Ралотекс и Юнигексол

• шизофрения: острые приступы и поддерживающая терапия;
• биполярное расстройство I типа: маниакальные эпизоды и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа, недавно перенесших маниакальный или смешанный эпизод;
• дополнение к антидепрессивной терапии при большом депрессивном расстройстве.

Препарат применяется при проведении следующих диагностических рентгенологических исследований:

• кардиоангиографии;
• артериографии;
• урографии;
• флебографии;
• контрастного усиления при компьютерной томографии;
• артрографии;
• эндоскопической ретроградной панкреатографии;
• эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии;
• сальпингографии;
• сиалографии;
• исследований ЖКТ.

Принимают внутрь, 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Шизофрения

Рекомендуемая начальная доза составляет 10-15 мг 1 раз/сут. Поддерживающая доза обычно составляет 15 мг/сут. В клинических исследованиях показана эффективность препарата в дозах от 10 до 30 мг/сут.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве. Монотерапия

Рекомендуемая начальная доза - 15 мг/сут. Изменение дозы при необходимости производится с интервалом не менее 24 ч. В клинических исследованиях при маниакальных эпизодах продемонстрирована эффективность препарата в дозах 15-30 мг/сут при приеме в течение 3-12 недель. Безопасность доз выше 30 мг/сут в клинических исследованиях не оценивалась.

При наблюдении за пациентами с биполярным расстройством I типа, перенесшими маниакальный или смешанный эпизод, у которых отмечалась стабилизация симптомов на фоне приема препарата (15 мг/сут или 30 мг/сут при начальной дозе 30 мг/сут) в течение 6 недель, затем - 6месяцев и далее - в течение 17 месяцев, установлен благоприятный эффект такой поддерживающей терапии. Следует периодически обследовать пациентов для определения необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Дополнительная терапия при большом депрессивном расстройстве

В качестве дополнения к лечению антидепрессантами рекомендуемая начальная доза - 5 мг/сут, при необходимости и хорошей переносимости терапии суточную дозу препарата можно еженедельно увеличивать на 5 мг до максимальной не более 15 мг/сут.

Длительность терапии арипипразолом по всем указанным выше показаниям не установлена; необходимо регулярно проводить обследование пациента на предмет возможности отмены терапии.

Применение у особых групп пациентов

Коррекция дозы при назначении арипипразола пациентам с почечной недостаточностью не требуется.

Коррекция дозы при назначении арипипразола пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести не требуется. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью дозу 30 мг назначают с осторожностью.

Коррекция дозы у пациентов старше 65 лет не требуется.

Режим дозирования арипипразола для пациентов обоего пола одинаков.

Режим дозирования арипипразола для курящих и некурящих пациентов одинаков.

Режим дозирования при сопутствующей терапии

При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) доза препарата должна быть уменьшена наполовину. При отмене ингибиторов изофермента CYP3A4 доза препарата должна быть увеличена.

При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изофермента CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) доза арипипразола должна быть уменьшена, как минимум, наполовину. При отмене ингибиторов изофермента CYP2D6 доза арипипразола должна быть увеличена.

Режим дозирования не следует менять, если арипипразол назначают в качестве дополнительной терапии пациентам с большим депрессивным расстройством.

При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изоферментов CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) и CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) доза арипипразола должна быть уменьшена на 3/4 (т.е. до 25%обычной дозы). При отмене ингибиторов изоферментов CYP2D6 и/или CYP3A4 доза арипипразола должна быть увеличена.

При одновременном применении арипипразола и мощных, умеренных или слабых ингибиторов изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 доза арипипразола может быть первоначально уменьшена на 3/4 (т.е. до 25% обычной дозы), а потом увеличена для достижения оптимального клинического результата.

Пациентам с низкой активностью изофермента CYP2D6 первоначально доза арипипразола должна быть уменьшена наполовину, а потом увеличена до достижения оптимального клинического результата. При одновременном применении арипипразола и мощного ингибитора изофермента CYP3A4 пациентам с низкой активностью изофермента CYP2D6 доза арипипразола должна быть уменьшена на 3/4 (т.е. до 25% обычной дозы).

При одновременном применении арипипразола и потенциальных индукторов изофермента CYP3A4 (карбамазепин) доза арипипразола должна быть увеличена в 2 раза. При отмене индукторов изофермента CYP3A4 доза арипипразола должна быть уменьшена до 10-15 мг.

Препарат предназначен для внутриартериального, в/в, внутриполостного введения и перорального приема. Перед использованием препарат должен быть осмотрен визуально на предмет отсутствия нерастворимых частиц, изменений цвета и нарушений целостности упаковки.

Препарат должен быть набран в шприц непосредственно перед использованием. Флаконы предназначены только для однократного использования; неиспользованные остатки препарата после вскрытия флакона должны быть уничтожены.

При введении препарата больной должен находиться в горизонтальном положении. В течение 30 мин после окончания процедуры должен осуществляться врачебный контроль за больными, т.к. большинство побочных реакций возникает именно в этот период.

В/в введение:

Урография экскреторная: взрослым - 40-80 мл Юнигексола 300 мг йода/мл или Юнигексола 350 мг йода/мл; детям > 7 кг - 3 мл/кг массы тела Юнигексола 240 мг йода/мл, или 2 мл/кг массы тела Юнигексола 300 мг йода/мл; объем введения - не более 40 мл.

