Ранвэк и Такролимус

Ревматоидный артрит

• лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой активности у взрослых пациентов. Препарат РАНВЭК может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими традиционными синтетическими БПВП.

Псориатический артрит

• лечение активного псориатического артрита у взрослых пациентов. Препарат РАНВЭК может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с небиологическими БПВП.

Аксиальный спондилоартрит

Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит

• лечение активного нерентгенологического аксиального спондилоартрита у взрослых пациентов с объективными признаками воспаления (повышенный уровень С-реактивного белка и/или результаты магнитно-резонансной томографии), которые неадекватно ответили на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами.

Анкилозирующий спондилит (рентгенологический аксиальный спондилоартрит)

• лечение активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов.

Атопический дерматит

• лечение среднетяжелого и тяжелого атопического дерматита у взрослых пациентов и детей от 12 лет и старше, которым показано лечение препаратами системного действия.

Язвенный колит

• лечение язвенного колита среднетяжелой и тяжелой степени активности у взрослых пациентов.

Для системного применения: предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов. Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Для наружного применения: лечение атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) в случае недостаточного ответа пациентов на традиционные методы лечения или наличия противопоказаний к таковым.

Для приема внутрь.

Принимать препарат можно независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не измельчая.

Ревматоидный артрит, псориатический артрит и аксиальный спондилоартрит

Рекомендованная доза препарата РАНВЭК составляет 15 мг 1 раз/сут.

Следует рассмотреть возможность прекращения терапии у пациентов с аксиальным спондилоартритом, не достигающих ответа на терапию в период свыше 16 недель. У некоторых пациентов с первоначальным частичным ответом впоследствии могут улучшиться результаты при продолжении терапии более 16 недель.

Атопический дерматит

Взрослые пациенты

Рекомендуемая доза препарата РАНВЭК для взрослых - 15 мг или 30 мг 1 раз/сут за один прием. При выборе дозы рекомендуется учитывать индивидуальные особенности течения заболевания у каждого конкретного пациента.

Рекомендуемая доза препарата РАНВЭК для пациентов в возрасте 65 лет и старше - 15 мг 1 раз/сут.

Подростки (от 12 до 17 лет)

Рекомендуемая доза препарата РАНВЭК для подростков с массой тела не менее 40 кг составляет 15 мг 1 раз/сут.

Исследования применения препарата РАНВЭК у подростков с массой тела менее 40 кг не проводились.

Применение в комбинации с топической терапией

Препарат РАНВЭК можно применять в сочетании с топическими глюкокортикоидными препаратами или в монотерапии. На зоны чувствительной кожи (лицо, шея, кожа гениталий и интертригинозные зоны) можно наносить ингибиторы кальциневрина местного действия.

Язвенный колит

Индукционная терапия

Рекомендуемая индукционная доза препарата РАНВЭК составляет 45 мг 1 раз/сут за один прием в течение 8 недель.

Для пациентов, не достигших положительного терапевтического эффекта к 8-й неделе, прием препарата РАНВЭК в дозе 45 мг 1 раз/сут за один прием может быть продлен дополнительно на 8 недель (в итоге общая длительность терапии составит 16 недель).

Поддерживающая терапия

Рекомендуемая доза препарата РАНВЭК для поддерживающей терапии составляет 30 мг или 15 мг 1 раз/сут за один прием в зависимости от состояния пациента.

Некоторым пациентам, например, с нетяжелым течением заболевания, может быть целесообразно назначить дозу 15 мг 1 раз/сут. Для пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуемая поддерживающая доза составляет 15 мг 1 раз/сут.

У пациентов, ответивших на терапию препаратом РАНВЭК, прием кортикостероидов может быть сокращен и (или) прекращен в соответствии с принятыми рекомендациями.

Начало лечения

Не рекомендуется начинать терапию препаратом РАНВЭК у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов (АЧЛ) менее 500 клеток/мм³, абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 1000 клеток/мм³ или с уровнем гемоглобина менее 8 г/дл (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие").

Пропуск приема препарата

В случае пропуска приема препарата РАНВЭК, если до следующего приема запланированной дозы осталось более 10 часов, пациенту необходимо принять дозу как можно скорее, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если доза препарата пропущена, а до следующего приема запланированной дозы осталось менее 10 часов, пациенту не нужно принимать пропущенную дозу, а необходимо принять только одну дозу препарата, как обычно, на следующий день. Необходимо предупредить пациента, чтобы он не принимал двойную дозу препарата с целью восполнить пропущенный прием дозы.

Прекращение приема препарата

Терапию препаратом РАНВЭК необходимо прервать в случае развития у пациента тяжелой инфекции на время, пока не будет обеспечен контроль инфекции (см. раздел "Особые указания").

Таблица 4. Рекомендованное прерывание приема препарата в связи с отклонениями лабораторных показателей

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени рекомендуемая доза составляет 15 мг 1 раз/сут. Исследования применения упадацитиниба у пациентов с терминальной стадией болезни почек не проводились. Предполагается, что гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови, т.к. выведение упадацитиниба в значительной степени осуществляется посредством внепочечного клиренса (см. раздел "Фармакологическое действие").

Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени рекомендована следующая коррекция дозы.

Таблица 5.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы не требуется.

Применение препарата РАНВЭК не рекомендуется у пациентов с тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени (см. раздел "Фармакологическое действие").

Дети

Атопический дерматит

Фармакокинетика, безопасность и эффективность применения упадацитиниба у детей с атопическим дерматитом в возрасте до 12 лет не установлены. Отсутствуют данные о клиническом воздействии упадацитиниба на подростков с массой тела менее 40 кг. Режим дозирования у подростков с массой тела от 30 кг до 40 кг основан на популяционном фармакокинетическом моделировании и симуляции.

Ревматоидный артрит, псориатический артрит, аксиальный спондилоартрит, язвенный колит

Отсутствуют данные по безопасности и эффективности применения препарата РАНВЭК у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Пациенты пожилого возраста

Из 4381 пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение в пяти клинических исследованиях фазы 3, в общей сложности 906 пациентов с ревматоидным артритом были в возрасте 65 лет и старше. Из 1827 пациентов с псориатическим артритом, получавших терапию в двух клинических исследованиях фазы 3, в общей сложности 274 пациента были в возрасте 65 лет и старше. Не наблюдалось различий в эффективности между пациентами пожилого и молодого возраста. Однако побочные эффекты, включая тяжелые инфекции, чаще наблюдались у людей пожилого возраста.

Из 2485 пациентов с атопическим дерматитом, получавших лечение в клинических исследованиях фазы III, в общей сложности 115 пациентов были в возрасте 65 лет и старше. Нежелательные явления чаще наблюдались у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами, а также в группе, получавшей упадацитиниб в дозе 30 мг, по сравнению с группой, получавшей дозу 15 мг.

Из 576 пациентов, которые ответили на индукционную терапию упадацитинибом в дозе 45 мг 1 раз/сут и получали поддерживающую терапию в исследованиях язвенного колита, 52 пациента были в возрасте 65 лет и старше. У пожилых людей наблюдалась более высокая общая частота нежелательных явлений по сравнению с более молодыми пациентами, а также в группе применения упадацитиниба в дозе 30 мг 1 раз/сут по сравнению с группой применения упадацитиниба 15 мг 1 раз/сут.

