Ралотекс и Тадалафил

• шизофрения: острые приступы и поддерживающая терапия;
• биполярное расстройство I типа: маниакальные эпизоды и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа, недавно перенесших маниакальный или смешанный эпизод;
• дополнение к антидепрессивной терапии при большом депрессивном расстройстве.

• эректильная дисфункция;
• симптомы нижних мочевых путей у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (для дозировки 5 мг);
• эректильная дисфункция у пациентов с симптомами нижних мочевых путей на фоне доброкачественной гиперплазии предстательной железы (для дозировки 5 мг).

Принимают внутрь, 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Шизофрения

Рекомендуемая начальная доза составляет 10-15 мг 1 раз/сут. Поддерживающая доза обычно составляет 15 мг/сут. В клинических исследованиях показана эффективность препарата в дозах от 10 до 30 мг/сут.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве. Монотерапия

Рекомендуемая начальная доза - 15 мг/сут. Изменение дозы при необходимости производится с интервалом не менее 24 ч. В клинических исследованиях при маниакальных эпизодах продемонстрирована эффективность препарата в дозах 15-30 мг/сут при приеме в течение 3-12 недель. Безопасность доз выше 30 мг/сут в клинических исследованиях не оценивалась.

При наблюдении за пациентами с биполярным расстройством I типа, перенесшими маниакальный или смешанный эпизод, у которых отмечалась стабилизация симптомов на фоне приема препарата (15 мг/сут или 30 мг/сут при начальной дозе 30 мг/сут) в течение 6 недель, затем - 6месяцев и далее - в течение 17 месяцев, установлен благоприятный эффект такой поддерживающей терапии. Следует периодически обследовать пациентов для определения необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Дополнительная терапия при большом депрессивном расстройстве

В качестве дополнения к лечению антидепрессантами рекомендуемая начальная доза - 5 мг/сут, при необходимости и хорошей переносимости терапии суточную дозу препарата можно еженедельно увеличивать на 5 мг до максимальной не более 15 мг/сут.

Длительность терапии арипипразолом по всем указанным выше показаниям не установлена; необходимо регулярно проводить обследование пациента на предмет возможности отмены терапии.

Применение у особых групп пациентов

Коррекция дозы при назначении арипипразола пациентам с почечной недостаточностью не требуется.

Коррекция дозы при назначении арипипразола пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести не требуется. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью дозу 30 мг назначают с осторожностью.

Коррекция дозы у пациентов старше 65 лет не требуется.

Режим дозирования арипипразола для пациентов обоего пола одинаков.

Режим дозирования арипипразола для курящих и некурящих пациентов одинаков.

Режим дозирования при сопутствующей терапии

При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) доза препарата должна быть уменьшена наполовину. При отмене ингибиторов изофермента CYP3A4 доза препарата должна быть увеличена.

При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изофермента CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) доза арипипразола должна быть уменьшена, как минимум, наполовину. При отмене ингибиторов изофермента CYP2D6 доза арипипразола должна быть увеличена.

Режим дозирования не следует менять, если арипипразол назначают в качестве дополнительной терапии пациентам с большим депрессивным расстройством.

При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изоферментов CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) и CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) доза арипипразола должна быть уменьшена на 3/4 (т.е. до 25%обычной дозы). При отмене ингибиторов изоферментов CYP2D6 и/или CYP3A4 доза арипипразола должна быть увеличена.

При одновременном применении арипипразола и мощных, умеренных или слабых ингибиторов изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 доза арипипразола может быть первоначально уменьшена на 3/4 (т.е. до 25% обычной дозы), а потом увеличена для достижения оптимального клинического результата.

Пациентам с низкой активностью изофермента CYP2D6 первоначально доза арипипразола должна быть уменьшена наполовину, а потом увеличена до достижения оптимального клинического результата. При одновременном применении арипипразола и мощного ингибитора изофермента CYP3A4 пациентам с низкой активностью изофермента CYP2D6 доза арипипразола должна быть уменьшена на 3/4 (т.е. до 25% обычной дозы).

При одновременном применении арипипразола и потенциальных индукторов изофермента CYP3A4 (карбамазепин) доза арипипразола должна быть увеличена в 2 раза. При отмене индукторов изофермента CYP3A4 доза арипипразола должна быть уменьшена до 10-15 мг.

Препарат принимают внутрь.

Эректильная дисфункция

Для пациентов с частой сексуальной активностью (более 2 раз в неделю): рекомендованная частота приема - ежедневно, 1 раз/сут по 5 мг, в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи. Суточная доза может быть снижена до 2.5 мг (1/2 таб. 5 мг) в зависимости от индивидуальной чувствительности.

Для пациентов с нечастой сексуальной активностью (реже 2 раз в неделю) рекомендовано назначение препарата Тадалафил-СЗ в дозе 20 мг, непосредственно перед сексуальной активностью согласно инструкции по медицинскому применению препарата.

Максимальная суточная доза препарата Тадалафил-СЗ составляет 20 мг.

ДГПЖ или эректильная дисфункция/ДГПЖ

Рекомендуемая доза препарата Тадалафил-СЗ при применении 1 раз/сут составляет 5 мг; препарат следует принимать приблизительно в одно и то же время дня, независимо от времени сексуальной активности. Продолжительность лечения устанавливается врачом индивидуально.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК от 51 до 80 мл/мин) и умеренной степени тяжести (КК от 31 до 50 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (КК <30 мл/мин и на гемодиализе) применение препарата Тадалафил-СЗ противопоказано.