Флебография нижних конечностей: взрослым - 20-100 мл/на конечность Юнигексола 240 мг йода/мл или Юнигексола 300 мг йода/мл;

Цифровая субтракционная ангиография: взрослым - 20-60 мл/на инъекцию Юнигексола 300 мг йода/мл или Юнигексола 350 мг йода/мл;

Усиление при компьютерной томографии: взрослым - 100-250 мл Юнигексола 240 мг йода/мл или 100-200 мл Юнигексола 300 мг йода/мл или 100-150 мл Юнигексола 350 мг йода/мл; общее количество йода обычно составляет 30-60 г; детям - 2-3 мл/кг массы тела Юнигексола 240 мг йода/мл или 1-3 мл/кг массы тела Юнигексола 300 мг йода/мл (объем введения не должен превышать 40 мл).

Внутриартериальное введение:

1 .Ангиография

Грудной отдел аорты: взрослым - 30-40 мл на инъекцию Юнигексола 300 мг йода/мл.

Селективная церебральная ангиография: взрослым - 5-10 мл на инъекцию Юнигексола 300 мг йода/мл.

Аортография: взрослым - 40-60 мл на инъекцию Юнигексола 350 мг йода/мл.

Ангиография бедренных артерий: взрослым - 30-50 мл на инъекцию Юнигексола 300 мг йода/мл или Юнигексола 350 мг йода/мл.

2. Кардиоангиография

Взрослым - введение в левый желудочек и корень аорты: 30-60 мл на инъекцию Юнигексола 350 мг йода/мл.

Селективная коронарография: взрослым - 4-8 мл на инъекцию Юнигексола 350 мг йода/мл; детям - в зависимости от возраста, массы тела и заболевания (максимально - 8 мл/ кг массы тела) Юнигексола 300 мг йода/мл или Юнигексола 350 мг йода/мл.

Дигитальная субтракционная ангиография: взрослым - 1-15 мл на инъекцию Юнигексола 240 мг йода/мл или Юнигексола 300 мг йода/мл.

Внутриполостное введение:

Артрография: взрослым - 5-20 мл Юнигексола 240 мг йода/мл; или 5-15 мл Юнигексола 300 мг йода/мл; или 5-10 мл Юнигексола 350 мг йода/мл.

Ретроградная панкреато-и холангиография: взрослым - 20-50 мл Юнигексола 240 мг йода/мл.

Герниография: взрослым - 50 мл Юнигексола 240 мг йода/мл. Объем введения зависит от объема грыжи.

Гистеросальпингография: взрослым - 15-50 мл Юнигексола 240 мг йода/мл; или 15-25 мл Юнигексола 300 мг йода/мл.

Сиалография: взрослым - 0.5-2 мл Юнигексола 240 мг йода/мл; или 0.5-2 мл Юнигексола 300 мг йода/мл.

Усиление при компьютерной томографии:

Пероральное контрастирование: взрослым - Юнигексол 300 мг йода/мл или 350 мг йода/мл разводится водой в соотношении 1:50 до концентрации около 6 мг йода/мл. Общий объем раствора - 800-2000 мл; детям - 15-20 мл раствора на 1 кг массы тела

Исследования ЖКТ:

Пероральное контрастирование: взрослым - объем вводимой дозы выбирается индивидуально (Юнигексола 350 мг йода/мл); детям (пищевод) - 2-4 мл/кг массы тела Юнигексола 300 мг йода/мл или 2-4 мл/кг массы тела Юнигексола 350 мг йода/мл, общий объем введения не должен превышать 50 мл.

• повышенная чувствительность к арипипразолу и/или к вспомогательным веществам препарата;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (т.к. препарат содержит лактозу);
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС или перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) или нарушения проводимости);
• у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию ортостатической гипотензии;
• у пациентов, страдающих судорожными припадками, с судорогами или с заболеваниями, при которых возможны судороги;
• у пациентов с повышенным риском гипертермии (например, при интенсивных физических нагрузках, перегревании, приеме м-холиноблокаторов, обезвоживании из-за способности нейролептиков нарушать терморегуляцию);
• у пациентов с повышенным риском аспирационной пневмонии из-за риска развития нарушения моторной функции пищевода и аспирации;
• у пациентов, страдающих ожирением или при наличии сахарного диабета в семейном анамнезе;
• у пациентов с высоким риском суицида (психотические заболевания, биполярные расстройства, большое депрессивное расстройство);
• у лиц в возрасте 18-24 лет в связи с риском развития суицидального поведения.

• выраженный тиреотоксикоз;
• местные или системные инфекции;
• беременность;
• повышенная чувствительность к препарату или его компонентам.

Следует соблюдать осторожность при наличии в анамнезе аллергии, бронхоспазма или других нежелательных реакций при использовании йодсодержащих контрастных средств. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность введения глюкокортикостероидов или блокаторов гистаминовых H₁-рецепторов.

Следует соблюдать осторожность при исследовании пациентов с декомпенсированными заболеваниями сердечно-сосудистой системы и легочной гипертензией ввиду риска развития нарушений ритма сердца или усугубления нарушения гемодинамики.

С осторожностью используют препарат при исследовании пациентов с бронхиальной астмой, поллинозом, миеломной болезнью, пищевой аллергией, печеночной недостаточностью, дегидратацией, рассеянным склерозом, серповидно-клеточной анемией, облитерирующим тромбангиитом (болезнь Бюргера), острым тромбофлебитом, выраженным атеросклерозом, у лиц пожилого возраста, в период лактации.

Больные с острой церебральной патологией, опухолями головного мозга или эпилепсией склонны к развитию судорог и требуют особенного внимания. У больных алкоголизмом и наркоманией повышается риск развития судорог и неврологических реакций.

Для предотвращения развития острой почечной недостаточности, связанной с введением контрастного средства, необходима особая осторожность при обследовании больных с нарушениями функции почек, сахарным диабетом, пациентов с парапротеинемиями (миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема).

Введение йодсодержащих контрастных средств может усугублять симптомы миастении.