Выбор дозы такролимуса должен основываться на клинической оценке реакции отторжения и переносимости, у каждого пациента индивидуально, а также с учетом мониторинга концентрации препарата в крови (ниже приводятся допустимые диапазоны концентраций препарата в крови). В случае развития клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос об изменении иммунодепрессивной терапии.

В большинстве случаев начинать лечение можно с назначения такролимуса внутрь; в случае необходимости допускается растворять содержимое капсулы в воде и вводить через назогастральный зонд.

Обычно препарат назначается в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами в послеоперационном периоде. Доза, такролимуса может меняться в зависимости от выбранного режима лечения.

Суточную дозу для приема внутрь рекомендуется .разделить, на два приема — утром и вечером. Капсулу следует применять сразу после извлечения из блистерной упаковки. Капсулу необходимо проглотить, запивая жидкостью (предпочтительно водой).

Обычно капсулы принимаются натощак или за 1 ч до или через 2-3 ч после еды, что позволяет достичь максимальной абсорбции препарата.

Для подавления реакции отторжения трансплантата иммуносупрессивную терапию следует проводить длительное время, поэтому срок приема препарата не ограничен.

Рекомендуемые режимы дозирования

Трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 010-0.2 мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 ч после завершения операции. Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.01-0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.3 мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Если нет возможности назначить препарат, внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата обычно понижается. В некоторых случаях допускается отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, и ведение пациента на монотерапии препаратом Такролимус-Тева. Улучшение состояния пациента, после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса, что влечет за собой необходимость коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата необходимо применение более высоких доз препарата Такролимус-Тева в сочетании с ГКС и короткими курсами монополиклональных антител. В случае появления признаков токсичности может потребоваться снижение дозы препарата Такролимус-Тева.

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.2-0.3 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начать в течение 24 ч после завершения операции. Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.05
-0.1 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.30 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером). Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.075-0.1 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата Такролимус-Тева обычно понижается. В некоторых случаях допускается отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии и ведение пациента на монотерапии препаратом Такролимус-тева. Улучшение состояния пациента после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса,
что влечет за собой необходимость коррекции дозы препарата.

Для достижения сходной концентрации препарата в крови детям обычно требуются дозы в пересчете на массу тела в 1.5-2 раза выше, чем для взрослых.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата проводится повышение дозы препарата Такролимус-Тева, в сочетании дополнительным назначением глюкокортикостероидной терапии и короткими курсами моно- или поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности дозу препарата необходимо снизить. При переходе на Такролимус-Тева лечение начинается с дозы, рекомендуемой для начальной иммуносупрессии.

Рекомендации по переводу пациентов с циклоспорина на такролимус изложены в разделе Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях.

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Такролимус-Теваможет назначаться на фоне введения моно/поликлональных антител (что позволяет отсрочить терапию препаратом Такролимус-Тева) или при клинически стабильном состоянии пациента без введения моно/поликлональных антител. После введения моно/поликлональных антител рекомендуемая доза препарата составляет 0.075. мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Первая доза препарата должна быть назначена в течение 5 дней после завершения операции, как только состояние пациента стабилизируется. Если нет возможности назначить препарат внутрь, ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то возможно в/в капельное введение препарата в дозе 0.01-0.02 мг/кг/сут в течение 24 ч.

В качестве альтернативной схемы пациентам без симптомов нарушения функции печени, почек такролимус может назначаться внутрь в течение 12 ч после трансплантаций. В этом случае, начальная доза такролимуса составляет 2-4 мг/сут в комбинации с микофенолата мофетилом и глюкокортикостероидами, или в комбинации с сиролимусом и глюкокортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

После трансплантации сердца у детей Такролимус-Тева применяется как в комбинации с индукторами антител, так и без них.

Без назначения индукторов антител рекомендуемая начальная доза такролимуса для в/в капельной инфузии составляет 0.03-0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч,что позволяет достичь концентрации такролимуса в крови 15-25 нг/мл. Если клиническое состояние пациента позволяет ему принимать препараты внутрь рекомендуется перевести пациента на прием такролимуса в капсулах. Начальная доза препарата для приема внутрь составляет 0.3 мг/кг/сут и может назначаться через 8-12 ч после завершения в/в инфузии такролимуса.

После индукции антител рекомендуемая доза препарата Такролимус-Тева составляет 0.10-0.3 мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером).

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата Такролимус-Тева обычно понижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса, что влечет за собой необходимость проведения коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата проводится повышение дозы препарата Такролимус-Тева в сочетании с дополнительным назначением глюкокортикостероидной терапии и короткими, курсами моно- или поликлональных антител.

У взрослых пациентов при переходе на препарат Такролимус-Тева начальная доза составляет 0.15 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером).

У детей при переходе на препарат Такролимус-Рихтер начальная доза составляет 0.20-0.30 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером).

Рекомендации по переводу пациентов с циклоспорина на такролимус изложены в разделе "Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях".

Лечение отторжения, другие трансплантаты

Рекомендуемые дозы при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника основываются на весьма ограниченных данных проспективных клинических исследований. При трансплантации легких начальная доза препарата Такролимус-Тева составила 0.10-0.15 мг/кг/сут внутрь, при трансплантации поджелудочной железы - 0.2 мг/кг/сут и при трансплантации кишечника - 0.3 мг/кг/сут внутрь.

Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы препарата с тем, чтобы поддерживать концентрацию препарата в крови в рекомендуемом диапазоне.

Пациенты с нарушениями функции почек

Так как фармакокинетика такролимуса не зависит от функции почек, то коррекция дозы в таких случаях не требуется. Однако, учитывая наличие у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию сывороточного креатинина, клиренс креатинина и диурез).

Пожилые

В настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы препарата у лиц пожилого возраста.

Перевод пациентов с терапии циклоспорином

При переводе пациентов с циклоспорина на препарат Такролимус-Тева следует соблюдать осторожность. Прием такролимуса можно начинать после определения концентрации циклоспорина в крови и клинической оценки состояния пациента. В случае повышенной концентрации циклоспорина в крови прием препарата Такролимус-Тева следует отложить. На практике лечение такролимусом начинается через 12-24 ч после отмены циклоспорина. Терапию следует начинать с первоначальной пероралыюй дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате
(как у взрослых пациентов, так и у детей). После перевода пациента на такролимус следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови, так как возможно нарушение клиренса циклоспорина.

Рекомендаций по поддержанию необходимой концентрации препарата в цельной крови

Выбор дозы должен основываться на. клинической оценке реакции отторжения и переносимости у каждого пациента индивидуально.

В послеоперационном периоде необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови. При приеме препарата внутрь анализ для определения концентрации такролимуса необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема препарата, непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота контроля концентрации препарата в крови зависит от клинической ситуации. Так как Такролимус-Тева является препаратом с невысоким уровнем клиренса, коррекция режима дозирования может занять несколько дней, когда изменения концентраций препарата в крови станут очевидными. В раннем посттрансплантационном периоде концентрации препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю. Кроме того, концентрации такролимуса в крови необходимо контролировать после коррекции дозы препарата, изменения режима иммуносупрессивиой терапии или после комбинированного приема с препаратами, способными оказать влияние на концентрацию такролимуса в крови.

