гистоновых и негистоновых субстратов, таких как белок температурного шока 90 (HSP90) и альфа тубулин. В исследованиях in vitro показано, что панобиностат в низкой наномолярной концентрации подавляет пролиферацию линейных опухолевых клеток. В исследованиях in vivo показано, что панобиностат обладает противоопухолевой активностью у пациентов с множественной миеломой как препарат монотерапии, так и в сочетании с препаратами стандартной терапии.

Также панобиностат ингибирует HDAC6, что приводит к уничтожению белка HSP90, деплеции онкопротеинов и снижению онкогенного сигнала. Ингибирование HDAC6 панобиностатом также приводит к разрушению аггресом, что предполагает синергизм в комбинации с бортезомибом, ингибирующим протеосомы. Таким образом, воздействие на оба патогенетических звена оказывает существенное воздействие на клетки множественной миеломы.

Воздействие панобиностата на опухолевые клетки приводит к дозозависимому увеличению ацетиляции гистонов Н3 и Н4 в исследованиях in vitro и in vivo, демонстрируя высокое таргетное ингибирование. Также панобиностат запускает повышение экспрессии гена-супрессора опухоли p21CDKNIA (ингибитор циклинзависимой киназы 1/р21), ключевого медиатора угнетения и дифференцировки G1.

После приема внутрь аванафил быстро всасывается. С_max в плазме крови достигается в течение 0.5-0.75 ч после приема. При приеме аванафила вместе с жирной пищей скорость всасывания снижается, средняя задержка Т_max составляет 1.25 ч, а средняя величина снижения С_max - 39%. Влияния на величину экспозиции (AUC) не отмечалось. Считается, что небольшие изменения С_max аванафила имеют минимальное клиническое значение.

Фармакокинетика аванафила в рекомендованном диапазоне доз пропорциональна дозе. Выводится преимущественно в результате метаболизма, происходящего в печени, в основном, при участии изофермента CYP3A4. Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола и ритонавира) сопровождается увеличением экспозиции аванафила в плазме крови.

Связывание аванафила с белками плазмы составляет приблизительно 99% и не зависит от концентрации активного вещества, возраста, функции печени и почек. При приеме аванафила в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней кумуляции препарата в плазме крови не происходило. С учетом данных измерения концентрации аванафила в сперме здоровых добровольцев через 45-90 мин после приема аванфила, в сперме может появиться менее 0.0002% введенной дозы

Метаболизируется преимущественно при участии микросомальных изоферментов печени CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (дополнительный путь). Концентрация главных циркулирующих метаболитов М4 и Ml6 в плазме крови составляла соответственно 23% и 29% от концентрации исходного вещества. Селективность метаболита М4 в отношении ФДЭ была сходна с характеристиками аванафила, а ингибиторная активность in vitro в отношении ФДЭ5 составляла 18% от активности аванафила. Таким образом, метаболит М4 обеспечивает около 4% общей фармакологической активности препарата. Метаболит Ml6 не обладает активностью в отношении ФДЭ5.

Аванафил выводится в виде метаболитов, преимущественно с калом (около 63%), в меньшей степени - с мочой (около 21%).

Терминальный T_1/2 аванафила составляет около 6-17 ч.

После приема внутрь панобиностат быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ; у пациентов со злокачественными новообразованиями поздней стадии время достижения C_max (Т_max) в плазме крови составляет 2 ч. Абсолютная биодоступность панобиностата после приема внутрь составляет около 21%. После перорального применения фармакокинетика панобиностата линейно зависит от дозы в диапазоне доз от 10-30 мг. При этом AUC увеличивается менее пропорционально с возрастанием дозы.

Суммарная экспозиция панобиностата и межиндивидуальная вариабельность экспозиции не зависят от того, применяется препарат вместе с пищей или отдельно; при этом C_max в случае приема панобиностата вместе с пищей (и с нормальным, и с высоким содержанием жиров) уменьшается на <45%, а Т_max увеличивается на 1.5-2.5 ч. Связывание с белками плазмы у человека составляет около 90%. In vitro доля панобиностата, содержащегося в эритроцитах, составляет 0.60 и не зависит от концентрации.

