Рамлепса и Тербизил

• симптоматическое лечение болевого синдрома средней и сильной интенсивности различной этиологии, в том числе воспалительного, травматического, сосудистого происхождения (при необходимости комбинированной терапии трамадола и парацетамола);
• обезболивание при проведении болезненных диагностических или лечебных манипуляций.

• профилактика и лечение грибковых инфекций кожи, вызванных чувствительными возбудителями, в т.ч микозов стоп ("грибок" стопы), паховой эпидермофитии (tinea cruris), грибковых поражений гладкой кожи тела (tinea cruris), грибковые поражения гладкой кожи тела (tinea corporus), вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (в т.ч. Т. rubrum, Т. mentagrophytes, Т. verrucosum, Т. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum;
• дрожжевые инфекции кожи, в основном те, которые вызываются родом Candida (например, Candida albicans), в частности опрелость;
• разноцветный лишай (Pityriasis versicolor), вызываемый Pityrosporum orbiculare (также известный под названием Malassezia furfur).

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки Рамлепса проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Не следует разжевывать или делить на части. Препарат Рамлепса применяется под наблюдением врача. Доза препарата подбирается индивидуально, в зависимости от степени выраженности болевого синдрома и эффекта проводимой терапии. С целью обезболивания обычно назначают минимальную эффективную дозу. При необходимости повторного и длительного приема препарата Рамлепса лечение следует проводить под тщательным наблюдением врача. По возможности принимать с перерывами в лечении, чтобы оценить необходимость продолжения терапии.

Взрослые и подростки старше 14 лет

Рекомендуемая начальная доза составляет 1-2 таблетки препарата Рамлепса с интервалом между приемами препарата не менее 6 часов. Максимальная суточная доза препарата Рамлепса - 8 таблеток (эквивалентно 300 мг трамадола и 2600 мг парацетамола).

Дети

Детям младше 14 лет принимать препарат Рамлепса не следует, т.к. эффективность и безопасность применения препарата у детей младше 14 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста (75 лет и старше)

Коррекции дозы препарата Рамлепса не требуется. Однако, в связи с возможностью замедленного выведения трамадола, интервал между приемами препарата может быть увеличен.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушением функции почек выведение трамадола замедляется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин) применять препарат не следует. У пациентов с нарушением функции почек (КК 10-30 мл/мин) интервал между приемами препарата должен составлять не менее 12 часов.

Поскольку при проведении гемодиализа или гемофильтрации трамадол выводится очень медленно, применение препарата после процедуры диализа обычно не требуется.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушением функции печени выведение трамадола замедляется. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени препарат Рамлепса применять не следует. В случае умеренно выраженных нарушений функции печени необходимо увеличить интервал между приемами препарата.

Длительность курса лечения и режим дозирования устанавливаются в индивидуальном порядке и зависят от локализации процесса и тяжести заболевания.

Препарат принимают внутрь, после еды.

Взрослым

Обычная доза - 250 мг 1 раз/сут.

Онихомикозы: продолжительность терапии в среднем 6-12 недель. При поражении ногтей пальцев кистей и стоп (за исключением большого пальца стопы), или при молодом возрасте больного длительность лечения может быть менее 12 недель. При инфекции большого пальца стопы обычно достаточно 3-месячного курса лечения. Некоторым больным, у которых снижена скорость роста ногтей, может потребоваться более длительный срок лечения.

Грибковые инфекции кожи: продолжительность лечения при межпальцевой, подошвенной или по типу "носков" локализации инфекции составляет 2-6 недель, при микозах других участков тела: голеней - 2-4 недели, туловища - 2-4 недели; при микозах, вызванных грибами рода Candida - 2-4 недели; при микозах волосистой части головы, вызванных грибами рода Microsporum - более 4 недель.

Детям

Обычно назначают 125 мг.

При массе тела от 20 до 40 кг - 125 мг 1 раз/сут.