Результаты клинических исследований позволяют предположить, что большинство пациентов могут успешно проходить лечение, если концентрация такролимуса поддерживается на уровне ниже 20 иг/мл. При оценке результатов анализа важно учитывать клиническое состояние пациента. В клинической практике в раннем посттрансплантационном периоде концентрация препарата в цельной крови колебались в пределах от 5 до 20 нг/мл у пациентов после трансплантации печени и от 10 до 20 нг/мл у пациентов после трансплантации почек и сердца. Впоследствии во время курса поддерживающей терапии концентрация препарата в крови обычно составляет 5-15 нг/мл после любой из указанных операций (трансплантация печени, почек и сердца).

• гиперчувствительность к упадацитинибу или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены), за исключением пациентов с атопическим дерматитом в возрасте от 12 лет и старше.

С осторожностью

Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата РАНВЭК в дозе 15 мг 1 раз/сут у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Для пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4, не рекомендуется применять препарат РАНВЭК в дозе 30 мг 1 раз/сут.

Не рекомендуется совместное применение препарата РАНВЭК с другими сильными иммунодепрессантами системного действия, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус и ГИБП, или другими ингибиторами JAK.

Следует избегать применения препарата РАНВЭК у пациентов с активной тяжелой инфекцией, включая локализованные инфекции.

Следует применять с осторожностью у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Для системного и наружного применения: беременность; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к такролимусу.

Для наружного применения: генетические дефекты эпидермального барьера, такие как синдром Нетертона; ламеллярный ихтиоз; кожные проявления реакции "трансплантат против хозяина"; генерализованная эритродермия (в связи с риском прогрессирующего увеличения системной абсорбции такролимуса); детский и подростковый возраст до 16 лет (в зависимости от применяемой лекарственной формы).

Опыт клинических исследований

Ревматоидный артрит

Всего в рамках клинических исследований 4443 пациента с ревматоидным артритом получали терапию упадацитинибом, что соответствует 5263 пациенто-лет. Из всех пациентов 2972 принимали упадацитиниб в течение, по крайней мере, одного года. В исследованиях 3-й фазы 2630 пациентов получали, по крайней мере, 1 дозу лекарственного препарата 15 мг, из которых 1607 пациентов принимали его в течение одного года.

Были объединены данные трех плацебо-контролируемых исследований (1035 пациентов, принимавшие по 15 мг препарата 1 раз/сут, и 1042 пациентов, принимавших плацебо), для оценки безопасности применения лекарственного препарата в дозе 15 мг в сравнении с плацебо в течение 12-14 недель с момента начала терапии.

Ниже перечислены нежелательные реакции со следующей частотой развития: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). Внутри каждой группы частоты развития нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 6

* Включает острый синусит, ларингит, назофарингит, боль в ротоглотке, фарингит, фаринготонзиллит, ринит, синусит, тонзиллит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции верхних дыхательных путей.

** Включает простой герпес и герпес слизистых оболочек ротовой полости.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития инфекций за 12-14 недель в группе пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 27.4% по сравнению с 20.9% в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития инфекций за 12-14 недель в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг составила 19.5% по сравнению с 24.0% в группе метотрексата. Общая частота развития инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших РАНВЭК 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы (2630 пациентов) составила 93.7 случая на 100 пациенто-лет.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития тяжелых инфекций за 12-14 недель в группе пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 1.2% по сравнению с 0.6% в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития инфекций за 12-14 недель в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг составила 0.6% по сравнению с 0.4% в группе метотрексата. Общая частота развития тяжелых инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших РАНВЭК 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 3.8 случая на100 пациенто-лет. Наиболее распространенными серьезными инфекциями были пневмония и флегмона. При продолжительном применении препарата частота развития тяжелых инфекций не нарастала.

Туберкулез

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, не наблюдалось случаев активного туберкулеза ни в одной из групп. В исследованиях, где в качестве препарата сравнения применялся метотрексат, не было отмечено случаев развития туберкулеза как в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг, так и в группе метотрексата в течение 12-14 недель наблюдения. Общая частота развития активного туберкулеза при длительном лечении в группе препарата РАНВЭКв дозе 15 мг во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0.1 случая на 100 пациенто-лет.

Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза)

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития оппортунистических инфекций за 12-14 недель в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 14 мг, составила 0.5% по сравнению с 0.3% в группе плацебо. В исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг не было отмечено случаев развития оппортунистических инфекций в течение 12-14 недель наблюдения. Частота развития данных инфекций в группе метотрексата составила 0.2%. Общая частота развития оппортунистических инфекций при длительном лечении в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0.6 случая на 100 пациенто-лет.

Злокачественные новообразования

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития злокачественных новообразований, за исключением немеланоцитарного рака кожи (НМРК), в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, составила <0.1% по сравнению с <0.1% в группе плацебо за 12-14 недель наблюдения. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития злокачественных новообразований на 12-14 неделях наблюдения в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг составила 0.6% по сравнению с 0.2% в группе метотрексата. Общая частота развития злокачественных заболеваний при длительном лечении в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, за исключением НМРК, в программе клинического исследования составила 0.8 на 100 пациенто-лет.

Перфорация полых органов ЖКТ

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития перфорации полых органов ЖКТ в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 0.2% по сравнению с 0% в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в течение 12-14 недель не было отмечено случаев развития перфорации органов ЖКТ в группе монотерапии препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и в группе метотрексата. Общая частота развития перфорации полых органов ЖКТ при длительной терапии в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0.08 случая на 100 пациенто-лет.

Тромбоз

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, было отмечено 2 случая (0.2%) развития венозной тромбоэмболии (легочной эмболии или тромбоза глубоких вен) в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, по сравнению с 1 случаем (0.1%) в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в течение 12-14 недель сообщалось об 1 случае развития венозной тромбоэмболии (0.2%) в группе монотерапии препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и ни одного случая в группе метотрексата. Общая частота развития венозной тромбоэмболии при длительном лечении в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0.6 случая на 100 пациенто-лет.

Повышение активности печеночных трансаминаз

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, в течение 12-14 недель повышение активности АЛТ и ACT до значений, более чем в 3 раза превышающих ВГН по результатам хотя бы одного измерения, наблюдалось у 2.1% и 1.5% пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, по сравнению с 1.5% и 0.7% пациентов из группы плацебо. Большинство случаев повышения активности печеночных трансаминаз были преходящими и не имели клинических проявлений.

В исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения за период времени 12-14 недель повышение активности АЛТ и ACT до значений, более чем в 3 раза превышающих ВГН по результатам хотя бы одного измерения, наблюдалось у 0.8% и 0.4 % пациентов в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, по сравнению с 1.9% и 0.9% пациентов в группе метотрексата.

Частота и выраженность повышения активности АЛТ/АСТ не нарастала во времени, в т.ч. во время продленных исследований.

Повышение уровня липидов

Терапия препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг сопровождалась повышением показателей содержания липидов в крови, включая уровень общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и ЛПВП. Отношение ЛПНП/ЛПВП не изменялось. Повышение исходного уровня холестерина ЛПНП и ЛПВП достигло максимума к 8-й неделе и после этого оставалось стабильным. В контролируемых исследованиях, длившихся до 12-14 недель, отмечены следующие отклонения показателей в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг:

• средний уровень холестерина ЛПНП увеличился на 0.38 ммоль/л;
• средний уровень холестерина ЛПВП увеличился на 0.21 ммоль/л;
• соотношение средних уровней ЛПНП/ЛПВП оставалось стабильным;
• среднее содержание триглицеридов увеличилось на 0.15 ммоль/л.