По данным фармакокинетического анализа V_d в равновесном состоянии панобиностата приблизительно равен 1000 л.

Панобиностат подвергается интенсивному метаболизму, значительная часть дозы метаболизируется, не достигая системного кровотока. Метаболизм осуществляется главным образом за счет его восстановления, гидролиза, окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Окислительный метаболизм панобиностата играет менее существенную роль; им определяется выведение примерно 40% от введенного препарата. Основную роль в окислительном метаболизме панобиностата играет изофермент CYP3A4; роль изоферментов CYP2D6 и CYP2С19 в его метаболизме потенциально незначительна.

Панобиностат составляет 6-9% циркулирующего в плазме крови вещества. Фармакологическая активность панобиностата, по-видимому, определяется неизмененным веществом.

У пациентов, однократно принимавших внутрь панобиностат, от 29 до 51% введенной радиоактивной метки выводилось почками, а от 44 до 77% — через кишечник. В неизмененном виде <2.5% принятой дозы панобиностата выводилось почками, и <3.5% - через кишечник. Оставшаяся метка приходилась на метаболиты. Кажущийся почечный клиренс (CLr/F)панобиностата составлял от 2.4 до 5.5 л/ч. По данным фармакокинетических исследований у человека, конечный период полувыведения панобиностата составляет около 37 ч.

По объединенным данным исследований панобиностата как средства монотерапии у пациентов 65 лет или младше и у пациентов старше 65 лет экспозиция панобиностата в плазме крови в диапазоне доз 10-80 мг была примерно одинаковой.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степенями тяжести экспозиция панобиностата в плазме крови увеличивалась на 43% и 105% соответственно. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести применение панобиностата не изучали.

Не предназначен для применения у женщин.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Перед применением аванафила врач должен принять во внимание потенциальный риск развития кардиологических осложнений на фоне сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Аванафил обладает свойствами вазодилататора, обусловливая небольшое и преходящее снижение АД. и, таким образом, потенцирует гипотензивный эффект нитратов. У пациентов, у которых имеется обструкция оттока крови из левого желудочка, например, при аортальном стенозе и идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, может наблюдаться особая чувствительность к действию вазодилататоров, в т.ч. ингибиторов ФДЭ5.

Пациентам, у которых эрекция продолжается 4 ч и более (приапизм), следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью.

Аванафил следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих анатомическую деформацию полового члена (угловое искривление, фиброз кавернозных тел или болезнь Пейрони), а также у пациентов с заболеваниями, которые могут предрасполагать к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкоз).

Имеются сообщения о нарушениях зрения и случаях развития передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва в связи с применением других ингибиторов ФДЭ5. В случае развития внезапного нарушения зрения пациенту следует рекомендовать немедленно прекратить прием аванафила и проконсультироваться с врачом.

Информация по безопасности применения аванафила у пациентов с нарушениями свертывания крови и язвой желудка в активной фазе отсутствует. В связи с этим, аванафил следует назначать таким пациентам лишь после тщательного сопоставления пользы и риска.

У пациентов с признаками гемодинамической нестабильности на фоне терапии только альфа-адреноблокаторами имеется повышенный риск развития симптоматической гипотензии в случае одновременного приема аванафила. У пациентов со стабильными показателями гемодинамики на фоне проведения терапии альфа-адреноблокаторами прием аванафила следует начинать в минимальной дозе 50 мг. У пациентов, уже получающих аванафил в оптимально подобранной дозе, терапию альфа-адреноблокаторами следует начинать в минимальной дозе. Ступенчатое повышение дозы альфа- адреноблокаторов может ассоциироваться с дополнительным снижением АД после приема аванафила. На безопасность комбинированного применения аванафила и альфа-адреноблокаторов могут оказывать влияние недостаточность внутрисосудистого объема жидкости и применение других антигипертензивных лекарственных препаратов.

Безопасность и эффективность применения комбинаций аванафила с другими ингибиторами ФДЭ5 или другими препаратами для лечения эректильной дисфункции не изучены. Пациентам следует рекомендовать избегать приема аванафила в подобных комбинациях.