При выполнении инвазивных исследований и вмешательств у больных с феохромоцитомой необходимо профилактическое назначение альфа-адреноблокаторов для предупреждения развития гипертонического криза.

Необходима особая осторожность при обследованиях пациентов с тиреотоксикозом средней тяжести, особенно больных с многоузловым зобом.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия, тахикардия; возможно - брадикардия, сердцебиение, инфаркт миокарда, удлинение QT интервала, остановка сердца, кровоизлияния, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, AV-блокада, ишемия миокарда, тромбоз глубоких вен, флебит, экстрасистолия; редко - вазовагальный синдром, расширение сердца, трепетание предсердий, тромбофлебит, внутричерепное кровотечение, ишемия головного мозга; очень редко - обмороки.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, потеря аппетита; часто - диспепсия, рвота; запор; возможно - усиление аппетита, гастроэнтерит, затрудненное глотание, метеоризм, гастрит, зубной кариес, гингивит, геморрой, желудочно-пищеводный рефлюкс, желудочно-кишечные кровоизлияния, периодонтальный абсцесс, отек языка, недержание кала, колит, ректальные кровоизлияния, стоматит, изъязвления во рту, холецистит, фекалома, кандидоз слизистой оболочки рта, желчнокаменная болезнь, отрыжка, язва желудка; редко - эзофагит, кровотечение десен, воспаление языка, кровавая рвота, кишечные кровотечения, язва двенадцатиперстной кишки, хейлит, гепатит, увеличение печени, панкреатит, прободение кишечника; очень редко - повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ.

Аллергические реакции: очень редко - анафилаксия, ангионевротический отек, зуд и крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, судороги; возможно - боль в суставах и костях, миастения, артрит, артроз, мышечная слабость, спазмы, бурсит; очень редко - увеличение активности КФК, рабдомиолиз, тенденит, тенобурсит, ревматоидный артрит, миопатия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - бессонница, сонливость, акатизия; часто - головокружение, тремор, экстрапирамидный синдром, психомоторное возбуждение, депрессия, нервозность, повышенное слюноотделение, враждебность, суицидальные мысли, маниакальные мысли, нетвердая походка, спутанность сознания, сопротивление выполнению пассивных движений (синдром зубчатого колеса); возможно - дистония, мышечные подергивания, ослабление концентрации внимания, парестезия, тремор конечностей, импотенция, брадикинезия, пониженное/повышенное либидо, панические реакции, апатия, ослабление памяти, ступор, амнезия, инсульт, гиперактивность, деперсонализация, дискинезия, синдром "беспокойных ног" (акатизия), миоклонус, подавленное настроение, повышенные рефлексы, замедление мыслительной функции, повышенная чувствительность к раздражителям, гипотония, нарушение глазодвигательной реакции; редко - бред, эйфория, буккоглоссальный синдром, акинезия, угнетение сознания вплоть до потери сознания, сниженные рефлексы, навязчивые мысли, ЗНС.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, пневмония; возможно - астма, носовое кровотечение, икота, ларингит; редко - кровохарканье, аспирационная пневмония, усиленное выделение мокроты, сухость слизистой оболочки носа, отек легких, легочная эмболия, гипоксия, дыхательная недостаточность, апноэ.

Дерматологические реакции: часто - сухость кожи, зуд, повышенная потливость, кожные изъязвления; возможно - акне, везикулобуллезная (пузырчатая) сыпь, экзема, алопеция, псориаз, себорея; редко - макуло-папулезная сыпь, эксфолиативный дерматит, крапивница.

Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит, боль в ушах; возможно - сухость глаз, боль в глазах, звон в ушах, воспаление среднего уха, катаракта, потеря вкуса, блефарит; редко - усиленное слезотечение, частое мигание, наружный отит, амблиопия, глухота, диплопия, глазные кровоизлияния, фотофобия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - недержание мочи; возможно - цистит, учащенное мочеиспускание, лейкорея, задержка мочеиспускания, гематурия, дизурия, аменорея, преждевременная эякуляция, влагалищное кровотечение, вагинальный кандидоз, почечная недостаточность, маточное кровотечение, меноррагия, альбуминурия, камни в почках, никтурия, полиурия, позывы к мочеиспусканию; редко - боли в молочной железе, цервицит, галакторея, аноргазмия, жжение в области мочеполовой системы, гликозурия, гинекомастия (увеличение молочных желез у мужчин), мочекаменная болезнь, болезненная эрекция.

Со стороны организма в целом: часто - гриппоподобный синдром, периферический отек, боли в грудной клетке, в шее; возможно - боли в области таза, отек лица, недомогание, светочувствительность, челюстные боли, озноб, скованность челюстей, вздутие живота, напряжение в груди; редко - боли в горле, скованность в спине, тяжесть в голове, кандидоз, скованность в области горла, синдром Мендельсона, тепловой удар.

Со стороны обмена веществ: часто - потеря веса, повышение уровня КФК; возможно - обезвоживание, отек, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипогликемия, жажда, повышенное содержание мочевины в крови, гипонатриемия, железодефицитная анемия, повышенный креатинин, билирубинемия, повышенный уровень ЛДГ, ожирение; редко - гиперкалиемия, подагра, гипернатриемия, цианоз, закисление мочи, гипогликемическая реакция.

Общие побочные реакции

Нежелательные и побочные реакции на неионные рентгеноконтрастные средства имеют обычно умеренную степень выраженности, обратимый характер и встречаются реже, чем при применении ионных контрастных средств.

Могут наблюдаться ощущение жара во всем теле или преходящий металлический привкус в ротовой полости, чувство дискомфорта или боли в области живота, тошнота, рвота.