Креатинфосфокиназа (КФК)

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12-14 недель, наблюдалось повышение уровня КФК. Через 12-14 недель повышение КФК до уровня >5 × ВГН было отмечено у 1.0% и 0.3% пациентов в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и плацебо соответственно. Большинство случаев повышения показателей до уровня >5 × ВГН были временными и не требовали прекращения терапии. Средние уровни КФК повышались через 4 недели, после чего оставались стабильными, в т.ч. во время более продолжительной терапии.

Нейтропения

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12-14 недель, наблюдалось снижение числа нейтрофилов до показателей ниже 1000 клеток/мм³ по результатам хотя бы одного измерения у 1.1% и <0.1% пациентов в группах, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и плацебо соответственно. В клинических исследованиях при снижении АЧН до уровня <1000 клеток/мм³ терапию прерывали. Характер и частота снижения числа нейтрофилов оставались стабильными на более низком уровне относительно начала исследования, в т.ч. во время более продолжительной терапии.

Лимфопения

В плацебо-контролируемых исследованиях, длившихся до 12-14 недель, наблюдалось снижение числа лимфоцитов до показателей ниже 500 клеток/мм³ по результатам хотя бы одного измерения у 0.9% и 0.7% пациентов в группах, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и плацебо соответственно.

Анемия

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12-14 недель, наблюдалось снижение уровня гемоглобина до показателей ниже 8 г/дл по результатам хотя бы одного измерения у <0.1% пациентов в обеих группах: принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и группе плацебо.

Псориатический артрит

В общей сложности 1827 пациентов с псориатическим артритом получали терапию упадацитинибом в ходе клинических исследований, что соответствует 1639.2 пациенто-лет экспозиции, из них 722 пациента подвергались воздействию упадацитиниба в течение периода не менее года. В данных исследованиях 3 фазы 907 пациентов получили хотя бы 1 дозу 15 мг препарата РАНВЭК, и из них 359 пациентов подвергались воздействию упадацитиниба в течение не менее года.

Были объединены данные двух плацебо-контролируемых исследований (640 пациентов получали РАНВЭК в дозе 15 мг 1 раз/сут и 635 пациента получали плацебо) для оценки безопасности применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг в сравнении с плацебо в течение 24 недель с момента начала лечения.

В целом, профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с активным псориатическим артритом, получавших терапию препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг, был сопоставим с профилем безопасности, наблюдаемым у пациентов с ревматоидным артритом. На протяжении 24 недель плацебо-контролируемого периода частота возникновения опоясывающего герпеса и простого герпеса была более 1% (1.1 и 1.4% соответственно) при терапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг, и 0.8 и 1.3% соответственно - при применении плацебо. У пациентов, получавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, также наблюдалась более высокая заболеваемость акне и бронхитом (1.3 и 3.9% соответственно) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0.3 и 2.7% соответственно).

Аксиальный спондилоартрит

Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит

В общей сложности 187 пациентов с нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом получали РАНВЭК в дозе 15 мг в клиническом исследовании (116.6 пациенто-лет экспозиции), из которых 35 пациентов получали РАНВЭК в дозе 15 мг на протяжении периода не менее одного года.

В целом, профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с активным нерентгенологическим аксиальным спондилоартритом, получавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, соответствовал профилю безопасности, наблюдаемому у пациентов с ревматоидным артритом. Новых данных по безопасности выявлено не было.

Анкилозирующий спондилит

В общей сложности 596 пациентов с анкилозирующим спондилитом получали препарат РАНВЭК в дозе 15 мг в двух клинических исследованиях (577.3 пациенто-лет экспозиции), из которых 228 человек подвергались воздействию препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг на протяжении периода не менее года.

В целом профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с активной формой анкилозирующего спондилита, получавших в качестве терапии препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, был сопоставим с профилем безопасности, наблюдаемым у пациентов с ревматоидным артритом. Не выявлено новых данных по безопасности.

Атопический дерматит

Всего в ходе клинических исследований препарат РАНВЭК принимали 2893 пациента с атопическим дерматитом (2096 пациенто-лет экспозиции). Из них 614 пациентов принимали препарат в течение не менее одного года. В рамках трех международных исследований III фазы 1238 пациентов получили хотя бы одну дозу препарата РАНВЭК 15 мг, из которых 246 принимали указанную дозу в течение не менее 1 года, и 1242 пациента приняли хотя бы одну дозу препарата РАНВЭК 30 мг, из которых 263 принимали указанную дозу в течение не менее 1 года.

Для оценки безопасности препарата РАНВЭК в дозах 15 мг и 30 мг по сравнению с плацебо в течение 16 недель после начала лечения были объединены данные четырех международных плацебо-контролируемых исследований (899 пациентов получали препарат РАНВЭК в дозе 15 мг 1 раз/сут, 906 пациентов - препарат РАНВЭК дозе 30 мг 1 раз/сут, 902 пациента - плацебо).

Ниже перечислены нежелательные реакции с следующей частотой развития: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). Внутри каждой группы частоты развития нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 7

^а Включает ларингит, вирусный ларингит, назофарингит, боль в ротоглотке, фарингеальный абсцесс, фарингит, стрептококковый фарингит, фаринготонзиллит, инфекцию дыхательных путей, вирусную инфекцию дыхательных путей, ринит, риноларингит, синусит, тонзиллит, бактериальный тонзиллит, инфекцию верхних отделов дыхательных путей, вирусный фарингит, вирусную инфекцию верхних отделов дыхательных путей.

^b Включает генитальный герпес, простой генитальный герпес, герпетический дерматит, герпесную инфекцию глаз, простой герпес, герпесную инфекцию носовой полости, инфекцию простого герпеса в глазах, герпес-вирусную инфекцию, герпес ротовой полости.

^с Включает боль в животе и боль в верхних отделах ЖКТ.

^d Представлен как групповой термин.

При долгосрочном применении профиль препарата РАНВЭК остается сходным с его профилем безопасности в течение 16 недель применения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота развития инфекций за 16 недель в группах пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, составила 39% и 43% соответственно по сравнению с 30% в группе плацебо. Частота развития инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших РАНВЭКв дозе 15 мг и 30 мг, составила 123.7 и 139.1 случая на 100 пациенто-лет соответственно.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота развития серьезных инфекций за 16 недель в группах пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, составила 0.8% и 0.4% соответственно по сравнению с 0.6% в группе плацебо. Частота развития серьезных инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, составила 2.4 и 3.4 случая на 100 пациенто-лет соответственно. Наиболее часто как о серьезной инфекции сообщалось о пневмонии.

Туберкулез

В течение 16 недель в плацебо-контролируемых клинических исследованиях не наблюдалось случаев активного туберкулеза ни в одной из групп. Общая частота развития туберкулеза при длительном лечении в группах препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 0.1 случая на 100 пациенто-лет.

Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза)

В ходе международных исследований по лечению АД из оппортунистических инфекций сообщалось только о развитии герпетической экземы (за исключением туберкулеза и опоясывающего герпеса). В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота развития герпетической экземы за 16 недель в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, составила 0.7% и 0.8% соответственно по сравнению с 0.4% в группе плацебо. Частота развития герпетической экземы при длительном лечении в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, составила 2.1 и 2.2 случая на 100 пациенто-лет соответственно.

Частота развития опоясывающего герпеса при длительном лечении в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, составила 3.8 и 5.3 случая на 100 пациенто-лет соответственно.