При массе тела более 40 кг - 250 мг 1 раз/сут.

Продолжительность лечения микозов волосистой части головы составляет около 4 недель, при заражении Microsporum canis - лечение может быть более длительным.

Пациентам пожилого возраста препарат назначают в тех же дозах, что и взрослым.

Пациентам с печеночной и почечной недостаточностью Тербизил назначают в дозе 125 мг 1 раз/сут.

• гиперчувствительность к активным веществам или вспомогательным компонентам препарата;
• состояния, сопровождающиеся угнетением дыхания или выраженным угнетением ЦНС (в т.ч. острая интоксикация алкоголем, снотворными лекарственными средствами (ЛС). наркотическими анальгетиками и др. психоактивными ЛС);
• одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) и в течение 2-х недель после их отмены;
• тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 10 мл/мин);
• эпилепсия, неконтролируемая лечением;
• синдром "отмены" наркотических ЛС;
• детский возраст (до 14 лет) (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: печеночная недостаточность средней степени тяжести; почечная недостаточность средней степени тяжести (КК 10-30 мл/мин), пациенты с опиоидной зависимостью, черепно-мозговой травмой, склонные к развитию судорожного синдрома или пациенты с контролируемой эпилепсией, или, одновременно принимающие препараты, снижающие порог судорожной готовности (особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, нейролептики, анальгетики центрального действия или местноанестезирующие средства); с дисфункцией желчевыводящих путей, пациенты, находящиеся в состоянии шока, с нарушением сознания неизвестной этиологии, с нарушением функции дыхательного центра или с дыхательной недостаточностью; с внутричерепной гипертензией; одновременное применение с агонистами-антагонистами или частичными агонистами опиоидных рецепторов (бупренорфин, налбуфин, пентазоцин), средствами местной анестезии; перед поверхностной общей анестезией (например, эифлураном и динитрогена оксидом).

• острые или хронические заболевания печени;
• детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• период лактации;
• повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

С осторожностью: беременность; почечная недостаточность; алкоголизм; угнетение костномозгового кроветворения; опухоли; болезни обмена веществ; окклюзионные заболевания сосудов конечностей.

Классификация частоты развития побочных эффектов ВОЗ:

очень часто ≥1/10; часто от ≥1/100 до <1/10; нечасто от ≥1/1000 до <1/100; редко от ≥1/10000 до<1/1000; очень редко от <1/10000; частота неизвестна - не может быть оценена на основе имеющихся данных.

В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, отмеченные в ходе клинических исследований были: тошнота, головокружение и сонливость, которые наблюдались более чем у 10% пациентов.

Нарушения психики:

часто: спутанность сознания, лабильность настроения (тревога, нервозность, эйфория), нарушения сна;

нечасто: депрессия, галлюцинации, «кошмарные» сновидения, амнезия;

редко: лекарственная зависимость;

Постмаркетинговое наблюдение:

очень редко: злоупотребление.

Нарушение со стороны ЦНС:

очень часто: головокружение, сонливость;

часто: головная боль, тремор;

нечасто: непроизвольные сокращения мыши, парестезия;

редко: атаксия, судороги.

Нарушения со стороны органа зрения:

редко: нечеткость зрительного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

нечасто: звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто: аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов:

нечасто: повышение АД, ощущение "приливов" крови к коже лица.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

нечасто: одышка.

Нарушения со стороны ЖКТ:

очень часто: тошнота;

часто: рвота, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, диарея, боль в животе, диспепсия, метеоризм;

нечасто: дисфагия, мелена.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

часто: повышенная потливость, кожный зуд;

нечасто: кожная сыпь, крапивница.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто: нарушения мочеиспускания (дизурия и задержка мочи), альбуминурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

нечасто: лихорадка, боль в груди грудной клетке (Организм в целом: редко: дрожь, ощущение «приливов» крови к коже лица, боль в грудной клетке).