Отмечено появление реакции гиперчувствительности в виде умеренно выраженных нарушений дыхания (одышка, бронхоспазм) или кожных реакций (сыпь, эритема, крапивница, зуд), в ряде случаев может развиться ангионевротический отек. Аллергические проявления могут возникать как непосредственно после введения препарата, так и через несколько дней. Иногда могут возникать тяжелые кожные реакции в виде синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некроза. Тяжелые проявления реакции гиперчувствительности, такие как отек гортани, отек легких и анафилактический шок встречаются редко.

Анафилактоидные реакции могут возникать вне зависимости от дозы и способа введения; серьезные побочные эффекты могут начаться с незначительных проявлений реакции гиперчувствителыюсти. В этом случае необходимо немедленно прекратить введение контрастного препарата и начать соответствующую терапию.

Могут возникать вазовагальные реакции в виде артериальной гипотензии и брадикардии. Изредка может отмечаться повышение температуры с развитием судорожного синдрома.

Йодизм или йодная свинка - редкая реакция на введение йодсодержащих контрастных средств, выражающаяся в увеличении и болезненности слюнных желез после исследования длительностью до 10 суток.

Побочные реакции, связанные с внутриартериальным введением

Природа побочных реакций, наблюдаемых во время внутриартериального введения рентгеноконтрастных средств, зависит от места инъекции и вводимой дозы. При селективной ангиографии и других исследованиях, когда контрастный препарат поступает в обследуемый орган в высокой концентрации, могут наблюдаться нарушения функций данного органа. Боли по ходу сосудов или ощущение тепла при периферической ангиографии встречаются достаточно часто.

Довольно часто может наблюдаться преходящее повышение уровня креатинина в сыворотке крови, но оно обычно не имеет клинической значимости; почечная недостаточность развивается редко.

При введении в коронарные, мозговые или почечные артерии может развиваться артериальный спазм, приводящий к транзиторной ишемии в обследуемом органе. Изредка наблюдаются неврологические реакции в виде судорог, преходящих нарушений чувствительности или двигательных функций. В единичных случаях рентгеноконтрастное средство может проникать через гемато-энцефалический барьер, в результате чего происходит накопление препарата в коре головного мозга, что позволяет визуализировать мозговые ткани при компьютерной томографии. Это явление может сохраняться в течение 1-2 дней и сопровождается преходящим нарушением ориентировки в пространстве или кортикальной слепотой.

Могут возникать тяжелые реакции со стороны сердечно-сосудистой системы в виде нарушений ритма, снижения сократительной функции миокарда или ишемии миокарда.

Побочные реакции, связанные с в/в введением

Постфлебографические тромбофлебиты или тромбозы развиваются очень редко. Описаны единичные случаи артралгии.

Побочные реакции при внутриполостном введении

Общие реакции гиперчувствительности развиваются крайне редко.

Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография: часто наблюдается некоторое повышение активности амилазы в сыворотке крови, описаны редкие случаи развития панкреонекроза.

Пероральный прием: могут наблюдаться желудочно-кишечные расстройства.

Гистеросальпингография: нередко отмечается умеренная и преходящая боль в нижних отделах живота.

Артрография: после выполнения исследования нередко отмечается боль. Артриты на введение препарата развиваются редко. Возможен риск развития инфекционного артрита.

Герниография: может возникнуть умеренная болевая реакция после выполнения исследования.

Внесосудистое введение контрастных препаратов (экстравазация) в редких случаях может приводить к развитию локальной боли и отека, которые обычно проходят без каких-либо последствий. Описаны случаи развития воспаления и некроза тканей. В качестве лечебных мероприятий рекомендуется холод и возвышенное положение конечности. В случае развития симптомов сдавления рекомендуется хирургическая декомпрессия.

Предполагается, что терапевтическое действие арипипразола при шизофрении и биполярном расстройстве I типа обусловлено сочетанием частичной агонистической активности в отношении D₂-дофаминовых и 5-НТ_1А-серотониновых рецепторов и антагонистической активностью в отношении 5-НТ_2А-серотониновых рецепторов. Арипипразол в экспериментальных исследованиях на животных проявлял антагонизм в отношении дофаминергической гиперактивности и агонизм в отношении дофаминергической гипоактивности.

Арипипразол обладает высокой аффинностью в условиях in vitro к D₂- и D₃-дофаминовым рецепторам, 5-НТ_1А- и 5-НТ_2А-серотониновым рецепторам и умеренной аффинностью к D₄-дофаминовым, 5-НТ_2С- и 5-НТ₇-серотониновым, α₁-адренорецепторам и H₁-гистаминовым рецепторам. Арипипразол характеризуется также умеренной аффинностью к участкам обратного захвата серотонина и отсутствием значительной аффинности к м-холинорецепторам. Некоторые клинические эффекты арипипразола можно объяснить взаимодействием с другими типами рецепторов, помимо дофаминовых и серотониновых.

Прием арипипразола внутрь в дозах от 0.5 до 30 мг 1 раз/сут здоровыми добровольцами в течение 2 недель приводит к дозозависимому снижению связывания ¹¹C-раклоприда, лиганда D₂/D₃-дофаминовых рецепторов, с хвостатым ядром и оградой по данным позитронно-эмиссионной томографии.

Всасывание

Арипипразол быстро всасывается после приема внутрь, при этом C_max в плазме крови достигается через 3-5 часов. Арипипразол в минимальной степени подвергается пресистемному метаболизму. Абсолютная биодоступность таблеток арипипразола составляет 87%. Прием пищи с высоким содержанием жира не оказывает влияния на фармакокинетику арипипразола.

Распределение

Арипипразол интенсивно распределяется в тканях, кажущийся V_d составляет 4.9 л/кг, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении. При терапевтических концентрациях арипипразол и дегидроарипипразол более чем на 99% связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами.