Злокачественные новообразования

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота развития злокачественных новообразований (за исключением НМРЛ) за 16 недель в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, составила 0% и 0.4% соответственно по сравнению с 0% в группе плацебо. Частота развития злокачественных новообразований (за исключением НМРЛ) при длительном лечении в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, составила 0 и 0.7 случая на 100 пациенто-лет соответственно.

Перфорация полых органов ЖКТ

Не было отмечено случаев развития перфорации полых органов ЖКТ в какой-либо из групп лечения.

Тромбоз

В плацебо-контролируемых исследованиях за 16 недель в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, отсутствовали явления венозной тромбоэмболии (тромбоэмболия легочной артерии или тромбоз глубоких вен) по сравнению с 1 явлением (0.1%) в группе плацебо. Частота развития явлений венозной тромбоэмболии при длительном лечении в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в исследованиях лечения АД, составила менее 0.1 случая на 100 пациенто-лет.

Повышение активности печеночных трансаминаз

В плацебо-контролируемых исследованиях за период до 16 недель повышение активности АЛТ до значений, более чем в 3 раза превышающих ВГН по результатам хотя бы одного измерения, наблюдалось у 0.7%, 1.4% и 1.1% пациентов в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, 30 мг и плацебо соответственно. В этих исследованиях повышение активности ACT до значений, более чем в 3 раза превышающих ВГН по результатам хотя бы одного измерения, наблюдалось у 1.2%, 1.1% и 0.9% пациентов в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, 30 мг и плацебо соответственно. Большинство случаев повышения активности печеночных трансаминаз были преходящими и не имели клинических проявлений. Частота и выраженность повышения активности АЛТ/АСТ не нарастала во времени, в т.ч. во время долгосрочных дополнительных исследований.

Повышение уровня липидов

Терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась дозозависимым повышением показателей содержания липидов в крови, включая уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП. В контролируемых исследованиях в период до 16 недель отмечены следующие изменения уровней липидов относительно исходного уровня:

• средний уровень холестерина ЛПНП увеличился на 0.21 ммоль/л и 0.34 ммоль/л в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг соответственно;
• средний уровень холестерина ЛПВП увеличился на 0.19 ммоль/л и 0.24 ммоль/л в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг соответственно;
• соотношение средних уровней ЛПНП/ЛПВП оставалось стабильным;
• среднее содержание триглицеридов увеличилось на 0.09 ммоль/л в группах применения обеих доз препарата РАНВЭК.

После недели 16 наблюдались незначительные повышения уровня холестерина ЛПНП.

Повышение уровня КФК

В плацебо-контролируемых исследованиях в период до 16 недель наблюдалось дозозависимое повышение уровня КФК. В течение 16 недель повышение значений КФК >5 × ВГН наблюдалось у 3.3%, 4.4% и 1.7% пациентов в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг, 30 мг и плацебо соответственно. Большинство случаев повышения показателей до уровня >5 × ВГН были временными и не требовали прекращения терапии.

Нейтропения

В плацебо-контролируемых исследованиях в период до 16 недель наблюдалось снижение числа нейтрофилов до показателей ниже 1000 клеток/мм³ по результатам хотя бы одного измерения у 0.4%, 1.3% и 0% пациентов в группах, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, 30 мг и плацебо соответственно. При АЧН ниже 1000 клеток/мм³ лечение в рамках клинического исследования прерывали. Характер и частота снижения числа нейтрофилов оставались стабильными на более низком уровне относительно начала исследования, в т.ч. во время более продолжительной терапии.

Лимфопения

В плацебо-контролируемых исследованиях в период до 16 недель наблюдалось снижение числа лимфоцитов до показателей ниже 500 клеток/мм³ по результатам хотя бы одного измерения у 0.1%, 0.3% и 0.1% пациентов в группах, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, 30 мг и плацебо соответственно.

Анемия

В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось снижение уровня гемоглобина до показателей ниже 8 г/дл по результатам хотя бы одного измерения у 0%, 0.1% и 0% пациентов в группах, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, 30 мг и плацебо соответственно.

Пациенты детского и подросткового возраста

В клинических исследованиях III фазы приняли участие 343 подростка в возрасте от 12 до 17 лет с атопическим дерматитом и массой тела не менее 40 кг. Профиль безопасности препарата РАНВЭК был сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

Язвенный колит

Применение препарата РАНВЭК изучалось у пациентов с язвенным колитом среднетяжелой и тяжелой степени активности в одном клиническом исследовании фазы IIb и трех клинических исследованиях III фазы (UC-1, UC-2 и UC-3), которые представляли собой рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования и долгосрочное расширенное исследование с участием 1304 пациентов, что составило 1821 пациенто-лет, из которых в общей сложности 721 пациент получал препарат не менее одного года.

В исследованиях индукционной терапии (IIb фаза, UC-1 и UC-2) в общей сложности 719 пациентов получили хотя бы одну дозу препарата РАНВЭК 45 мг, из них 513 человек - в течение 8 недель, а 127 человек - до 16 недель.

В исследовании поддерживающей дозы UC-3 и долгосрочном расширенном исследовании 285 пациентов получили хотя бы одну дозу препарата РАНВЭК 15 мг, из них 131 пациент получал препарат не менее одного года, и 291 пациент получил хотя бы одну дозу РАНВЭК 30 мг, из них 137 пациентов получали препарат не менее одного года.

Ниже перечислены нежелательные реакции с следующей частотой развития: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100). Внутри каждой группы частоты развития нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 8

^a представлен как групповой термин

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии частота инфекций в течение 8 недель в группе применения препарата РАНВЭК в дозе 45 мг и в группе плацебо составила 20.7% и 17.5% соответственно. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии частота инфекций в течение 52 недель в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 38.4% и 40.6% соответственно, и 37.6 % в группе плацебо. Долгосрочная частота инфекций для препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 73.8 и 82.6 случаев на 100 пациенто-лет соответственно.

Серьезные инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии частота серьезных инфекций в течение 8 недель в группе применения препарата РАНВЭК в дозе 45 мг и группе плацебо составила 1.3% и 1.3% соответственно. Никаких дополнительных серьезных инфекций в течение 8-недельной дополнительной индукционной терапии препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг не наблюдалось. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии частота серьезных инфекций в течение 52 недель в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 3.2% и 2.4% соответственно, и 3.3% в группе плацебо. Долгосрочная частота серьезных инфекций для препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 4.1 и 3.9 случаев на 100 пациенто-лет. Наиболее часто регистрируемой серьезной инфекцией в исследованиях по язвенному колиту была пневмония, вызванная инфекцией COVID-19.

Туберкулез

В ходе клинических исследований язвенного колита был зарегистрирован 1 случай активной формы туберкулеза у пациента, принимавшего препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, во время долгосрочного расширенного исследования.

Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза)

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии в течение 8 недель частота оппортунистических инфекций (за исключением туберкулеза и опоясывающего герпеса) в группе применения РАНВЭК в дозе 45 мг составила 0.4% и 0.3% в группе плацебо. Никаких дополнительных оппортунистических инфекций (за исключением туберкулеза и опоясывающего герпеса) в течение 8-недельной дополнительной индукционной терапии препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг не наблюдалось. В плацебо-контролируемых исследованиях поддерживающей терапии в течение 52 недель частота оппортунистических инфекций (за исключением туберкулеза и опоясывающего герпеса) в группе применения РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 0.8% и 0.4% соответственно, и 0.8% в группе плацебо. Долгосрочная частота оппортунистических инфекций (за исключением туберкулеза и опоясывающего герпеса) в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 0.6 и 0.3 на 100 пациенто-лет соответственно.