Лабораторные и инструментальные данные:

нечасто: повышение активности трансаминаз.

Нежелательные эффекты, которые не встречались в клинических исследованиях, однако их связь с применением трамадола или парацетамола исключить нельзя

Трамадол:

• ортостатическая гииотензия, брадикардия, коллапс;
• в клинической практике при одновременном применении с варфарином редко наблюдали изменение эффекта варфарина, включая удлинение протромбинового времени;
• редко: аллергические реакции с респираторными симптомами (например, одышка, бронхоспазм, свистящее дыхание, ангионевротический отек) и анафилактический шок;
• редко: изменения аппетита, мышечная слабость и угнетение дыхания;
• психические расстройства, которые отличаются по интенсивности и природе (в зависимости от типа личности и длительности лечения): изменения настроения (как правило, эйфория, иногда дисфория), изменения двигательной активности (обычно повышенная утомляемость, реже повышение активности) и изменения когнитивных функций и чувствительности (т.е. нарушение восприятия и поведения);
• описаны случаи обострения течения бронхиальной астмы. Причинно-следственная связь не установлена.
• признаки синдрома «отмены», сходные с таковыми при отмене наркотических анальгетиков: ажитация, тревога, нервозность, бессонница, гиперкинезия, тремор и реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень редко при резкой отмене трамадола отмечааись другие симптомы: панические атаки, выраженная тревога, галлюцинации, парестезия, звон в ушах и нехарактерные симптомы со стороны ЦНС.

Парацетамол:

• нежелательные реакции при применении парацетамола наблюдали в редких случаях, возможны реакции гиперчувствительности, включая кожную сыпь. Описаны случаи нарушений со стороны органов кроветворения, в том числе тромбоцитопения и агранулоцитоз. Причинно-следственная связь с приемом парацетамола не установлена.
• имеется несколько сообщений, что одновременное применение парацетамола с непрямыми антикоагулянтами может вызвать гипопротромбинемию.

Со стороны пищеварительной системы: часто - чувство переполнения желудка, тошнота, боли в животе, диарея, снижение аппетита; в единичных случаях (0.1-1%) - нарушение вкусовых ощущений, включая их утрату (восстановление происходит в течение нескольких недель после прекращения лечения); редко (0.01-0.1%) - гепатотоксическое действие (повышение активности печеночных ферментов, печеночная недостаточность).

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение.

Со стороны системы кроветворения: очень редко (<0.01%) - нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактоидные реакции, включая ангионевротический отек, обострение системной красной волчанки.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, крапивница; очень редко - псориазоподобные высыпания на коже, обострение псориаза, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, выпадение волос, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия.

Общие реакции: очень редко - утомляемость.

Трамадол - наркотический синтетический анальгетик, действующий на ЦНС. Является неселективным агонистом опиоидных рецепторов (μ-, δ-, κ-) на пре- и постсинаптических мембранах афферентных волокон ноцицептивной системы в головном мозге и ЖКТ, обладает более высоким сродством к μ-рецепторам.

Другими механизмами анальгетического действия являются ингибирование обратного захвата норадреналина в нейронах и усиление выброса серотонина. Трамадол обладает противокашлевым эффектом. В отличие от морфина, трамадол в анальгетических дозах не подавляет функцию дыхания и не влияет на моторику ЖКТ.

Эффекты трамадола на сердечно-сосудистую систему обычно легко выражены.

Выраженность анальгетического действия в 6-10 раз слабее морфина.

Парацетамол - точный механизм анальгетического действия не известен, возможно включает в себя центральные и периферические эффекты.

В рекомендациях ВОЗ по купированию боли препарат Рамлепса относится к анальгетикам II ступени; следует применять в соответствии с рекомендациями.