• повышенная чувствительность к арипипразолу и/или к вспомогательным веществам препарата;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (т.к. препарат содержит лактозу);
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС или перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) или нарушения проводимости);
• у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию ортостатической гипотензии;
• у пациентов, страдающих судорожными припадками, с судорогами или с заболеваниями, при которых возможны судороги;
• у пациентов с повышенным риском гипертермии (например, при интенсивных физических нагрузках, перегревании, приеме м-холиноблокаторов, обезвоживании из-за способности нейролептиков нарушать терморегуляцию);
• у пациентов с повышенным риском аспирационной пневмонии из-за риска развития нарушения моторной функции пищевода и аспирации;
• у пациентов, страдающих ожирением или при наличии сахарного диабета в семейном анамнезе;
• у пациентов с высоким риском суицида (психотические заболевания, биполярные расстройства, большое депрессивное расстройство);
• у лиц в возрасте 18-24 лет в связи с риском развития суицидального поведения.

• применение препаратов, содержащих любые органические нитраты;
• наличие противопоказаний к сексуальной активности у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда в течение последних 90 дней, нестабильная стенокардия, возникновение приступа стенокардии во время полового акта, хроническая сердечная недостаточность II класса и выше по классификации NYHA в течение последних 6 месяцев, неконтролируемые аритмии, артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.), неконтролируемая артериальная гипертензия, ишемический инсульт в течение последних 6 месяцев;
• потеря зрения вследствие неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва (вне зависимости от связи с приемом ингибиторов ФДЭ5);
• одновременное применение с доксазозином, другими ингибиторами ФДЭ5, другими вариантами терапии эректильной дисфункции, со стимуляторами гуанилатциклазы, таким как риоцигуат;
• хроническая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к тадалафилу или к любому веществу, входящему в состав препарата.

С осторожностью

Поскольку нет достаточных данных в отношении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью), необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Тадалафил-СЗ этой группе пациентов.

Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата Тадалафил-СЗ пациентам, принимающим альфа₁-адреноблокаторы, поскольку одновременное применение этих препаратов может привести к симптоматической артериальной гипотензии у некоторых пациентов.

При применении однократной дозы тадалафила не наблюдается симптоматической артериальной гипотензии при одновременном применении с тамсулозином, селективным альфа₁-адреноблокатором.

Препарат Тадалафил-СЗ следует применять с осторожностью у пациентов с предрасположенностью к приапизму (при серповидно-клеточной анемии, множественной миеломе или лейкемии) или у пациентов с анатомической деформацией полового члена (угловое искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони).

Также следует соблюдать осторожность при одновременном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A4 (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин, грейпфрутовый сок), гипотензивными средствами, ингибиторами 5-альфа-редуктазы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия, тахикардия; возможно - брадикардия, сердцебиение, инфаркт миокарда, удлинение QT интервала, остановка сердца, кровоизлияния, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, AV-блокада, ишемия миокарда, тромбоз глубоких вен, флебит, экстрасистолия; редко - вазовагальный синдром, расширение сердца, трепетание предсердий, тромбофлебит, внутричерепное кровотечение, ишемия головного мозга; очень редко - обмороки.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, потеря аппетита; часто - диспепсия, рвота; запор; возможно - усиление аппетита, гастроэнтерит, затрудненное глотание, метеоризм, гастрит, зубной кариес, гингивит, геморрой, желудочно-пищеводный рефлюкс, желудочно-кишечные кровоизлияния, периодонтальный абсцесс, отек языка, недержание кала, колит, ректальные кровоизлияния, стоматит, изъязвления во рту, холецистит, фекалома, кандидоз слизистой оболочки рта, желчнокаменная болезнь, отрыжка, язва желудка; редко - эзофагит, кровотечение десен, воспаление языка, кровавая рвота, кишечные кровотечения, язва двенадцатиперстной кишки, хейлит, гепатит, увеличение печени, панкреатит, прободение кишечника; очень редко - повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ.

Аллергические реакции: очень редко - анафилаксия, ангионевротический отек, зуд и крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, судороги; возможно - боль в суставах и костях, миастения, артрит, артроз, мышечная слабость, спазмы, бурсит; очень редко - увеличение активности КФК, рабдомиолиз, тенденит, тенобурсит, ревматоидный артрит, миопатия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - бессонница, сонливость, акатизия; часто - головокружение, тремор, экстрапирамидный синдром, психомоторное возбуждение, депрессия, нервозность, повышенное слюноотделение, враждебность, суицидальные мысли, маниакальные мысли, нетвердая походка, спутанность сознания, сопротивление выполнению пассивных движений (синдром зубчатого колеса); возможно - дистония, мышечные подергивания, ослабление концентрации внимания, парестезия, тремор конечностей, импотенция, брадикинезия, пониженное/повышенное либидо, панические реакции, апатия, ослабление памяти, ступор, амнезия, инсульт, гиперактивность, деперсонализация, дискинезия, синдром "беспокойных ног" (акатизия), миоклонус, подавленное настроение, повышенные рефлексы, замедление мыслительной функции, повышенная чувствительность к раздражителям, гипотония, нарушение глазодвигательной реакции; редко - бред, эйфория, буккоглоссальный синдром, акинезия, угнетение сознания вплоть до потери сознания, сниженные рефлексы, навязчивые мысли, ЗНС.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, пневмония; возможно - астма, носовое кровотечение, икота, ларингит; редко - кровохарканье, аспирационная пневмония, усиленное выделение мокроты, сухость слизистой оболочки носа, отек легких, легочная эмболия, гипоксия, дыхательная недостаточность, апноэ.

Дерматологические реакции: часто - сухость кожи, зуд, повышенная потливость, кожные изъязвления; возможно - акне, везикулобуллезная (пузырчатая) сыпь, экзема, алопеция, псориаз, себорея; редко - макуло-папулезная сыпь, эксфолиативный дерматит, крапивница.

Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит, боль в ушах; возможно - сухость глаз, боль в глазах, звон в ушах, воспаление среднего уха, катаракта, потеря вкуса, блефарит; редко - усиленное слезотечение, частое мигание, наружный отит, амблиопия, глухота, диплопия, глазные кровоизлияния, фотофобия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - недержание мочи; возможно - цистит, учащенное мочеиспускание, лейкорея, задержка мочеиспускания, гематурия, дизурия, аменорея, преждевременная эякуляция, влагалищное кровотечение, вагинальный кандидоз, почечная недостаточность, маточное кровотечение, меноррагия, альбуминурия, камни в почках, никтурия, полиурия, позывы к мочеиспусканию; редко - боли в молочной железе, цервицит, галакторея, аноргазмия, жжение в области мочеполовой системы, гликозурия, гинекомастия (увеличение молочных желез у мужчин), мочекаменная болезнь, болезненная эрекция.

Со стороны организма в целом: часто - гриппоподобный синдром, периферический отек, боли в грудной клетке, в шее; возможно - боли в области таза, отек лица, недомогание, светочувствительность, челюстные боли, озноб, скованность челюстей, вздутие живота, напряжение в груди; редко - боли в горле, скованность в спине, тяжесть в голове, кандидоз, скованность в области горла, синдром Мендельсона, тепловой удар.

Со стороны обмена веществ: часто - потеря веса, повышение уровня КФК; возможно - обезвоживание, отек, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипогликемия, жажда, повышенное содержание мочевины в крови, гипонатриемия, железодефицитная анемия, повышенный креатинин, билирубинемия, повышенный уровень ЛДГ, ожирение; редко - гиперкалиемия, подагра, гипернатриемия, цианоз, закисление мочи, гипогликемическая реакция.

Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов с эректильной дисфункцией и ДГПЖ являются головная боль и диспепсия, а также боль в спине, миалгия.

В соответствии с классификацией ВОЗ все реакции распределены по системе органов и частоте развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить частоту появления реакций по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; редко - ангионевротический отек².

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение; редко - инсульт¹ (в т.ч. острое нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу), обморок, транзиторные ишемические атаки¹, мигрень², эпилептические припадки², транзиторная амнезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия, болевые ощущения в глазном яблоке; редко - нарушение полей зрения, припухлость век, конъюнктивальная гиперемия, неартериальная передняя ишемическая оптическая невропатия², окклюзия сосудов сетчатки².

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - звон в ушах; редко - внезапная потеря слуха.

Со стороны сердца¹: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия; редко - инфаркт миокарда, желудочковые нарушения ритма², нестабильная стенокардия².

Со стороны сосудов: часто - "приливы" крови к лицу; нечасто - снижение АД³, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа; нечасто - одышка, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия; нечасто - боль в животе, гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея у пациентов старше 65 лет, рвота, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь; редко - крапивница, синдром Стивенса-Джонсона², эксфолиативный дерматит², гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, миалгия, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - длительная эрекция; редко - приапизм², гематоспермия, кровотечение из полового члена.

Прочие: нечасто - боль в груди¹, периферический отек, усталость; редко - отек лица², внезапная сердечная смерть^1,2.

¹ Наблюдались у пациентов, ранее имеющих сердечно-сосудистые факторы риска. Однако невозможно точно определить, связаны ли эти явления непосредственно с этими факторами риска, с тадалафилом, с сексуальным возбуждением, или с комбинацией этих или других факторов.

² Побочные реакции, выявленные при постмаркетинговом применении, не наблюдавшиеся в ходе клинических плацебо-контролируемых исследований.

³ Чаще наблюдались, когда тадалафил применялся у пациентов, уже принимающих гипотензивные средства.

Предполагается, что терапевтическое действие арипипразола при шизофрении и биполярном расстройстве I типа обусловлено сочетанием частичной агонистической активности в отношении D₂-дофаминовых и 5-НТ_1А-серотониновых рецепторов и антагонистической активностью в отношении 5-НТ_2А-серотониновых рецепторов. Арипипразол в экспериментальных исследованиях на животных проявлял антагонизм в отношении дофаминергической гиперактивности и агонизм в отношении дофаминергической гипоактивности.

Арипипразол обладает высокой аффинностью в условиях in vitro к D₂- и D₃-дофаминовым рецепторам, 5-НТ_1А- и 5-НТ_2А-серотониновым рецепторам и умеренной аффинностью к D₄-дофаминовым, 5-НТ_2С- и 5-НТ₇-серотониновым, α₁-адренорецепторам и H₁-гистаминовым рецепторам. Арипипразол характеризуется также умеренной аффинностью к участкам обратного захвата серотонина и отсутствием значительной аффинности к м-холинорецепторам. Некоторые клинические эффекты арипипразола можно объяснить взаимодействием с другими типами рецепторов, помимо дофаминовых и серотониновых.

Прием арипипразола внутрь в дозах от 0.5 до 30 мг 1 раз/сут здоровыми добровольцами в течение 2 недель приводит к дозозависимому снижению связывания ¹¹C-раклоприда, лиганда D₂/D₃-дофаминовых рецепторов, с хвостатым ядром и оградой по данным позитронно-эмиссионной томографии.

Тадалафил является обратимым селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ5) циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Когда сексуальное возбуждение вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ5 тадалафилом ведет к повышению концентрации цГМФ в пещеристом теле полового члена. Следствием этого является расслабление гладких мышц артерий и приток крови к тканям полового члена, что и вызывает эрекцию. Тадалафил не оказывает эффекта в отсутствии сексуального возбуждения.

Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ5. ФДЭ5 является ферментом, обнаруженным в гладких мышцах пещеристого тела, в гладких мышцах сосудов внутренних органов, в скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, легких и мозжечке. Действие тадалафила на ФДЭ5 является более активным, чем на другие фосфодиэстеразы. Тадалафил является в 10 000 раз более мощным в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ4 и ФДЭ7, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени, лейкоцитах, скелетных мышцах и в других органах. Тадалафил в 10 000 раз активнее блокирует ФДЭ5, чем ФДЭ3 - фермент, который обнаруживается в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ3 имеет важное значение, поскольку ФДЭ3 является ферментом, принимающим участие в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил примерно в 700 раз активнее в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ6, обнаруженной в сетчатке и являющейся ответственной за фотопередачу. Тадалафил также проявляет действие в 9000 раз более мощное в отношении ФДЭ5 в сравнении с его влиянием на ФДЭ8, ФДЭ9 и ФДЭ10, и в 14 раз более мощное в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ11. Распределение в тканях и физиологические эффекты ингибирования ФДЭ8-ФДЭ11 до настоящего времени не выяснены.