При употреблении этанола (алкоголя) в комбинации с аванафилом возможно повышение риска развития симптоматической артериальной гипотензии. Следует обратить внимание пациентов на то, что одновременный прием аванафила и этанола (алкоголя) может сопровождаться повышенной вероятностью развития артериальной гипотензии, головокружения или обморочных состояний. Врачи должны дать пациентам рекомендации в отношении мероприятий при появлении постуральных гипотензивных симптомов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Аванафил оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Поскольку в клинических исследованиях аванафила сообщалось о возможности развития головокружения и нарушений зрения, прежде чем начать управлять транспортом или работать с механизмами, пациентам следует знать, как они реагируют на прием аванафила.

Панобиностат применяют в составе комбинированной терапии, поэтому перед тем, как начать терапию, необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению бортезомиба и дексаметазона.

У пациентов, получавших лечение панобиностатом, отмечались неблагоприятные побочные реакции со стороны крови, в частности тромбоцитопения тяжелой степени, нейтропения и анемия (степени 3 и 4 по СТС), в связи с чем до начала применения препарата Фаридак и достаточно часто на фоне его применения следует проводить общий анализ крови (особенно перед каждой инъекцией бортезомиба).

До начала лечения количество тромбоцитов должно составлять ≥100×10⁹/л, а АЧН ≥1.0×10⁹/л. До начала каждого цикла лечения число тромбоцитов должно составлять >100×10⁹/л. У пациентов с тромбоцитопенией степени 3 по СТС (количество тромбоцитов <50×10⁹/л, с кровотечением) может потребоваться временная отмена панобиностата и/или последующее уменьшение его дозы. При наличии клинических показаний может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.

Следует учитывать повышенный риск тромбоцитопении и возможного кровотечения, особенно у пациентов с нарушениями свертываемости крови, получающими длительную терапию антикоагулянтами.

У пациентов с активными инфекциями лечение панобиностатом начинать не следует. До начала применения необходимо вылечить имеющиеся у пациента инфекционные заболевания. Во время лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления признаков и симптомов инфекций; в случае если диагностировано инфекционное заболевание, следует незамедлительно начать соответствующее лечение и рассмотреть возможность отмены панобиностата.

В случае если диагностировано инвазивное инфекционное заболевание грибковой этиологии, следует отменить панобиностат и начать соответствующее лечение.

Тошнота, диарея, запор и рвота, которые наблюдались в ход лечения, иногда требовали применения противорвотных и противодиарейных препаратов. В ходе лечения следует периодически контролировать водно-электролитный баланс, в особенности содержание калия, магния и фосфора в сыворотке крови; в случае клинической необходимости эти показатели следует корректировать во избежание развития обезвоживания и нарушений водно-электролитного баланса.

Профилактические противорвотные средства следует применять по назначению врача в соответствии с клиническими рекомендациями. Противорвотные средства, способные удлинять интервал QT, такие как доласетрон, ондансетрон и трописетрон, следует применять с осторожностью.

При первых признаках кишечных колик, жидкого стула или диареи рекомендуется начать лечение противодиарейными препаратами или дополнительное лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. При необходимости коррекции водно-электролитных нарушений следует провести заместительную инфузионную терапию. Следует с осторожностью применять лекарственные препараты, обладающие слабительными свойствами, из-за возможного усиления диареи. Пациентам следует проконсультироваться с лечащим врачом для решения вопроса о применении любых слабительных средств.

До начала лечения и во время лечения необходимо контролировать содержание электролитов (например, калия, магния и фосфора) и проводить ЭКГ, особенно у пациентов с тяжелыми побочными реакциями со стороны ЖКТ.

Панобиностат следует с осторожностью применять у пациентов с удлинением интервала QT или с высоким риском удлинения интервала QT, в частности у пациентов: с синдромом удлинения интервала QT; с неконтролируемым или серьезным заболеванием сердца, в том числе недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией. Одновременно применять препараты, способные удлинять интервал QTc, не рекомендуется.

Функцию печени необходимо контролировать до начала лечения и регулярно во время лечения. В случае если у пациента выявлены нарушения биохимических показателей функции печени, можно рассмотреть вопрос о коррекции дозы; при этом следует тщательно контролировать состояние пациента до тех пор, пока активность аминотрансфераз и концентрация общего билирубина в сыворотке крови не нормализуются или не вернутся к исходным значениям. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени применение панобиностата противопоказано из-за недостаточности клинических данных. Следует рассмотреть вопрос об изменении дозы бортезомиба.