В плацебо-контролируемых индукционных исследованиях в течение 8 недель частота развития опоясывающего герпеса в группе применения препарата РАНВЭК в дозе 45 мг составила 0.6% и 0% в группе плацебо. Частота развития опоясывающего герпеса составила 3.9% за 16 недель лечения препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии в течение 52 недель частота развития опоясывающего герпеса в группах применения РАНВЭК в дозах 15 мг и 30 мг составила 4.4% и 4.0% соответственно по сравнению с 0% в группе плацебо. Долгосрочная частота опоясывающего герпеса в группах применения РАНВЭК 15 мг и 30 мг составила 5.7 и 6.3 случая на 100 пациенто-лет соответственно.

Злокачественные новообразования

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии не было сообщений о злокачественных новообразованиях. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии частота злокачественных новообразований кроме НМРК в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 0.4% и 0.8% соответственно, и 0.4 % в группе плацебо. Долгосрочная частота злокачественных новообразований, кроме НМРК, для препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 0.3 и 1.0 на 100 пациенто-лет соответственно.

Перфорация органов ЖКТ

В ходе клинических исследований язвенного колита был зарегистрирован 1 случай перфорации органов желудочно-кишечного тракта у пациента, принимавшего препарат РАНВЭК в дозе 15 мг во время долгосрочного расширенного исследования.

Тромбоз

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии частота венозных тромбозов (тромбоэмболия легочной артерии или тромбоз глубоких вен) в течение 8 недель в группе применения препарата РАНВЭК в дозе 45 мг составила 0.1% и 0.3% в группе плацебо. Дополнительных случаев венозного тромбоза при длительной индукционной терапии препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг не зарегистрировано. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии частота венозных тромбозов в течение 52 недель в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 0.8% и 0.8% соответственно, и 0% в группе плацебо. Долгосрочная частота возникновения венозных тромбозов при применении препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг составила 1.0 и 0.7 случаев на 100 пациенто-лет соответственно.

Повышение активности трансаминаз печени

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии в течение 8 недель повышение активности АЛТ и АСТ ≥ 3 × ВГН по крайней мере в одном измерении наблюдалось у 1.5% и 1.5% пациентов, получавших препарат РАНВЭК в дозе 45 мг, и 0% и 0.3% в группе плацебо соответственно. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии в течение 52 недель повышение уровня АЛТ≥ 3 × ВГН по крайней мере в одном измерении наблюдалось у 2.0% и 4.0% пациентов, получавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, и у 0.8% пациентов, получавших плацебо, соответственно. Повышение уровня АСТ ≥3 × ВГН хотя бы в одном измерении наблюдалось у 1.6% и 2.0% пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг, и у 0.4% пациентов, принимавших плацебо, соответственно. Большинство случаев повышения активности трансаминаз печени были преходящими и не имели клинических проявлений. Характер и частота повышения активности АЛТ/АСТ оставались в целом стабильными во времени, в т.ч. в продолжительных расширенных исследованиях.

Повышение уровня липидов

Лечение препаратом РАНВЭК было связано с повышением уровня липидов, включая общий холестерин, холестерин ЛПНП и холестерин ЛПВП, в плацебо-контролируемых исследованиях индукционной и поддерживающей терапии в течение 8 и 52 недель соответственно. Изменения липидных показателей по сравнению с исходным уровнем представлены ниже:

• средний уровень общего холестерина увеличился на 0,95 ммоль/л в группе индукционной терапии препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг и на 0.87 ммоль/л и 1.19 ммоль/л в группах поддерживающей терапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг соответственно;
• средний уровень ЛПВП увеличился на 0.44 ммоль/л в группе индукционной терапии препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг и на 0.21 ммоль/л и 0.34 ммоль/л в группах поддерживающей терапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг соответственно;
• средний уровень ЛПНП увеличился на 0.52 ммоль/л в группе индукционной терапии препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг и на 0.65 ммоль/л и 0.82 ммоль/л в группах поддерживающей терапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг соответственно;
• средний уровень триглицеридов снизился на 0.05 ммоль/л в группе индукционной терапии препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг и на 0.03 ммоль/л и 0.08 ммоль/л в группах поддерживающей терапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг соответственно.

Повышение уровня КФК

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии в течение 8 недель наблюдалось увеличение значений КФК. Повышение КФК >5 × ВГН было зарегистрировано у 2.2% и 0.3% пациентов в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 45 мг и плацебо соответственно. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии в течение 52 недель повышение уровня КФК >5 × ВГН было зарегистрировано у 4.0% и 6.4% пациентов в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг и 1.2% в группе плацебо соответственно. Большинство случаев повышения показателей до уровня >5 × ВГН были временными и не требовали прекращения лечения.

Нейтропения

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии в течение 8 недель снижение числа нейтрофилов ниже 1000 клеток/мм³ по крайней мере при одном измерении зарегистрировано у 2.8% пациентов в группе применения препарата РАНВЭК в дозе 45 мг и 0% в группе плацебо соответственно. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии в течение 52 недель снижение числа нейтрофилов ниже 1000 клеток/мм³ по крайней мере при одном измерении зарегистрировано у 0.8% и 2.4% пациентов в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг и 0.8% в группе плацебо соответственно.

Лимфопения

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии в течение 8 недель снижение числа лимфоцитов ниже 500 клеток/мм³ по крайней мере при одном измерении зарегистрировано у 2.0% пациентов в группе применения препарата РАНВЭК в дозе 45 мг и 0.8% в группе плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии в течение 52 недель снижение числа лимфоцитов ниже 500 клеток/мм³ по крайней мере при одном измерении зарегистрировано у 1.6% и 0.8% пациентов в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг и 0.8% в группе плацебо соответственно.

Анемия

В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии в течение 8 недель снижение гемоглобина ниже 8 г/дл по крайней мере при одном измерении зарегистрировано у 0.3% пациентов в группе применения препарата РАНВЭК в дозе 45 мг и 2.1% в группе плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии в течение 52 недель снижение гемоглобина ниже 8 г/дл по крайней мере при одном измерении зарегистрировано у 0.4% и 0.4% пациентов в группах применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг и 30 мг и 1.2% в группе плацебо соответственно.

Опыт пострегистрационного применения

Во время пострегистрационного применения препарата РАНВЭК были выявлены следующие нежелательные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Многие из перечисленных ниже побочных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы препарата. При применении препарата внутрь частота развития побочных реакций ниже, чем при в/в введении. Побочные реакции приведены в нисходящем порядке по частоте встречаемости: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000, включая единичные случаи).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - ишемическая болезнь сердца, тахикардия, тромбоэмболические ишемические проявления, кровотечения, периферические сосудистые нарушения, снижение тонуса сосудов; нечасто - нарушения ритма сердца и проводимости, остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия миокарда желудочков, сердцебиение, отклонения в параметрах ЭКГ, дефицит пульса, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок; редко - выпот в полость перикарда; очень редко - отклонения при эхокардиографии.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, патология эритроцитов; нечасто - коагулопатия, отклонения от нормы показателей свертывающей системы крови, панцитопения, нейтропения; редко - тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, боль в животе, диспепсия, ощущение дискомфорта в животе, запор, метеоризм, вздутие живота, жидкий стул; нечасто - кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко - субилеус, псевдокиста поджелудочной железы.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - нарушения активности ферментов печени, холестаз и желтуха, нарушение целостности гепатоцитов и гепатит, холангит; редко - тромбоз печеночной артерии, тромбоз вен печени; очень редко - печеночная недостаточность, стеноз желчного протока.