Противогрибковый препарат для наружного применения, обладающий широким спектром противогрибковой активности. В небольших концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов (Trychophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton tonsurans, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum), плесневых (например, Scopulariopsis brevicaulis) и определенных диморфных грибов (Pityrosporum orbiculare). Активность в отношении дрожжевых грибов, в основном Сandida albicans, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфическим образом изменяет ранний этап биосинтеза стеролов, происходящего в грибах. Это ведет к дефициту эргостерола и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки гриба. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы, расположенного на клеточной мембране гриба.

Тербинафин не оказывает влияния на изоферменты системы цитохрома Р450 у человека и, соответственно, на метаболизм гормонов или других лекарственных препаратов.

Трамадол представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: правовращающего (+) и левовращающего (-). В крови определяется метаболит моно-О-дезметилтрамадол (M1). Всасывание трамадола происходит медленнее, чем парацетамола, в то же время T_1/2 трамадола длиннее.

При однократном приеме внугрь таблетки парацетамола/трамадола (37,5 мг/325 мг) C_max - 64,3/55,5 нг/мл [(+)-трамадола/(-)-трамадола] и 4,2 мкг/мл парацетамола достигаются через 1,8 часа для [(+)-трамадола/(-)-трамадола] и через 0,9 часа для парацетамола, соответственно.

Значимых изменений фармакокинетических параметров при приеме парацетамола/трамадола внутрь по сравнению с приемом каждого из действующих веществ препарата в отдельности не выявлено.

Всасывание

Рацемат трамадола быстро и практически полностью всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность однократной дозы 100 мг составляет примерно 75% при повторном применении - увеличивается примерно до 90%.

После приема внутрь всасывание парацетамола в тонком кишечнике быстрое и почти полное. C_max парацетамола в плазме крови достигается через 1час и не изменяется при одновременном применении с трамадолом.

Прием пищи не оказывает значительного влияния на C_max или степень всасывания трамадола и парацетамола, поэтому препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Трамадол обладает высоким сродством к тканям (V_α,β= 203 ± 40 л). Связывание с белками плазмы крови составляет около 20%.

Парацетамол хорошо распределяется в большинстве тканей организма, кроме жировой. Кажущийся объем распределения составляет примерно 0,9 л/кг. Относительно небольшая часть (~20%) парацетамола связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Трамадол после приема внутрь активно метаболизируется путем О-деметилирования (катализируется изоферментом CYP2D6) до метаболита М₁ а затем - N-деметилирования (катализируется изоферментом CYP3A) до метаболита М₂ с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. T_1/2 М₁ из плазмы крови составляет 7 часов. Метаболит M₁ обладает анальгетическим эффектом и оказывает более выраженное действие, чем сам трамадол. Концентрация M₂ плазме крови в несколько раз ниже концентрации трамадола.

Парацетамол метаболизируется преимущественно в печени двумя основными путями: глюкуронизацией и сульфацией. Последний путь быстро насыщается, если дозы превышают терапевтические. Небольшая часть дозы (менее 4%) метаболизируется под действием цитохрома Р450 до активного метаболита (N-ацетилбензохинонимина), который в норме быстро нейтрализуется глутатионом и выводится почками после конъюгирования с цистеином и меркаптуриновой кислотой. Однако концентрация этого метаболита увеличивается при выраженной передозировке.

Выведение

Трамадол и его метаболиты выводится, в основном, почками: 30% в неизмененном виде, а 60% - в форме метаболитов.

T_1/2 парацетамола у взрослых составляет от 2-х до 3-х часов. У детей он немного короче, а у новорожденных и пациентов с циррозом печени - удлинен. Парацетамол выводится, преимущественно в виде глюкуроновых и сульфоновых конъюгатов, образование которых зависит от дозы парацетамола. Менее 9% парацетамола выводится почками в неизмененном виде.

При почечной недостаточности T_1/2 обоих активных компонентов препарата удлиняется.

Всасывание

При пероральном приеме хорошо абсорбируется, абсорбция составляет более 70%; абсолютная биодоступность тербинафина вследствие эффекта "первого прохождения" составляет примерно 50%. После однократного приема внутрь в дозе 250 мг его C_max в плазме достигается через 1.5 ч и составляет 1.3 мкг/мл.