Метаболизм

Арипипразол в значительной степени метаболизируется в печени 3 путями: дегидрированием, гидроксилированием и N-дезалкилированием. По данным экспериментов in vitro, дегидрирование и гидроксилирование арипипразола происходит под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, а N-дезалкилирование катализируется изоферментом CYP3A4. Арипипразол является основным действующим веществом в крови. При равновесном состоянии AUC дегидроарипипразола (основного метаболита) составляет примерно 40% AUC арипипразола в плазме крови.

Выведение

Средний T_1/2 арипипразола составляет примерно 75 часов у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 и примерно 146 часов у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6. Общий клиренс арипипразола составляет 0.7 мл/мин/кг, главным образом, за счет выведения печенью.

После однократного приема внутрь меченного ¹⁴С арипипразола примерно 27% радиоактивности определяется в моче и примерно 60% - в кале. Менее 1% неизмененного арипипразола выводится с мочой и примерно 18% принятой дозы в неизмененном виде выводится с калом.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. Фармакокинетика арипипразола и дегидроарипипразола у детей в возрасте 10-17 лет соответствует таковой у взрослых при коррекции разницы по массе тела.

Пациенты пожилого возраста. Различий параметров фармакокинетики арипипразола у здоровых пожилых и взрослых добровольцев не выявлено. Популяционный анализ фармакокинетики также не выявил существенного влияния возраста у пациентов с шизофренией.

Пол. Различий параметров фармакокинетики арипипразола у здоровых мужчин и женщин не выявлено. Популяционный анализ фармакокинетики также не выявил существенного влияния пола у пациентов с шизофренией.

Курение. Популяционный анализ фармакокинетики показал отсутствие клинически значимых эффектов курения на параметры фармакокинетики арипипразола.

Раса. Популяционный анализ фармакокинетики показал отсутствие влияния расовых различий на параметры фармакокинетики арипипразола.

Пациенты с нарушением функции почек. Параметры фармакокинетики арипипразола и дегидроарипипразола у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек не отличаются от таковых у здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции печени. В исследовании однократной дозы у пациентов с различной степенью тяжести цирроза печени (класс А, В и С по классификации Чайлд-Пью) не было выявлено существенного влияния нарушения функции печени на фармакокинетику арипипразола и дегидроарипипразола, однако, в исследовании участвовали только три пациента с циррозом печени класса С по классификации Чайлд-Пью, в связи с чем невозможно сделать окончательных выводов по их метаболической активности.

Около 100% в/в введенного йогексола выделяется в неизмененном виде через нормально функционирующие почки в течение 24 ч. C_max йогексола в моче определяется примерно через 1 ч после инъекции. Метаболиты препарата не обнаружены. Связывание с белками плазмы минимально (менее 2%). Почечный клиренс - 99 мл/мин, общий клиренс - 109 мл/мин. C_max в плазме крови - 119 мкг/мл, время достижения C_max- 2-6 ч. V_d - 157 мл/кг, T_1/2 - 3-4 ч.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных не проводилось. Неизвестно, может ли применение арипипразола беременной женщиной оказывать вредное воздействие на плод или вызывать нарушение репродуктивной функции.

Известно, что у новорожденных, матери которых принимали нейролептики в течение III триместра беременности, в послеродовом периоде существует риск развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены. У них отмечались возбуждение, мышечная гипертония или гипотония, тремор, сонливость, респираторный дистресс-синдром, нарушения при кормлении. Данные симптомы имели различную степень тяжести, иногда они проходили без лечения, тогда как в других случаях новорожденные нуждались в интенсивной терапии и продолжительной госпитализации. При применении арипипразола развитие у новорожденных подобной симптоматики отмечалось очень редко.

Следует предупредить пациенток, что они должны немедленно сообщить врачу о наступлении беременности на фоне лечения, следует также информировать врача о планируемой беременности.

Применение арипипразола при беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Арипипразол проникает в женское грудное молоко. Применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Юнигексол не следует применять у беременных, за исключением тех случаев, когда польза от его применения перевешивает риск и подобное исследование назначается врачом в силу необходимости.

Препарат в небольшом количестве экскретируется в грудное молоко и всасывается в кишечнике, поэтому следует воздержаться от кормления грудью в течение 24 ч после введения Юнигексола.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Коррекция дозы у пациентов старше 65 лет не требуется.

При применении антипсихотических средств (нейролептиков) терапевтическое действие развивается в течение от нескольких дней до нескольких недель. В этот период необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Суицидальные попытки

Склонность к суицидным мыслям и попыткам характерна для пациентов с психозом, биполярным расстройством и большим депрессивным расстройством, поэтому лекарственная терапия должна сочетаться с тщательным медицинским наблюдением. Арипипразол следует выписывать в минимальном количестве, достаточном для лечения пациента, это уменьшит риск передозировки.

Прием антидепрессантов, по данным клинических исследований, повышает риск появления суицидальных мыслей и попыток у пациентов молодого возраста с депрессией и другими психическими расстройствами. В связи с этим, следует соблюдать особую осторожность при применении антидепрессантов, в том числе в виде комбинированной терапии антидепрессантами и арипипразола для лечения пациентов молодого возраста. У пациентов старше 24 лет не выявлено увеличение частоты развития суицидальных мыслей и поведения под действием антидепрессантов, а у пациентов старше 65 лет отмечалось снижение частоты данного побочного эффекта.