Тадалафил улучшает эрекцию и повышает возможность проведения полноценного полового акта.

Тадалафил у здоровых лиц не вызывает достоверного изменения систолического и диастолического давления в сравнении с плацебо в положении лежа (среднее максимальное снижение составляет 1.6/0.8 мм рт.ст. соответственно) и в положении стоя (среднее максимальное снижение составляет 0.2/4.6 мм рт.ст. соответственно). Тадалафил не вызывает достоверного изменения ЧСС.

Тадалафил не вызывает изменений распознавания цветов (голубой/зеленый), что объясняется низким сродством его к ФДЭ6. Кроме того, не наблюдается влияния тадалафила на остроту зрения, электроретинограмму, внутриглазное давление и размер зрачка.

С целью оценки влияния ежедневного приема тадалафила на сперматогенез было проведено несколько исследований. Ни в одном из исследований не наблюдалось нежелательного влияния на морфологию сперматозоидов и их подвижность. В одном из исследований было выявлено снижение средней концентрации сперматозоидов по сравнению с плацебо. Снижение концентрации сперматозоидов было связано с более высокой частотой эякуляции. Кроме того, не наблюдалось нежелательного влияния на среднюю концентрацию половых гормонов, тестостерона, ЛГ и ФСГ при приеме тадалафила по сравнению с плацебо.

Отмечено улучшение эрекции у пациентов с эректильной дисфункцией всех степеней тяжести при приеме тадалафила 1 раз/сут.

Механизм действия у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ)

Ингибирование ФДЭ5 тадалафилом, приводящее к повышению концентрации цГМФ в пещеристом теле полового члена, также наблюдается в гладкой мускулатуре предстательной железы, мочевого пузыря и сосудах, которые их кровоснабжают. Расслабление гладких мышц сосудов приводит к увеличению перфузии крови в этих органах, и, как следствие, к снижению выраженности симптомов ДГПЖ. Релаксация гладкой мускулатуры предстательной железы и мочевого пузыря может дополнительно усиливать сосудистые эффекты.

Всасывание

Арипипразол быстро всасывается после приема внутрь, при этом C_max в плазме крови достигается через 3-5 часов. Арипипразол в минимальной степени подвергается пресистемному метаболизму. Абсолютная биодоступность таблеток арипипразола составляет 87%. Прием пищи с высоким содержанием жира не оказывает влияния на фармакокинетику арипипразола.

Распределение

Арипипразол интенсивно распределяется в тканях, кажущийся V_d составляет 4.9 л/кг, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении. При терапевтических концентрациях арипипразол и дегидроарипипразол более чем на 99% связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами.

Метаболизм

Арипипразол в значительной степени метаболизируется в печени 3 путями: дегидрированием, гидроксилированием и N-дезалкилированием. По данным экспериментов in vitro, дегидрирование и гидроксилирование арипипразола происходит под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, а N-дезалкилирование катализируется изоферментом CYP3A4. Арипипразол является основным действующим веществом в крови. При равновесном состоянии AUC дегидроарипипразола (основного метаболита) составляет примерно 40% AUC арипипразола в плазме крови.

Выведение

Средний T_1/2 арипипразола составляет примерно 75 часов у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 и примерно 146 часов у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6. Общий клиренс арипипразола составляет 0.7 мл/мин/кг, главным образом, за счет выведения печенью.

После однократного приема внутрь меченного ¹⁴С арипипразола примерно 27% радиоактивности определяется в моче и примерно 60% - в кале. Менее 1% неизмененного арипипразола выводится с мочой и примерно 18% принятой дозы в неизмененном виде выводится с калом.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. Фармакокинетика арипипразола и дегидроарипипразола у детей в возрасте 10-17 лет соответствует таковой у взрослых при коррекции разницы по массе тела.

Пациенты пожилого возраста. Различий параметров фармакокинетики арипипразола у здоровых пожилых и взрослых добровольцев не выявлено. Популяционный анализ фармакокинетики также не выявил существенного влияния возраста у пациентов с шизофренией.

Пол. Различий параметров фармакокинетики арипипразола у здоровых мужчин и женщин не выявлено. Популяционный анализ фармакокинетики также не выявил существенного влияния пола у пациентов с шизофренией.

Курение. Популяционный анализ фармакокинетики показал отсутствие клинически значимых эффектов курения на параметры фармакокинетики арипипразола.

Раса. Популяционный анализ фармакокинетики показал отсутствие влияния расовых различий на параметры фармакокинетики арипипразола.

Пациенты с нарушением функции почек. Параметры фармакокинетики арипипразола и дегидроарипипразола у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек не отличаются от таковых у здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции печени. В исследовании однократной дозы у пациентов с различной степенью тяжести цирроза печени (класс А, В и С по классификации Чайлд-Пью) не было выявлено существенного влияния нарушения функции печени на фармакокинетику арипипразола и дегидроарипипразола, однако, в исследовании участвовали только три пациента с циррозом печени класса С по классификации Чайлд-Пью, в связи с чем невозможно сделать окончательных выводов по их метаболической активности.

Всасывание

После приема внутрь тадалафил быстро всасывается. Средняя С_max в плазме достигается в среднем через 2 ч после приема внутрь. Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема пищи, поэтому препарат Тадалафил-СЗ можно применять вне зависимости от приема пищи. Время приема (утром или вечером) не влияет на скорость и степень всасывания.