AUC составляет 4.56 мкг×ч/мл, при одновременном приеме с пищей AUC увеличивается на 20%. При длительном приеме C_max увеличивается на 25%, AUC - в 2.3 раза.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 99%.

Быстро распределяется в тканях, проникает в дермальный слой кожи и ногтевые пластинки. Проникает в секрет сальных желез и накапливается в высоких концентрациях в волосяных фолликулах, в волосах, коже и подкожной клетчатке.

Метаболизм и выведение

Подвергается значительному метаболизму, образующиеся метаболиты не обладают противогрибковой активностью. Выведение почками составляет 70%.

Эффективный T_1/2 составляет 30 ч, терминальный - 200-400 ч (указывает на длительное выведение из кожи и жировой ткани).

Не кумулирует в организме.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

C_ss тебинафина не зависит от возраста. Возраст больных не влияет на фармакокинетику тербинафина, однако элиминация может снижаться при поражениях печени и почек, приводя к высоким концентрациям тербинафина в крови.

Концентрация тербинафина в плазме не зависит от пола.

В экспериментальных исследованиях на животных тератогенных свойств тербинафина выявлено не было. До настоящего времени не сообщалось о каких-либо пороках развития на фоне применении крема Тербизил .

Применение крема Тербизил при беременности возможно, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода/ребенка.

Тербинафин проникает в грудное молоко в очень небольшом количестве.

Крем нельзя наносить на молочные железы в период грудного вскармливания.

Препарат противопоказан детям в возрасте до 2 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Пациентам пожилого возраста препарат назначают в тех же дозах, что и взрослым.

У взрослых и детей в возрасте 14 лет и старше максимальная суточная доза препарата Рамлепса не должна превышать 8 таблеток. Пациенты должны быть проинформированы о том, что не следует превышать рекомендованную дозу или одновременно принимать другие препараты, содержащие трамадол и парацетамол (в том числе и отпускаемые без рецепта) без консультации врача.

Препарат Рамлепса не рекомендуется в случае тяжелой почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин). У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не следует применять препарат Рамлепса . Риск передозировки парацетамолом выше у пациентов с нецирротическим алкогольным поражением печени. При умеренно выраженных нарушениях функции печени необходимо увеличить интервап между приемами препарата. При тяжелой дыхательной недостаточности применение препарата Рамлепса не рекомендуется.

У пациентов с опиоидной зависимостью трамадол в качестве заместительной терапии не применяется. Трамадол не купирует синдром "отмены" морфина.

У пациентов, склонных к развитию судорожного синдрома или одновременно принимающих препараты, снижающие порог судорожной готовности (особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, нейролептики, анальгетики центрального действия или местноанестезирующие средства), на фоне применения трамадола наблюдали развитие судорог. Риск возникновения судорог увеличивается при применении трамадола в дозах, превышающие максимально рекомендуемые. У пациентов с контролируемой эпилепсией и у пациентов, склонных к развитию судорожного синдрома, препарат Рамлепса может применяться только по жизненным показаниям. Одновременное применение агонистов-антагонистов или частичных агонистов опиоидных рецепторов (бупренорфин, налбуфин, нентазоцин) не рекомендуется.

Препарат Рамлепса следует применять с осторожностью у пациентов с опиоидной зависимостью, черепно-мозговой травмой в анамнезе, склонным к развитию судорожного синдрома, с заболеваниями желчевыводящих путей, находящихся в состоянии шока, с нарушением сознания неизвестной этиологии, с дыхательной недостаточностью и внутричерепной гипертензией. Парацетамол гепатотоксичен в высоких дозах.

При отмене трамадола, применявшегося в терапевтических дозах, могут наблюдаться признаки синдрома «отмены». В редких случаях, при длительном неконтролируемом применении возможно развитие лекарственной зависимости.