Следует контролировать функцию щитовидной железы и гипофиза с определением концентрации соответствующих гормонов (например, свободного Т4 и ТСГ) по клиническим показаниям.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Панобиностат может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможностью развития головокружения и других побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности.

Противопоказано одновременное применение аванафила и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (включая кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин).

У пациентов, получающих сопутствующую терапию умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (включая эритромицин, ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил), максимальная рекомендованная доза аванафила не должна превышать 100 мг, а интервал между дозами должен составлять не менее 48 ч.

Показано, что у здоровых людей аванафил, по сравнению с плацебо, усиливает гипотензивный эффект нитратов. Предполагается, что это обусловлено сочетанным действием нитратов и аванафила на механизм, включающий оксид азота и цГМФ. В связи с этим применение аванафила противопоказано у пациентов, получающих органические нитраты или соединения-донаторы оксида азота (например, амилнитрит) в любых формах. У пациента, нуждающегося в применении нитратов в связи с угрожающим жизни патологическим состоянием и не более чем за 12 ч до этого принявшего аванафил, вероятность развития значительного и потенциально опасного снижения АД возрастает. При таких обстоятельствах нитраты следует применять лишь в условиях тщательного медицинского наблюдения и надлежащего гемодинамического мониторинга.

Аванафил, являясь вазодилататором, может вызывать снижение АД. При применении аванфила в сочетании с другими лекарственными препаратами, снижающими АД, возникновение аддитивных эффектов может привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии, проявляющейся головокружением, ощущением "легкости в голове", синкопальным или пресинкопальным состоянием.

Пациенты с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (аортальный стеноз, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) и пациенты с тяжелым нарушением вегетативного контроля АД могут отличаться особенной чувствительностью к действию вазодилататоров, включая аванафил.

При изучении гемодинамического взаимодействия аванафила с доксазозином и тамсулозином возможно клинически значимое изменение АД.

При изучении взаимодействия эналаприла и аванафила наблюдалось статистически значимое изменение максимального снижения диастолического давления в положении лежа на спине по отношению к исходному значению; через 4 ч после приема аванафила АД возвращалось к исходному уровню. Аванафил не оказывал влияния на фармакокинетику амлодипина, но амлодипин вызывал увеличение максимальной и общей экспозиции аванафила на 28% и 60% соответственно

При употреблении этанола в комбинации с аванафилом повышается риск развития артериальной гипотензии с клиническими симптомами.

Аванафил является субстратом изофермента CYP3A4 и метаболизируется преимущественно этим изоферментом. Исследования показали, что лекарственные средства, ингибирующие изофермент CYP3A4, способны увеличивать экспозицию аванафила.

Кетоконазол (в дозе 400 мг/сут), селективный и сильный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение C_max и экспозиции (AUC) аванафила (после однократного приема в дозе 50 мг) в 3 раза и 14 раз соответственно, и увеличение T_1/2 аванафила приблизительно до 9 ч. Ритонавир (в дозе 600 мг 2 раза/сут), сильный ингибитор изофермента CYP3A4, ингибирующий также изофермент CYP2C9, вызывал увеличение С_max и AUC аванафила (после однократного приема в дозе 50 мг) приблизительно в 2 раза и 13 раз и увеличение Т_1/2 аванафила приблизительно до 9 ч. Другие сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (итраконазол, вориконазол, кларитромицин, нефазодон, саквинавир, нелфинавир, индинавир, атазанавир и телитромицин), вероятно, характеризуются аналогичным действием. В связи с этим одновременное применение аванафила и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано.

Эритромицин (в дозе 500 мг 2 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение С_max и AUC аванафила (после однократного приема в дозе 200 мг) приблизительно в 2 раза и 3 раза, соответственно, и увеличение Т_1/2 аванафила приблизительно до 8 ч. Другие умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил), вероятно, оказывают аналогичное действие. В связи с этим у пациентов, одновременно принимающих умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, максимальная рекомендуемая доза аванафила составляет 100 мг, а интервал между приемами должен быть не менее 48 ч.