Поздняя дискинезия

Риск развития поздней дискинезии возрастает по мере увеличения длительности терапии нейролептиками, поэтому при появлении на фоне применения арипипразола симптомов поздней дискинезии следует уменьшить дозу этого препарата или отменить его. После отмены терапии эти симптомы могут временно усилиться или даже впервые появиться.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

При лечении нейролептиками, в том числе арипипразолом, описан угрожающий жизни симптомокомплекс, известный под названием злокачественный нейролептический синдром. Этот синдром проявляется гиперпирексией, мышечной ригидностью, нарушениями психики и нестабильностью вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс и АД, тахикардия, потливость и аритмия). Кроме этого, иногда возникают увеличение активности КФК в плазме крови, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. В случае возникновения симптомов ЗНС или необъяснимой лихорадки все нейролептики, в том числе арипипразол, должны быть отменены.

Судороги

Как и другие нейролептики, арипипразол следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или риском их развития.

Психозы, связанные со старческим слабоумием и болезнью Альцгеймера

По результатам плацебо-контролируемых исследований у пациентов пожилого возраста (56-99 лет, средний возраст 82.4 года) с психозами, обусловленными болезнью Альцгеймера, на фоне терапии арипипразолом отмечен повышенный риск смерти в сравнении с группой плацебо.

Смертность в группе пациентов, получающих лечение арипипразолом, в сравнении с группой плацебо составила 3.5% и 1.7% соответственно. Несмотря на то, что причины смерти были различными, большую часть из них составляли сердечно-сосудистые (например, сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть) или инфекционные (например, пневмония).

Цереброваскулярные побочные реакции

В тех же исследованиях сообщалось о цереброваскулярных побочных реакциях (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), в т.ч. с летальным исходом у пациентов (78-88 лет, средний возраст 84 года). В целом у пациентов, получавших лечение арипипразолом, зарегистрированы цереброваскулярные побочные реакции в 1.3% случаев в сравнении с 0.6% пациентов, получавших плацебо. Это различие не было статистически достоверным. Тем не менее, в одном из этих исследований с фиксированной дозой, отмечено выраженное дозозависимое влияние на повышение частоты развития цереброваскулярных побочных реакций у пациентов, получавших арипипразол. Арипипразол не показан для лечения психоза на фоне деменции.

Гипергликемия и сахарный диабет

Гипергликемия, в отдельных случаях выраженная и сопровождающаяся кетоацидозом или гиперосмолярной комой с летальным исходом, была отмечена у пациентов, принимавших атипичные нейролептики. Хотя связь между приемом атипичных нейролептиков и нарушениями гипергликемического типа остается неясной, пациенты, у которых диагностирован сахарный диабет, должны регулярно проводить определение концентрации глюкозы в крови при приеме атипичных нейролептиков. Пациенты, у которых присутствуют факторы риска возникновения сахарного диабета (ожирение, наличие диабета в семейном анамнезе), при приеме атипичных нейролептиков должны проводить определение концентрации глюкозы в крови в начале курса и периодически в процессе приема препарата. У пациентов, принимающих атипичные нейролептики, необходим постоянный мониторинг симптомов гипергликемии, включая усиленную жажду, учащенное мочеиспускание, полифагию, слабость. Особое внимание следует уделить пациентам с сахарным диабетом и факторами риска его развития.

Повышение массы тела

Увеличение массы тела обычно наблюдается при шизофрении и маниакальных эпизодах на фоне биполярного расстройства и наличии сопутствующих заболеваний. Применение нейролептиков приводит к увеличению массы тела, нездоровому образу жизни и может привести к серьезным осложнениям. По данным постмаркетингового применения арипипразола получены сообщения об увеличении массы тела, как правило, при наличии у пациентов тяжелых факторов риска, таких как сахарный диабет в анамнезе, заболевания щитовидной железы или аденома гипофиза. По данным клинических исследований, применение арипипразола не приводит к клинически значимому увеличению массы тела у взрослых.

Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз

Известно, что нейролептики, в том числе арипипразол, могут вызывать временные изменения картины крови — лейкопению, нейтропению, а также агранулоцитоз. Факторами риска развития являются низкое количество белых кровяных телец у пациента до начала лечения, а также вызванные другими лекарственными препаратами лейкопения и нейтропения. Следует регулярно контролировать картину крови у таких пациентов, особенно в первые месяцы лечения арипипразолом. При клинически значимом снижении концентрации белых кровяных телец неясной этиологии следует рассмотреть вопрос об отмене препарата арипипразола.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с клинически значимой нейтропенией на предмет выявления повышенной температуры тела или других признаков инфекции с целью немедленного начала соответствующего лечения. При тяжелой нейтропении (число нейтрофилов менее 1000/мм³) лечение арипипразолом прерывают до нормализации картины крови.

Сердечно-сосудистые заболевания

В связи с риском развития ортостатической гипотензии арипипразол следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда, ИБС, сердечная недостаточность, нарушения сердечной проводимости в анамнезе), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии (обезвоживание, гиповолемия, терапия гипотензивными средствами).

Нарушение проведения (удлинение интервала QT)

В клинических исследованиях частота случаев удлинения интервала QT у пациентов при применении арипипразола была сопоставима с группой плацебо. Пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT арипипразол, как и другие нейролептики, следует применять с осторожностью.

Когнитивные и двигательные расстройства

Как и другие нейролептики, арипипразол может вызывать когнитивные и двигательные расстройства. В частности, в клинических исследованиях арипипразола отмечались случаи сонливости и заторможенности. Во время лечения пациентам следует воздержаться от управления автомобилем и опасными механизмами.

Нарушение терморегуляции

Известно, что нейролептики могут вызывать нарушение терморегуляции. Это следует учитывать при назначении арипипразола пациентам, у которых существует повышенный риск перегревания вследствие интенсивной физической нагрузки, высокой температуры окружающей среды, приема препаратов, обладающих м- холиноблокирующей активностью, обезвоживания.