Возможно появление симптомов синдрома «отмены», идентичных таковым при отмене наркотических анальгетиков.

Описано применение трамадола во время общей поверхностной анестезии динитрогена оксидом, которое способствовало пробуждению во время операции. Рекомендуется избегать применения трамадола во время поверхностной анестезии (например, энфлураном и динитрогена оксидом) до получения дополнительной информации.

Влияние ни способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстрых реакций (например, управление автотранспортом, работа с движущимися механизмами)

Препарат Рамлепса оказыват выраженное влияние на способность управлять транспортом и работать с движущимися механизмами. Трамадол может вызвать сонливость и головокружение, которые могут усиливаться под действием алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС, поэтому во время лечения следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В отличие от препарата Тербизил крема, таблетки не эффективны в отношении разноцветного лишая, вызванного возбудителем Malassezia furfur.

Нерегулярное применение препарата Тербизил или преждевременное прекращение лечения могут приводить к рецидиву заболевания.

На длительность терапии могут влиять и такие факторы, как наличие сопутствующих заболеваний, состояние ногтей при онихомикозах в начале курса лечения.

Если через 2 недели лечения кожной инфекции не отмечается улучшения состояния, необходимо повторно определить возбудителя заболевания и его чувствительность к препарату.

Системное применение при онихомикозе оправдано только в случае тотального поражения большинства ногтей, наличия выраженного подногтевого гиперкератоза, неэффективности предшествующей местной терапии.

При лечении онихомикоза клинический ответ, подтвержденный лабораторно, обычно наблюдается через несколько месяцев после микологического излечения и прекращения курса лечения, что обусловлено скоростью отрастания здорового ногтя. Удаления ногтевых пластинок при лечении онихомикоза кистей в течение 3 недель и онихомикоза стоп в течение 6 недель не требуется.

При наличии заболевания печени клиренс тербинафина может быть снижен.

Во время лечения необходимо проводить контроль показателей активности печеночных ферментов в сыворотке крови.

В редких случаях, через 3 месяца лечения, может возникать холестаз и гепатит. При появлении признаков нарушения функции печени (слабость, персистирующая тошнота, потеря аппетита, чрезмерная боль в животе, желтуха, потемнение мочи или обесцвеченный стул) препарат следует отменить.

При тяжелом нарушении функции почек (КК <50 мл/мин или креатинин крови >300 мкмоль/л) и нарушении функции печени, дозу препарата Тербизил следует уменьшить в 2 раза.

Назначение препарата Тербизил больным псориазом требует осторожности, т.к. в очень редких случаях препарат может спровоцировать обострение псориаза.

При лечении препаратом Тербизил следует соблюдать общие правила гигиены для предотвращения возможности повторного инфицирования через белье и обувь. В процессе лечения (через 2 недели) и в конце его необходимо проводить противогрибковую обработку обуви, носков и чулок.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные, указывающие на влияние препарата Тербизил на способность управлять автомобилем и выполнять работы, требующие повышенной концентрации внимания, отсутствуют.

Трамадол может вызвать судороги и способствует развитию судорог при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина, трициклическиех антидепрессантов, антипсихотиков и других препаратов, снижающих порог судорожной активности (таких как: бупропион, миртазапин).

Одновременное применение трамадола и серотонинергических препаратов (СИОЗС, ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и миртазапин) может вызвать токсичность серотонина. Серотониновый синдром следует предполагать при наличии одного из следующих симптомов:

• спонтанный клонус;
• индуцированный или окулярный клонус с ажитацией или потливостью;
• тремор и гиперрефлексия;
• артериальная гипертензия, повышение температуры тела >38°С, индуцированный или окулярный клонус.

Отмена серотининергических препаратов обычно приводит к быстрому улучшению.

Лечение зависит от типа тяжести симптомов.