Фармакокинетика тадалафила у здоровых лиц линейна в отношении времени и дозы. В диапазоне доз от 2.5 до 20 мг AUC увеличивается пропорционально дозе. C_ss в плазме достигаются в течение 5 дней при приеме препарата 1 раз/сут.

Фармакокинетика тадалафила у пациентов с нарушением эрекции аналогична фармакокинетике препарата у пациентов без нарушения эрекции.

Распределение

Средний V_d составляет около 63 л, что указывает на то, что тадалафил распределяется в тканях организма. В терапевтических концентрациях 94% тадалафила в плазме связывается с белками. Связывание с белками не изменяется при нарушенной функции почек.

У здоровых добровольцев менее 0.0005% введенной дозы обнаружено в сперме.

Метаболизм

Тадалафил в основном метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид. Этот метаболит по крайней мере в 13 000 раз менее активен в отношении ФДЭ5, чем тадалафил. Следовательно, концентрация этого метаболита не является клинически значимой.

Выведение

У здоровых добровольцев средний клиренс тадалафила при приеме внутрь составляет 2.5 л/ч, а средний Т_1/2 - 17.5 ч. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов, в основном, через кишечник (около 61% дозы) и, в меньшей степени, почками (около 36% дозы).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Здоровые добровольцы в возрасте 65 лет и старше имели более низкий клиренс тадалафила при приеме внутрь, что выражалось в увеличении AUC на 25% по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте от 19 до 45 лет. Это различие не является клинически значимым и не требует подбора дозы.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК от 51 до 80 мл/мин) и средней степени тяжести (КК от 31 до 50 мл/мин), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, экспозиция тадалафила (AUC) приблизительно удваивалась. У пациентов, находящихся на гемодиализе, С_max была на 41% выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Выведение тадалафила с помощью гемодиализа является незначительным.

Фармакокинетика тадалафила у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) сравнима с таковой у здоровых добровольцев. В отношении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) данных недостаточно. При назначении препарата Тадалафил-СЗ пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью необходимо предварительно провести оценку риска и пользы применения препарата.

У пациентов с сахарным диабетом на фоне применения тадалафила AUC была меньше примерно на 19% по сравнению со здоровыми добровольцами. Это различие не требует подбора дозы.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных не проводилось. Неизвестно, может ли применение арипипразола беременной женщиной оказывать вредное воздействие на плод или вызывать нарушение репродуктивной функции.

Известно, что у новорожденных, матери которых принимали нейролептики в течение III триместра беременности, в послеродовом периоде существует риск развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены. У них отмечались возбуждение, мышечная гипертония или гипотония, тремор, сонливость, респираторный дистресс-синдром, нарушения при кормлении. Данные симптомы имели различную степень тяжести, иногда они проходили без лечения, тогда как в других случаях новорожденные нуждались в интенсивной терапии и продолжительной госпитализации. При применении арипипразола развитие у новорожденных подобной симптоматики отмечалось очень редко.

Следует предупредить пациенток, что они должны немедленно сообщить врачу о наступлении беременности на фоне лечения, следует также информировать врача о планируемой беременности.

Применение арипипразола при беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Арипипразол проникает в женское грудное молоко. Применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Препарат Тадалафил-СЗ не предназначен для применения у женщин.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.

Коррекция дозы у пациентов старше 65 лет не требуется.

Здоровые добровольцы в возрасте 65 лет и старше имели более низкий клиренс тадалафила при приеме внутрь, что выражалось в увеличении AUC на 25% по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте от 19 до 45 лет. Это различие не является клинически значимым и не требует подбора дозы.

При применении антипсихотических средств (нейролептиков) терапевтическое действие развивается в течение от нескольких дней до нескольких недель. В этот период необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Суицидальные попытки

Склонность к суицидным мыслям и попыткам характерна для пациентов с психозом, биполярным расстройством и большим депрессивным расстройством, поэтому лекарственная терапия должна сочетаться с тщательным медицинским наблюдением. Арипипразол следует выписывать в минимальном количестве, достаточном для лечения пациента, это уменьшит риск передозировки.

Прием антидепрессантов, по данным клинических исследований, повышает риск появления суицидальных мыслей и попыток у пациентов молодого возраста с депрессией и другими психическими расстройствами. В связи с этим, следует соблюдать особую осторожность при применении антидепрессантов, в том числе в виде комбинированной терапии антидепрессантами и арипипразола для лечения пациентов молодого возраста. У пациентов старше 24 лет не выявлено увеличение частоты развития суицидальных мыслей и поведения под действием антидепрессантов, а у пациентов старше 65 лет отмечалось снижение частоты данного побочного эффекта.

Поздняя дискинезия

Риск развития поздней дискинезии возрастает по мере увеличения длительности терапии нейролептиками, поэтому при появлении на фоне применения арипипразола симптомов поздней дискинезии следует уменьшить дозу этого препарата или отменить его. После отмены терапии эти симптомы могут временно усилиться или даже впервые появиться.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

При лечении нейролептиками, в том числе арипипразолом, описан угрожающий жизни симптомокомплекс, известный под названием злокачественный нейролептический синдром. Этот синдром проявляется гиперпирексией, мышечной ригидностью, нарушениями психики и нестабильностью вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс и АД, тахикардия, потливость и аритмия). Кроме этого, иногда возникают увеличение активности КФК в плазме крови, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. В случае возникновения симптомов ЗНС или необъяснимой лихорадки все нейролептики, в том числе арипипразол, должны быть отменены.

Судороги

Как и другие нейролептики, арипипразол следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или риском их развития.

Психозы, связанные со старческим слабоумием и болезнью Альцгеймера

По результатам плацебо-контролируемых исследований у пациентов пожилого возраста (56-99 лет, средний возраст 82.4 года) с психозами, обусловленными болезнью Альцгеймера, на фоне терапии арипипразолом отмечен повышенный риск смерти в сравнении с группой плацебо.