Дисфагия

При применении нейролептиков отмечались случаи нарушений перистальтики пищевода и, как следствие, аспирационная пневмония. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с факторами риска развития аспирационной пневмонии.

Риск развития венозной тромбоэмболии

Применение нейролептиков, в том числе арипипразола, может быть связано с риском развития венозной тромбоэмболии. В связи с этим следует выявлять факторы риска развития данного осложнения перед назначением арипипразола, а также во время лечения данным препаратом. В случае необходимости следует применять меры по предотвращению развития венозной тромбоэмболии.

Патологическое влечение к азартным играм

По данным постмаркетингового применения арипипразола отмечены случаи развития патологического влечения к азартным играм, вне зависимости от того играли ли пациенты ранее в азартные игры. Пациенты с влечением к азартным играм в анамнезе подвергаются повышенному риску и должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)

Несмотря на высокую частоту сопутствующей патологии биполярного расстройства I типа и СДВГ ограничены данные по безопасности одновременного применения арипипразола и психостимулирующих средств. Поэтому следует соблюдать особую осторожность при их одновременном применении.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении арипипразола следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Подготовка больного и процедура введения препарата

Перед введением контрастного средства необходимо получить точную информацию о пациенте, включая лабораторные данные (например, уровень креатинина в сыворотке крови, электрокардиограмму, указание на наличие аллергии в анамнезе, наличие беременности).

Перед исследованием необходимо устранить нарушения водно-электролитного баланса у пациента и обеспечить достаточное поступление жидкости и электролитов в организм больного. Это особенно касается пациентов с множественной миеломой, сахарным диабетом, полиурией или подагрой, а также детей раннего возраста и пожилых больных. За 2 ч до процедуры пациент должен прекратить прием пищи.

Не рекомендуется проводить предварительное тестирование индивидуальной чувствительности с использованием малых доз препарата ввиду риска возникновения тяжелых реакций гиперчувствительности.

Пациентам, испытывающим страх ожидания перед процедурой, необходима премедикация успокаивающими средствами.

Риск развития тяжелых побочных реакций на препарат небольшой, однако йодсодержащие контрастные средства могут вызывать анафилактоидные реакции или другие проявления повышенной чувствительности. В связи с этим следует заранее предусмотреть последовательность лечебных мероприятий в случае их возникновения и иметь в наличии необходимые лекарственные препараты и оборудование. До и после введения контрастного препарата необходимо позаботиться о насыщении организма обследуемого жидкостью (гидратация). Это имеет особенное значение у пациентов с миеломной болезнью, сахарным диабетом, нарушением функции почек, а также пожилых пациентов.

Для введения Юнигексола следует использовать отдельные шприц и иглу и не смешивать его с другими лекарственными средствами.

По сравнению с ионными препаратами, неионные рентгеноконтрастные средства меньше влияют in vitro на систему коагуляции крови. При выполнении ангиографических исследований следует тщательно соблюдать методику их проведения и часто промывать катетеры (гепаринизированным физиологическим раствором) для минимизации риска развития тромбозов и эмболии, связанных с вмешательством.

Все йодсодержащие рентгеноконтрастные средства влияют на результаты тестов по определению функции щитовидной железы, т.к. йодсвязывающая способность железы может снижаться в течение нескольких недель после исследования.

Высокие концентрации препарата в плазме крови или моче могут влиять на результаты показателей билирубина, белков или неорганических веществ (железа, меди, кальция и фосфатов), поэтому эти анализы не следует выполнять в день исследования.

Необходимо прекратить прием бигуанидов за 48 ч до исследования и возобновить их прием после полной стабилизации функции почек.

Меры по профилактике побочных реакций:

• идентификация пациентов, относящихся к группе повышенного риска;
• о беспечение адекватной гидратации. Гидратация может быть достигнута с помощью постоянной в/в инфузии, начатой до момента введения контрастного препарата и продолжающейся до окончания выведения рентгеноконтрастного средства почками;
• повторные рентгеноконтрастные исследования не должны выполняться до тех пор, пока функция почек не восстановится до исходного уровня.

Особую осторожность следует соблюдать у больных с тяжелыми сочетанными нарушениями функции печени и почек, т.к. у этих больных значительно снижен клиренс контрастных средств. Выполнение рентгеноконтрастных исследований у больных, находящихся на гемодиализе, возможно при условии, что диализ будет проведен сразу же после исследования.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует избегать управления автотранспортом и механизмами в течение 24 ч после введения препарата.

Механизм действия арипипразола связан с влиянием на ЦНС, что необходимо учитывать при одновременном применении с другими лекарственными средствами, обладающими центральным действием.

Обладая антагонистическим действием в отношении α₁-адренорецепторов, арипипразол может усиливать эффект гипотензивных препаратов.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении арипипразола и лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QT или нарушающих электролитный баланс.

Арипипразол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина, он не вытесняет варфарин из связи с белками плазмы крови.

Блокатор Н₂-гистаминовых рецепторов фамотидин, вызывающий мощное угнетение секреции соляной кислоты в желудке, уменьшает скорость всасывания арипипразола, однако это не оказывает влияния на клинический эффект арипипразола.

Известны различные пути метаболизма арипипразола, в т.ч. с участием изоферменгов CYP2D6 и CYP3A4. В исследованиях у здоровых добровольцев мощные ингибиторы изоферментов CYP2D6 (хинидин) и CYP3A4 (кетоконазол) оказывали влияние на фармакокинетику арипипразола, поэтому следует уменьшать дозы арипипразола при применении его в различных сочетаниях с ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 (см. "Режим дозирования"). При одновременном применении арипипразола и слабых ингибиторов изоферментов CYP3A4 (дилтиазем, эсциталопрам) или CYP2D6 можно ожидать небольшое увеличение концентрации арипипразола в плазме крови.