Противопоказано одновременное применение со следующими препаратами:

• неселективные ингибиторы МАО, селективные ингибиторы МАО А (обратимые) и селективные ингибиторы МАО В (необратимые): риск развития серотонинового синдрома (диарея, тахикардия, потливость, тремор, спутанность сознания, вплоть до комы) или симптомов возбуждения ЦНС, его напоминающих.

Препарат Рамлепса следует принимать не ранее, чем через 2 недели после отмены ингибиторов МАО.

Не рекомендуется одновременное применение со следующими препаратами:

• алкоголь: усиление седативного эффекта трамадола, ослабление внимания. Следует избегать приема алкогольных напитков или спиртосодержащих лекарственных препаратов.
• карбамазепин и другие индукторы микросомальных ферментов печени (например, фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты): возможно снижение эффективности (уменьшение анальгезирующего эффекта и его длительности) вследствие уменьшения концентрации трамадола в плазме крови.
• агонисты-антагонисты или частичные агонисты опиоидных рецепторов (бупренорфии, налбуфин, пентазоцин): возможно снижение эффективности (уменьшение анальгезирующего эффекта) за счет конкурентного блокирования рецепторов; риск развития синдрома «отмены».

Одновременное применение требует осторожности:

• описаны случаи серотонинового синдрома (спутанность сознания, ажитация, лихорадка, потливость, атаксия, гиперрефлексия, миоклонус и диарея), которые были хронологически связаны с применением трамадола одновременно с другими серотонинергическими средствами (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и триптаны).
• другие наркотические анальгетики (включая противокашлевые средства и средства, применяемые в качестве заместительной терапии при опиоидной зависимости), бепзодиазепины и барбитураты: угроза угнетения дыхания, которая в случае передозировки может быть смертельна.
• другие препараты, угнетающие ЦНС: наркотические анальгетики (включая противокашлевые средства и средства, применяемые в качестве заместительной терапии при опиоидной зависимости), барбитураты, бензодиазепины, анксиолитические, снотворные средства, седативные антидепрессанты, блокаторы Н₁-гистаминовых рецепторов с седативными свойствами, нейролептики, гипотензивные препараты центрального действия, талидомид и баклофен - дополнительное угнетение ЦНС, вызванное трамадолом.
• непрямые антикоагулянты (например, варфарин): поскольку имеются сообщения об увеличении Международного нормализованного отношения (MHO), следует периодически контролировать протромбиновое время.
• другие ингибиторы изофермеита CYP3A4, например, кетоконазол и эритромицин, могут ингибировать метаболизм трамадола (N-деметилирование) и активного О-деметилированного (М1) метаболита. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.
• лекарственные препараты, снижающие порог судорожной готовности, такие как бупропион, ингибиторы обратного захвата серотонина (антидепрессанты), трициклические антидепрессанты и нейролептики: риск возникновения судорог.
• скорость всасывания парацетамола увеличивается под действием метоклопрамида или домперидона, а всасывание снижается под действием колестирамина.
• пред- или послеоперационное применение противорвотного лекарственного средства ондансетрона (блокатор 5-НТЗ-серотониновых рецепторов) требует применения более высоких доз трамадола у пациентов с послеоперационным болевым синдромом.

Ингибирует изофермент CYP2D6 и нарушает метаболизм таких препаратов, как трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (например, дезипрамин, флувоксамин), бета-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол), антиаритмические средства (флекаинид, пропафенон), ингибиторы МАО типа В (например, селегилин) и антипсихотические (например, хлорпромазин, галоперидол) средства.

Лекарственные препараты - индукторы изоферментов цитохрома Р450 (например, рифампицин) могут ускорять метаболизм и выведение тербинафина из организма. Лекарственные препараты - ингибиторы изоферментов цитохрома Р450 (например, циметидин) могут замедлить метаболизм и выведение тербинафина из организма. При одновременном применении этих препаратов может потребоваться коррекция дозы тербинафина.