Смертность в группе пациентов, получающих лечение арипипразолом, в сравнении с группой плацебо составила 3.5% и 1.7% соответственно. Несмотря на то, что причины смерти были различными, большую часть из них составляли сердечно-сосудистые (например, сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть) или инфекционные (например, пневмония).

Цереброваскулярные побочные реакции

В тех же исследованиях сообщалось о цереброваскулярных побочных реакциях (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), в т.ч. с летальным исходом у пациентов (78-88 лет, средний возраст 84 года). В целом у пациентов, получавших лечение арипипразолом, зарегистрированы цереброваскулярные побочные реакции в 1.3% случаев в сравнении с 0.6% пациентов, получавших плацебо. Это различие не было статистически достоверным. Тем не менее, в одном из этих исследований с фиксированной дозой, отмечено выраженное дозозависимое влияние на повышение частоты развития цереброваскулярных побочных реакций у пациентов, получавших арипипразол. Арипипразол не показан для лечения психоза на фоне деменции.

Гипергликемия и сахарный диабет

Гипергликемия, в отдельных случаях выраженная и сопровождающаяся кетоацидозом или гиперосмолярной комой с летальным исходом, была отмечена у пациентов, принимавших атипичные нейролептики. Хотя связь между приемом атипичных нейролептиков и нарушениями гипергликемического типа остается неясной, пациенты, у которых диагностирован сахарный диабет, должны регулярно проводить определение концентрации глюкозы в крови при приеме атипичных нейролептиков. Пациенты, у которых присутствуют факторы риска возникновения сахарного диабета (ожирение, наличие диабета в семейном анамнезе), при приеме атипичных нейролептиков должны проводить определение концентрации глюкозы в крови в начале курса и периодически в процессе приема препарата. У пациентов, принимающих атипичные нейролептики, необходим постоянный мониторинг симптомов гипергликемии, включая усиленную жажду, учащенное мочеиспускание, полифагию, слабость. Особое внимание следует уделить пациентам с сахарным диабетом и факторами риска его развития.

Повышение массы тела

Увеличение массы тела обычно наблюдается при шизофрении и маниакальных эпизодах на фоне биполярного расстройства и наличии сопутствующих заболеваний. Применение нейролептиков приводит к увеличению массы тела, нездоровому образу жизни и может привести к серьезным осложнениям. По данным постмаркетингового применения арипипразола получены сообщения об увеличении массы тела, как правило, при наличии у пациентов тяжелых факторов риска, таких как сахарный диабет в анамнезе, заболевания щитовидной железы или аденома гипофиза. По данным клинических исследований, применение арипипразола не приводит к клинически значимому увеличению массы тела у взрослых.

Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз

Известно, что нейролептики, в том числе арипипразол, могут вызывать временные изменения картины крови — лейкопению, нейтропению, а также агранулоцитоз. Факторами риска развития являются низкое количество белых кровяных телец у пациента до начала лечения, а также вызванные другими лекарственными препаратами лейкопения и нейтропения. Следует регулярно контролировать картину крови у таких пациентов, особенно в первые месяцы лечения арипипразолом. При клинически значимом снижении концентрации белых кровяных телец неясной этиологии следует рассмотреть вопрос об отмене препарата арипипразола.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с клинически значимой нейтропенией на предмет выявления повышенной температуры тела или других признаков инфекции с целью немедленного начала соответствующего лечения. При тяжелой нейтропении (число нейтрофилов менее 1000/мм³) лечение арипипразолом прерывают до нормализации картины крови.

Сердечно-сосудистые заболевания

В связи с риском развития ортостатической гипотензии арипипразол следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда, ИБС, сердечная недостаточность, нарушения сердечной проводимости в анамнезе), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии (обезвоживание, гиповолемия, терапия гипотензивными средствами).

Нарушение проведения (удлинение интервала QT)

В клинических исследованиях частота случаев удлинения интервала QT у пациентов при применении арипипразола была сопоставима с группой плацебо. Пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT арипипразол, как и другие нейролептики, следует применять с осторожностью.

Когнитивные и двигательные расстройства

Как и другие нейролептики, арипипразол может вызывать когнитивные и двигательные расстройства. В частности, в клинических исследованиях арипипразола отмечались случаи сонливости и заторможенности. Во время лечения пациентам следует воздержаться от управления автомобилем и опасными механизмами.

Нарушение терморегуляции

Известно, что нейролептики могут вызывать нарушение терморегуляции. Это следует учитывать при назначении арипипразола пациентам, у которых существует повышенный риск перегревания вследствие интенсивной физической нагрузки, высокой температуры окружающей среды, приема препаратов, обладающих м- холиноблокирующей активностью, обезвоживания.

Дисфагия

При применении нейролептиков отмечались случаи нарушений перистальтики пищевода и, как следствие, аспирационная пневмония. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с факторами риска развития аспирационной пневмонии.

Риск развития венозной тромбоэмболии

Применение нейролептиков, в том числе арипипразола, может быть связано с риском развития венозной тромбоэмболии. В связи с этим следует выявлять факторы риска развития данного осложнения перед назначением арипипразола, а также во время лечения данным препаратом. В случае необходимости следует применять меры по предотвращению развития венозной тромбоэмболии.

Патологическое влечение к азартным играм

По данным постмаркетингового применения арипипразола отмечены случаи развития патологического влечения к азартным играм, вне зависимости от того играли ли пациенты ранее в азартные игры. Пациенты с влечением к азартным играм в анамнезе подвергаются повышенному риску и должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)

Несмотря на высокую частоту сопутствующей патологии биполярного расстройства I типа и СДВГ ограничены данные по безопасности одновременного применения арипипразола и психостимулирующих средств. Поэтому следует соблюдать особую осторожность при их одновременном применении.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении арипипразола следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Диагностика эректильной дисфункции должна включать в себя выявление потенциальной основной причины, соответствующее медицинское обследование и определение тактики лечения.