В связи с тем, что изофермент CYP1A не участвует в метаболизме арипипразола, курение не оказывает влияние на фармакокинетику и эффект арипипразола.

При приеме арипипразола вместе с карбамазепином, мощным индуктором изофермента CYP3A4, метаболизм арипипразола усиливается, поэтому доза арипипразола должна быть скорректирована (см. "Режим дозирования"). Можно ожидать аналогичное действие и других мощных индукторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6.

В метаболизме арипипразола в условиях in vitro не участвуют изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2E1, в связи с чем маловероятно его взаимодействие с препаратами и другими факторами (например, курением), способными ингибировать или активировать эти ферменты.

В клинических исследованиях арипипразол в дозах 10-30 мг/сут не оказывал значимое влияние на метаболизм субстратов изоферментов CYP2D6 (декстрометорфан), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол, варфарин) и CYP3A4 (декстрометорфан). Кроме того, арипипразол и его основной метаболит дегидроарипипразол не изменяли метаболизм с участием изофермента CYP1A2 в условиях in vitro.Маловероятно клинически значимое влияние арипипразола на препараты, метаболизируемые с участием этих изоферментов.

При одновременном применении арипипразола (10-30 мг/сут) и ламотриджина (100—400 мг/сут) у пациентов с биполярным расстройством не было изменений фармакокинетики ламотриджина, поэтому коррекция его дозы не требуется. Арипипразол не оказывал влияние на фармакокинетику эсциталопрама и венлафаксина у здоровых добровольцев, поэтому коррекция доз этих препаратов не требуется при одновременном применении с арипипразолом.

При применении у пациентов с большим депрессивным расстройством арипипразола одновременно с флуоксетином (20-40 мг/сут), пароксетином (37.5-50 мг/сут) или сертралином (2-20 мг/сут) значительных изменений концентрации антидепрессантов в плазме крови не выявлено.

Употребление алкоголя во время лечения арипипразолом может усиливать седативное действие препарата, поэтому его следует избегать.

Использование рентгеноконтрастных средств у больных сахарным диабетом, принимающих бигуаниды (метформин) может приводить к преходящему нарушению функции почек и развитию молочнокислого ацидоза.

Пациенты, принимавшие менее чем за 2 недели до исследования интерлейкин-2, склонны к повышенной частоте отсроченных побочных реакций (гриппоподобные состояния или кожные реакции).

У пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, проявления анафилаксии могут быть атипичными и ошибочно приниматься за вагусные реакции.

Фармацевтически препарат несовместим с лекарственными средствами других групп.

Производные фенотиазина и другие антипсихотические лекарственные средства (нейролептики), ингибиторы МАО, тетрациклические антидепрессанты, стимуляторы ЦНС, аналептики, антипсихотические лекарственные средства - снижается эпилептический порог и увеличивается риск развития эпилептических припадков.

Бета-адреноблокаторы и другие гипотензивные лекарственные средства повышают вероятность развития артериальной гипотензии.

Усиливает нефротоксические свойства других лекарственных средств.

В клинических исследованиях описаны случайные и умышленные передозировки арипипразола с однократным приемом до 1260 мг, не сопровождавшиеся летальным исходом.

Симптомы: летаргия, повышение АД, сонливость, тахикардия, потеря сознания. У госпитализированных пациентов не выявлены клинически значимые изменения основных физиологических показателей, лабораторных параметров и ЭКГ.

Описаны случаи передозировки арипипразола у детей (прием до 195 мг). Потенциально опасные симптомы: экстрапирамидные расстройства и преходящая потеря сознания.

Лечение: контроль за жизненно-важными функциями, ЭКГ (для выявления возможной аритмии), поддерживающая терапия, обеспечение проходимости дыхательных путей, оксигенация, эффективная вентиляция легких. активированный уголь, симптоматическое лечение, тщательное медицинское наблюдение до исчезновения симптомов.

Данных о применении гемодиализа при передозировке арипипразола нет, эффективность гемодиализа маловероятна, т.к. арипипразол не выводится почками в неизмененном виде и в значительной мере связывается с белками плазмы крови.

Развитие симптомов передозировки маловероятно, если только пациенту в течение короткого промежутка времени не вводится более 2000 мг йода/кг. Длительность процедуры при введении высоких доз препарата может отразиться на функции почек. Случайная передозировка препарата возможна при проведении сложных ангиографических процедур у детей, особенно при множественных введениях высоких доз.

Симптомы: цианоз, брадикардия, ацидоз, легочные кровотечения, остановка сердца, бессонница или сонливость, слабость, повышенная утомляемость, ступор, эпилептический синдром, кома, нарушения психической деятельности: галлюцинации, деперсонализация, страх, дезориентация, эхолалия, депрессия, амнезия, психоз, амблиопия, диплопия, фотофобия, гиперестезия, зрительные, слуховые или речевые нарушения, изменения на электроэнцефолограмме, менингизм, гиперрефлексия или арефлексия, гемиплегия, паралич, тетраплегия, тремор, кровоизлияния в мозг.

Лечение: в случаях передозировки следует принять меры к коррекции возникших нарушений водно-электролитного баланса. В течение 3-х последующих дней следует мониторировать функцию почек. В случае необходимости, для удаления избытков препарата, можно прибегнуть к гемодиализу. Специфический антидот отсутствует. Назначают диазепам 10 мг в/в медленно; через 20-30 мин после прекращения судорожного припадка – в/м фенобарбитал 200 мг. Контроль и поддержание жизненно важных функций, проведение симптоматической терапии.