Возможно нарушение менструального цикла при одновременном приеме тербинафина и пероральных контрацептивов.

Тербинафин снижает клиренс кофеина на 19% и продлевает его T_1/2 на 31%.

Не влияет на клиренс феназона, дигоксина, варфарина.

При совместном применении с этанолом или препаратами, обладающими гепатоксическим действием, возникает риск развития лекарственного поражения печени.

Симптомы передозировки препарата Рамлепса могут включать симптомы передозировки трамадола или парацетамола, а также обоих активных компонентов.

Симптомы передозировки трамадолом (характерные для наркотических анальгетиков):

миоз, рвота, коллапс, нарушения сознания вплоть до развития комы, судороги, угнетение дыхания до апноэ.

Симптомы передозировки парацетамолом:

Острая передозировка парацетамолом (развивается в течение 24 часов после приема парацетамола): бледность кожных покровов, тошнота, рвота, снижение аппетита до анорексии, боль в животе.

Хроническая передозировка парацетамолом (развивается через 12-48 часов после приема парацетамола): в случае тяжелого отравления печеночная недостаточность может прогрессировать до развития энцефалопатии, комы и летального исхода; отек мозга, гипокоагуляция, развитие ДВС-синдрома, нарушения метаболизма глюкозы (гипогликемия) и метаболический ацидоз; возможно развитие аритмии сердца и панкреатита, коллапс. Острая почечная недостаточность (острый тубулярный некроз) может развиваться даже при отсутствии тяжелого поражения печени.

Поражение печени возможно у взрослых при приеме 4г или больше парацетамола. Избыточное количество токсического метаболита (который при адекватном дозировании парацетамола инактивирустся глутатионом) необратимо связывается с тканью печени.

Лечение

Экстренная госпитализация в специализированное отделение. Если пациент находится в сознании, необходимо вызвать рвоту или провести промывание желудка и принять абсорбенты (активированный уголь). До начала лечения необходимо, как можно скорее, определить плазменные концентрации парацетамола и трамадола, и оценить функцию печени (в начале и в динамике (каждые 24 часа)). Обычно выявляется повышение активности «печеночных» ферментов (аспартатаминотрансфераза (ACT), аланинаминотрансфераза (АЛТ)), которое затем нормализуется через одну-две недели. Следует поддерживать функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем; обеспечить проходимость дыхательных путей; при угнетении дыхания (при передозировке трамадолом) вводят налоксон, при судорогах - внутривенное введение диазепама. Взрослым или подросткам, принявшим в течение последних 4-х часов, примерно 4г или более парацетамола, и ребенку, принявшему в течение последних 4-х часов 150 мг/кг парацетамола, проводится промывание желудка. Через 4 часа после передозировки следует определить концентрацию парацетамола в плазме крови для оценки риска развития поражения печени (посредством номограммы Румакк-Мэтыо). Может потребоваться применение метионина внутрь или ацетилцистеина внутривенно, что может оказать благоприятное действие, по крайней мере, в течение первых 48 часов после передозировки.

Наиболее эффективно применение ацетилцистеина (внутривенное введение) в первые 8 часов после приема парацетамола. Если прошло более 8 часов после приема парацетамола, следует так же применять внутрь или внутривенно ацетилцистеин в течение всего периода лечения. При подозрении наличия тяжелой передозировки лечение анетилцистеином должно быть начато немедленно. Гемодиализ или гемофильтрация не эффективны.

Независимо от принятой дозы парацетамола, антидот (ацетилцистеин) необходимо ввести внутрь или внутривенно как можно быстрее, по возможности, в течение первых 8 часов после передозировки.

Симптомы: о случаях передозировки препарата Тербизил крем не сообщалось. Если же случайно препарат будет принят внутрь (несмотря на лекарственную форму), возможны следующие симптомы: головная боль, тошнота, боль в животе, головокружение.

Лечение: активированный уголь, при необходимости - симптоматическая и поддерживающая терапия.