Сексуальная активность имеет потенциальный риск для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Поэтому лечение эректильной дисфункции, в т.ч. препаратом Тадалафил-СЗ, не следует проводить у мужчин с такими заболеваниями сердца, при которых сексуальная активность не рекомендована.

Имеются сообщения о возникновении приапизма при применении ингибиторов ФДЭ5, включая тадалафил. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае возникновения эрекции, продолжающейся 4 ч и более. Несвоевременное лечение приапизма ведет к повреждению тканей полового члена, в результате чего может наступить необратимая импотенция.

Безопасность и эффективность комбинации препарата Тадалафил-СЗ с другими ингибиторами ФДЭ5 и видами лечения эректильной дисфункции не изучались. Поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.

Как и другие ингибиторы ФДЭ5, тадалафил обладает системными сосудорасширяющими свойствами, что может приводить к транзиторному снижению АД. Перед назначением препарата Тадалафил-СЗ следует тщательно рассмотреть вопрос, не будут ли пациенты с сердечно-сосудистым заболеванием подвергаться нежелательному воздействию за счет таких сосудорасширяющих эффектов.

Неартериальная передняя ишемическая оптическая невропатия (НАПИОН) является причиной нарушения зрения, включая полную потерю зрения. Имеются редкие постмаркетинговые сообщения о случаях развитии НАПИОН, по времени связанных с приемом ингибиторов ФДЭ5. В настоящее время невозможно определить, существует ли прямая связь между развитием НАПИОН и приемом ингибиторов ФДЭ5 или другими факторами. Следует рекомендовать пациентам в случае внезапной потери зрения прекратить прием тадалафила и обратиться за медицинской помощью. Необходимо сообщить пациентам, что у людей, перенесших НАПИОН, повышен риск повторного развития НАПИОН.

Пациенты с предполагаемым диагнозом ДГПЖ должны пройти обследование для исключения рака предстательной железы.

Эффективность препарата Тадалафил-СЗ у пациентов, перенесших хирургическую операцию на органах малого таза или радикальную нейросберегающую простатэктомию, неизвестна.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом Тадалафил-СЗ необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Механизм действия арипипразола связан с влиянием на ЦНС, что необходимо учитывать при одновременном применении с другими лекарственными средствами, обладающими центральным действием.

Обладая антагонистическим действием в отношении α₁-адренорецепторов, арипипразол может усиливать эффект гипотензивных препаратов.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении арипипразола и лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QT или нарушающих электролитный баланс.

Арипипразол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина, он не вытесняет варфарин из связи с белками плазмы крови.

Блокатор Н₂-гистаминовых рецепторов фамотидин, вызывающий мощное угнетение секреции соляной кислоты в желудке, уменьшает скорость всасывания арипипразола, однако это не оказывает влияния на клинический эффект арипипразола.

Известны различные пути метаболизма арипипразола, в т.ч. с участием изоферменгов CYP2D6 и CYP3A4. В исследованиях у здоровых добровольцев мощные ингибиторы изоферментов CYP2D6 (хинидин) и CYP3A4 (кетоконазол) оказывали влияние на фармакокинетику арипипразола, поэтому следует уменьшать дозы арипипразола при применении его в различных сочетаниях с ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 (см. "Режим дозирования"). При одновременном применении арипипразола и слабых ингибиторов изоферментов CYP3A4 (дилтиазем, эсциталопрам) или CYP2D6 можно ожидать небольшое увеличение концентрации арипипразола в плазме крови.

В связи с тем, что изофермент CYP1A не участвует в метаболизме арипипразола, курение не оказывает влияние на фармакокинетику и эффект арипипразола.

При приеме арипипразола вместе с карбамазепином, мощным индуктором изофермента CYP3A4, метаболизм арипипразола усиливается, поэтому доза арипипразола должна быть скорректирована (см. "Режим дозирования"). Можно ожидать аналогичное действие и других мощных индукторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6.

В метаболизме арипипразола в условиях in vitro не участвуют изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2E1, в связи с чем маловероятно его взаимодействие с препаратами и другими факторами (например, курением), способными ингибировать или активировать эти ферменты.

В клинических исследованиях арипипразол в дозах 10-30 мг/сут не оказывал значимое влияние на метаболизм субстратов изоферментов CYP2D6 (декстрометорфан), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол, варфарин) и CYP3A4 (декстрометорфан). Кроме того, арипипразол и его основной метаболит дегидроарипипразол не изменяли метаболизм с участием изофермента CYP1A2 в условиях in vitro.Маловероятно клинически значимое влияние арипипразола на препараты, метаболизируемые с участием этих изоферментов.

При одновременном применении арипипразола (10-30 мг/сут) и ламотриджина (100—400 мг/сут) у пациентов с биполярным расстройством не было изменений фармакокинетики ламотриджина, поэтому коррекция его дозы не требуется. Арипипразол не оказывал влияние на фармакокинетику эсциталопрама и венлафаксина у здоровых добровольцев, поэтому коррекция доз этих препаратов не требуется при одновременном применении с арипипразолом.

При применении у пациентов с большим депрессивным расстройством арипипразола одновременно с флуоксетином (20-40 мг/сут), пароксетином (37.5-50 мг/сут) или сертралином (2-20 мг/сут) значительных изменений концентрации антидепрессантов в плазме крови не выявлено.

Употребление алкоголя во время лечения арипипразолом может усиливать седативное действие препарата, поэтому его следует избегать.

Влияние других препаратов на тадалафил

Тадалафил в основном метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. Селективный ингибитор изофермента CYP3A4 кетоконазол (400 мг/сут) увеличивает экспозицию однократной дозы тадалафила (AUC) на 312% и С_max на 22%, а кетоконазол (200 мг/сут) увеличивает экспозицию однократной дозы тадалафила (AUC) на 107% и С_max на 15% относительно AUC и величин С_max только для одного тадалафила.