Инфекции и инвазии: у пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусной, бактериальной, грибковой или протозойной этиологии). Также возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний, генерализация или локализация инфекционного процесса.

Доброкачественные, злокачественные и неклассифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, входят в группу повышенного риска развития злокачественных новообразований. На фоне применения такролимуса сообщалось о развитии доброкачественных и злокачественных опухолей, включая развитие вирус Эшптейна-Барр - ассоциированных (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Аллергические реакции: у пациентов, получающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы: редко - гирсутизм.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперуремия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения водно-электролитного баланса; нечасто - дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Психические нарушения: очень часто - бессонница; часто - возбуждение, спутанность сознания и нарушение ориентации, депрессия, нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, расстройства психики; нечасто - психопатия.

Со стороны ЦНС: очень часто - тремор, головная боль; часто - эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезия и дизестезия, периферическая невропатия, головокружение, нарушения письма, нарушения со стороны нервной системы; нечасто - кома, кровоизлияния в мозг, инсульты, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи, амнезия; редко - гипертония; очень редко - миастения.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто - катаракта; редко - слепота.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - шум в ушах; нечасто - снижение слуха; редко - нейросенсорная глухота; очень редко - нарушения слуха.

Со стороны органов дыхания: часто - одышка, диффузные паренхиматозные заболевания легких, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто - дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - зуд, сыпь, алопеция, акне, повышенная потливость; нечасто - дерматит, фотосенсибилизация; редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - заболевания суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, гемолитико-уремический синдром; очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны половой системы: нечасто - дисменорея и маточные кровотечения.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - астения, лихорадка, отек, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, нарушение температурной чувствительности; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобные состояния, колебания температуры, чувство давления за грудиной, чувство страха, тревоги, дискомфорт, повышение активности ЛДГ (ЛДГ) крови, снижение массы тела; редко - жажда, падения, стеснение при дыхании, уменьшение двигательной активности, язвы; очень редко - гипертрофия жировой ткани.

Травмы, отравления и осложнения медицинских манипуляций: часто - первичная дисфункция трансплантата.

Механизм действия

Упадацитиниб - селективный обратимый ингибитор JAK1. Янус-киназы (JAK) являются важными внутриклеточными ферментами, которые участвуют в передаче сигналов цитокинов или факторов роста, а также вовлечены в широкий спектр клеточных процессов, включая воспалительные реакции, кроветворение и иммунный надзор. Семейство ферментов Янус-киназ представлено четырьмя JAK-белками: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, которые работают в парах, фосфорилируя и активируя белки-переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STAT). Процесс фосфорилирования, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и функции клеток. JAK1 играет важную роль в передаче цитокинами сигналов воспаления, в то время как JAK2 важен для созревания эритроцитов, JAK3 принимает участие в иммунном надзоре и регуляции функции лимфоцитов.

Упадацитиниб является более мощным ингибитором JAK1 по сравнению с JAK2 и JAK3. В исследованиях активности на культурах клеток с целью прогнозирования фармакодинамического ответа in vivo упадацитиниб демонстрировал селективность в отношении JAK1 в 50-70 раз выше, чем в отношении JAK2, и более чем в 100 раз выше, чем в отношении JAK3. Ключевую роль в патогенезе атопического дерматита играют провоспалительные цитокины (в т.ч. ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-22, TSLP, ИЛ-31 и интерферон-γ), которые передают сигнал через сигнальный путь JAK1. Упадацитиниб ингибирует JAK1, вследствие чего снижается передача сигналов многих медиаторов воспаления, которые способствуют развитию признаков и симптомов атопического дерматита, таких как экзематозные поражения кожи и зуд.

Провоспалительные цитокины (в преимущественно ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-15 и интерферон-γ) передают сигналы через путь JAK1 и вовлечены в патогенез язвенного колита. Ингибирование JAK1 упадацитинибом модулирует передачу сигналов JAK-зависимых цитокинов, лежащих в основе воспалительной реакции, признаков и симптомов язвенного колита.

Фармакодинамические эффекты

Ингибирование ИЛ-6-индуцированного фосфорилирования STAT3 и ингибирование ИЛ-7- индуцированного фосфорилирования STAT5

Прием упадацитиниба (в лекарственной форме с немедленным высвобождением) у здоровых добровольцев приводил к зависимому от дозы и концентрации ингибированию ИЛ-6-индуцированного (JAK1/JAK2) фосфорилирования STAT3 и ИЛ-7-индуцированного (JAK1/JAK3) фосфорилирования STAT5 в крови. Максимальное ингибирование наблюдалось через 1 ч после приема препарата с возвращением значений показателей фосфорилирования до значений, близких к исходному уровню, по окончании применения препарата.

Лимфоциты

У пациентов с ревматоидным артритом во время лечения упадацитинибом наблюдалось небольшое временное увеличение среднего абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем вплоть до недели 36. Количество лимфоцитов постепенно возвращалось к исходному или близкому к исходному уровню при продолжении лечения.

Иммуноглобулины

В контролируемом периоде у пациентов с ревматоидным артритом во время терапии упадацитинибом наблюдалось небольшое снижение концентрации IgG и IgM в крови по сравнению с исходными значениями; однако средние значения на исходном уровне и во время всех визитов были в диапазоне нормальных значений.

Высокочувствительный C-реактивный белок

У пациентов с ревматоидным артритом во время первой недели терапии упадацитинибом происходило значительное снижение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка по сравнению с исходным уровнем, данный эффект сохранялся на протяжении всего периода лечения.

Кардиоэлектрофизиология

Влияние упадацитиниба на длину интервала QT_c оценивали у пациентов, получивших одну и несколько доз упадацитиниба. Упадацитиниб не вызывает удлинения интервала QT_c в терапевтических и превышающих таковые концентрациях в плазме крови.

Исследование применения вакцины

Влияние упадацитиниба на гуморальный ответ после введения инактивированной пневмококковой 13-валентной конъюгированной вакцины было оценено у 111 пациентов с ревматоидным артритом, получавших постоянную терапию упадацитинибом в дозе 15 мг (n = 87) или 30 мг (n = 24). 97% пациентов (n = 108) принимали сопутствующую терапию метотрексатом. Вакцинация привела к удовлетворительному гуморальному ответу у 67.5% (95% ДИ: 57.4, 77.5) и 56.5% (95%ДИ: 36.3, 76.8) пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 15 мг и 30 мг соответственно.

Краткая информация о клинических исследованиях

Ревматоидный артрит

Применение препарата РАНВЭК 15 мг 1 раз/сут изучали в следующих популяциях пациентов:

• пациенты, ранее не получавшие метотрексат;
• пациенты с недостаточным ответом на метотрексат или другие базисные противовоспалительные препараты (БПВП);
• пациенты с недостаточным ответом или непереносимостью хотя бы одного генно-инженерного биологического препарата (ГИБП).