Хотя специфические взаимодействия не изучались, другие ингибиторы изофермента CYP3A4, в т.ч. грейпфрутовый сок, возможно, также увеличивают экспозицию аванафила. Пациентам следует рекомендовать избегать приема грейпфрутового сока в течение 24 ч перед применением аванафила.

Амлодипин (в дозе 5 мг/сут) вызывал увеличение С_max и AUC аванафила (после приема однократной дозы 200 мг) приблизительно на 28% и 60% соответственно. Эти изменения экспозиции представляются клинически малозначимыми. При этом изменения концентрации аванафила или амлодипина в плазме после приема однократной дозы не наступало.

Потенциальное влияние индукторов CYP, в частности, индукторов изофермента CYP3A4 (бозентана, карбамазепина, эфавиренза, фенобарбитала и рифампина) на фармакокинетику и эффективность аванафила не изучалось. Одновременное применение аванафила и индукторов CYP450 не рекомендуется, поскольку при этом возможно снижение эффективности аванафила.

Доклинические исследования показали развитие аддитивного гипотензивного эффекта при применении ингибиторов ФДЭ5 совместно с риоцигуатом. В клинических исследованиях было показано, что риоцигуат усиливает гипотензивный эффект ингибиторов ФДЭ5. У исследуемой популяции не выявлено доказательств благоприятных клинических эффектов при использовании данной комбинации. Совместное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5, в т. ч. с аванафилом противопоказано.

Панобиностат метаболизируется главным образом при участии изоферментов CYP и других белков. Примерно 40% панобиностата метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Роль изоферментов CYP2D6 и 2С19 в метаболизме панобиностата, поэтому лекарственные препараты, способные влиять на активность изофермента CYP3A4, могут оказывать влияние на фармакокинетику панобиностата. Панобиностат является субстратом P-гликопротеина.

В случае однократного применения панобиностата в дозе 20 мг одновременно с кетоконазолом, сильным ингибитором изофермента CYP3A, значения C_max и AUC панобиностата были соответственно в 1.6 и 1.8 раз выше, чем в случае применения панобиностата в качестве монотерапии. У пациентов, одновременно получающих терапию лекарственными препаратами - сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Pgp (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, позаконазол и нефазодон), необходимо снизить дозу панобиностата до 10 мг.

У пациентов с нарушениями функции печени, одновременно получающих терапию лекарственными препаратами - сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, следует избегать применения панобиностата из-за недостаточности клинических данных.

Пациентов следует предупредить о необходимости избегать употребления плодов карамболы, гранатов или гранатового сока, грейпфрутов или грейпфрутового сока, которые способны ингибировать изоферменты CYP3А и могут увеличивать биодоступность панобиностата.

В клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой экспозиция панобиностата в случае его применения одновременно с дексаметазоном (дозозависимым слабым/умеренным индуктором изофермента CYP3A4) снижалась приблизительно на 20%. Выраженный эффект сильных индукторов способен снижать эффективность панобиностата, по этой причине его не следует применять одновременно с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. авасимиб, карбамазепин, митотан, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и зверобой продырявленный).

Панобиностат увеличивал С_max и AUC декстрометорфана (субстрата изофермента CYP2D6) в 1.8 и 1.6 раз соответственно.

Следует избегать применения панобиностата одновременно с чувствительными субстратами изофермента CYP2D6 (например, атомоксетином, дезипирамином, декстрометорфаном, метопрололом, небивололом, перфеназином, толтеродином и венлафаксином) или с субстратами изофермента CYP2D6, имеющими узкий терапевтический диапазон (например, тиоридазин, пимозид). Если совместного применения с субстратами изофермента CYP2D6 избежать не удается, то необходимо регулярно обследовать пациентов для предотвращения развития нежелательных явлений.

По данным доклинических и клинических исследований, панобиностат может удлинять интервал QT. Применять его одновременно с антиаритмическими средствами (в т.ч. амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол) и другими препаратами, способными удлинять интервал QT (в т.ч. хлорохин, галофантрин, кларитромицин, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид), не рекомендуется. Противорвотные средства, способные удлинять интервал QT, такие как доласетрон, ондансетрон и трописетрон, следует применять с осторожностью.