Ритонавир (200 мг 2 раза/сут), ингибитор изоферментов CYP3A4, 2С9, 2С19 и 2D6, увеличивает экспозицию однократной дозы тадалафила (AUC) на 124% без изменения С_max. Несмотря на то, что специфическое взаимодействие не изучалось, можно предположить, что другие ингибиторы ВИЧ-протеазы, например, саквинавир, а также ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, итраконазол и грейпфрутовый сок, могут повышать концентрации тадалафила в плазме крови.

Роль переносчиков (например, Р-гликопротеина) в распределении тадалафила неизвестна. Существует возможность лекарственного взаимодействия, опосредованного ингибированием переносчиков.

Селективный индуктор изофермента CYP3A4, рифампицин (в дозе 600 мг/сут), снижает экспозицию однократной дозы тадалафила (AUC) на 88% и С_max на 46%, относительно AUC и величин С_max только для одного тадалафила. Можно предполагать, что одновременное применение других индукторов изофермента CYP3A4 (таких как фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин) также должно снижать концентрации тадалафила в плазме крови.

Одновременный прием антацида (магния гидроксид/алюминия гидроксид) и тадалафила снижает скорость всасывания тадалафила без изменения AUC для тадалафила.

Увеличение pH желудка в результате приема блокатора гистаминовых Н₂-рецепторов низатидина не оказывало влияния на фармакокинетику тадалафила.

Безопасность и эффективность комбинации тадалафила с другими видами лечения нарушений эрекции или другими ингибиторами ФДЭ5 не изучались, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.

Влияние тадалафила на другие препараты

Известно, что тадалафил усиливает гипотензивное действие нитратов. Это происходит в результате аддитивного действия нитратов и тадалафила на метаболизм оксида азота II (NO) и цГМФ. Поэтому применение тадалафила на фоне приема нитратов противопоказано.

Тадалафил не оказывает клинически значимого действия на клиренс препаратов, метаболизм которых протекает с участием цитохрома Р450. Исследования подтвердили, что тадалафил не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1.

Тадалафил не оказывает клинически значимого влияния на AUC S-варфарина или R-варфарина. Тадалафил не влияет на действие варфарина в отношении протромбинового времени.

Тадалафил не потенцирует увеличение длительности кровотечения, вызывного приемом ацетилсалициловой кислотой.

Тадалафил обладает системными сосудорасширяющими свойствами и может усиливать действие гипотензивных препаратов, направленное на снижение АД. Дополнительно у пациентов, принимавших несколько гипотензивных средств, у которых артериальная гипертензия плохо контролировалась, наблюдалось несколько большее снижение АД. У подавляющего большинства пациентов это снижение не было связано с гипотензивными симптомами. Пациентам, получающим лечение гипотензивными препаратами и принимающим тадалафил, должны быть даны соответствующие клинические рекомендации. Не наблюдалось значимого снижения АД при одновременном применении здоровыми добровольцами тадалафила и селективного альфа_1А-адреноблокатора тамсулозина.

Одновременное применение тадалафила с доксазозином противопоказано. При применении тадалафила здоровыми добровольцами, принимавшими доксазозин (4-8 мг/сут), альфа₁-адреноблокатор, наблюдалось усиление гипотензивного действия доксазозина. Некоторые пациенты испытывали симптомы, связанные со снижением АД, включая обморок.

Одновременный прием риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5, включая тадалафил, противопоказан, т.к. риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ5.

Исследований лекарственного взаимодействия тадалафила и ингибиторов 5-альфа-редуктазы не проводилось, при их одновременном приеме следует соблюдать осторожность.

Тадалафил вызывает увеличение биодоступности этинилэстрадиола при приеме внутрь.

Сходное повышение биодоступности можно ожидать при приеме тербуталина, однако клинические последствия не установлены.

Тадалафил не влиял на концентрацию этанола, равно как и этанол не влиял на концентрацию тадалафила. При высоких дозах алкоголя (0.7 г/кг) прием тадалафила не вызывал статистически значимого снижения средней величины АД. У некоторых пациентов наблюдались постуральное головокружение и ортостатическая гипотензия. При приеме тадалафила в сочетании с более низкими дозами алкоголя (0.6 г/кг) снижение АД не наблюдалось, а головокружение возникало с той же частотой, что при приеме одного алкоголя.

Тадалафил не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику или фармакодинамику теофиллина.

В клинических исследованиях описаны случайные и умышленные передозировки арипипразола с однократным приемом до 1260 мг, не сопровождавшиеся летальным исходом.

Симптомы: летаргия, повышение АД, сонливость, тахикардия, потеря сознания. У госпитализированных пациентов не выявлены клинически значимые изменения основных физиологических показателей, лабораторных параметров и ЭКГ.

Описаны случаи передозировки арипипразола у детей (прием до 195 мг). Потенциально опасные симптомы: экстрапирамидные расстройства и преходящая потеря сознания.

Лечение: контроль за жизненно-важными функциями, ЭКГ (для выявления возможной аритмии), поддерживающая терапия, обеспечение проходимости дыхательных путей, оксигенация, эффективная вентиляция легких. активированный уголь, симптоматическое лечение, тщательное медицинское наблюдение до исчезновения симптомов.

Данных о применении гемодиализа при передозировке арипипразола нет, эффективность гемодиализа маловероятна, т.к. арипипразол не выводится почками в неизмененном виде и в значительной мере связывается с белками плазмы крови.

При однократном назначении здоровым добровольцам тадалафила в дозе до 500 мг и пациентам с эректильной дисфункцией - многократно до 100 мг/сут, нежелательные эффекты были такие же, что и при применении более низких доз.

Лечение: в случае передозировки необходимо проводить стандартное симптоматическое лечение. При гемодиализе тадалафил практически не выводится.