У пациентов, принимавших препарат РАНВЭК 15 мг, наблюдались статистически достоверно лучшиеответы на терапию по сравнению с плацебо или метотрексатом:

• низкая активность заболевания и клиническая ремиссия (в т.ч. Boolean ремиссия). По сравнению с адалимумабом достоверно более высокая частота низкой активности заболевания и клинической ремиссии была достигнута уже на 8-й неделе с поддержанием преимущества в течение 48 недель;
• ответы ACR20, ACR50 и ACR70, за исключением популяции с неадекватным ответом на ГИБП для ACR70; достоверно более высокая доля пациентов, получавших препарат РАНВЭК 15 мг, достигла ответов ACR20/50/70 за период с 12-й по 48-ю неделю по сравнению с адалимумабом;
• улучшение отдельных компонентов ACR, включая число болезненных (ЧБС) и припухших суставов (ЧПС), общую оценку пациентом и общую оценку врачом, оценку по опроснику HAQ-DI, оценку боли и уровень вчСРБ; у пациентов, получавших препарат РАНВЭК 15 мг, наблюдалось достоверно более значимое улучшение физической функции по сравнению с адалимумабом уже на 8-й неделе с поддержанием преимущества в течение 48 недель. Достоверно более значимое уменьшение боли наблюдалось уже на 1-й неделе по сравнению с плацебо и уже на 4-й неделе по сравнению с адалимумабом;
• торможение прогрессирования структурного повреждения суставов как согласно оценке эрозии, так и согласно оценке сужения суставной щели;
• уменьшение средней продолжительности и выраженности утренней скованности в суставах, в том числе по сравнению с адалимумабом;
• снижение утомляемости согласно оценке по опроснику FACIT-F, в т.ч. по сравнению с адалимумабом.

Эффективность терапии достигалась быстро по всем показателям, при этом достоверно больший ответ наблюдался уже на первой неделе лечения по показателям ACR20 и HAQ-DI. В целом, достижение низкой активности заболевания, клинической ремиссии, ответов ACR20/50/70 было сопоставимым в различных подгруппах пациентов, включая как получавших, так и не получавших сопутствующую терапию метотрексатом, и сохранялось в течение 3 лет терапии на основании доступных данных продленных исследований.

Псориатический артрит

Применение препарата РАНВЭК 15 мг 1 раз/сут исследовали в популяциях пациентов с недостаточным ответом на БПВП и пациентов с недостаточным ответом на ГИБП. У пациентов, принимавших препарат РАНВЭК 15 мг, наблюдались статистически достоверно лучшие ответы на терапию по сравнению с плацебо:

• ответы ACR20, ACR50 и ACR70; по показателю ACR20 на 12-й неделе наблюдалась не меньшая эффективность по сравнению с адалимумабом;
• улучшение отдельных компонентов ACR, включая ЧБС и ЧПС, общую оценку пациентом, общую оценку врачом, оценку по опроснику HAQ-DI, оценку боли и уровень вчСРБ;
• минимальная активность заболевания;
• разрешение энтезита и дактилита у пациентов с данными проявлениями исходно;
• ответы PASI 75/90/100;
• снижение выраженности симптомов псориатического спондилита по сравнению с исходным уровнем согласно оценке с помощью Батского индекса активности заболевания при анкилозирующем спондилите (BASDAI) и оценке активности заболевания при анкилозирующем спондилите (ASDAS);
• торможение прогрессирования структурного повреждения суставов как согласно оценке эрозии, так и согласно оценке сужения суставной щели;
• снижение утомляемости по сравнению с исходным уровнем согласно оценке по опроснику FACIT-F.

Эффективность лечения достигалась быстро по всем показателям, при этом достоверно больший ответ наблюдался уже на второй неделе лечения по показателю ACR20. Эффективность терапии поддерживалась по всем показателям в течение 56 недель. Ответ на терапию был сопоставимым у пациентов, получавших и не получавших сопутствующую терапию БПВП. Эффективность препарата РАНВЭК 15 мг была подтверждена независимо от оцениваемых подгрупп, включая исходный ИМТ, исходный уровень вчСРБ и количество предшествующих БПВП (≤ 1 или > 1).

Аксиальный спондилоартрит

Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит

Применение препарата РАНВЭК 15 мг 1 раз/сут изучали у пациентов с недостаточным ответом на ≥ 2 НПВП или с непереносимостью или противопоказанием к применению НПВП, а также у пациентов с недостаточным ответом или непереносимостью терапии ГИБП. У пациентов наблюдались объективные признаки воспаления (CРБ выше ВГН и (или) признаки сакроилиита на МРТ), но отсутствовали четкие рентгенологические признаки структурного повреждения крестцово-подвздошных сочленений. У пациентов, принимавших препарат РАНВЭК 15 мг, наблюдались статистически достоверно лучшие ответы на терапию по сравнению с плацебо:

• ответы ASAS40, ASAS20;
• улучшение отдельных компонентов ASAS (общая оценка пациентом активности заболевания, общая оценка боли в спине, оценка воспаления (как часть опросника BASDAI) и оценка функции (BASFI));
• частичная ремиссия по ASAS;
• ответ BASDAI50;
• неактивное заболевание по ASDAS; низкая активность заболевания по ASDAS, значительное улучшение по ASDAS;
• снижение оценки по шкале ASDAS-CRP и уровня вчСРБ по сравнению с исходным уровнем;
• снижение выраженности энтезита, оцениваемое по изменению показателя MASES (Маастрихтский индекс счета энтезитов при анкилозирующем спондилите) по сравнению с исходным уровнем у пациентов с энтезитом исходно;
• уменьшение общей и ночной боли в спине;
• улучшение качества жизни, связанного со здоровьем, и общего состояния здоровья согласно оценке по шкале ASQoL и индексу здоровья ASAS соответственно;
• снижение утомляемости по сравнению с исходным уровнем согласно оценке по опроснику FACIT-F;
• уменьшение МРТ-признаков воспаления в позвоночнике и крестцово-подвздошных сочленениях.

Эффективность терапии достигалась быстро по всем показателям, при этом значимо больший ответ по показателю ASAS40 наблюдался уже на второй неделе лечения. Эффективность препарата РАНВЭК 15 мг была подтверждена в разных подгруппах, включая пол, исходный ИМТ, продолжительность симптомов аксиального спондилоартрита без рентгенологического подтверждения, исходный уровень вчСРБ, МРТ-признаки сакроилиита и предшествующее применение ГИБП.

Анкилозирующий спондилит (рентгенологический аксиальный спондилоартрит)

Применение препарата РАНВЭК 15 мг 1 раз/сут изучали у пациентов с недостаточным ответом на ≥ 2 НПВП или с непереносимостью или противопоказанием к применению НПВП, а также у пациентов с недостаточным ответом или непереносимостью одного или двух ГИБП. У пациентов, принимавших препарат РАНВЭК 15 мг, наблюдались статистически достоверно лучшие ответы на терапию по сравнению с плацебо:

• ответы ASAS40, ASAS20 (включая улучшение отдельных компонентов ASAS – общая оценка пациентом активности заболевания, общая оценка боли в спине, оценка воспаления (как часть BASDAI) и оценка функции (BASFI));
• частичная ремиссия по ASAS;
• ответ BASDAI50;
• неактивное заболевание по ASDAS; низкая активность заболевания по ASDAS, значительное улучшение по ASDAS;
• снижение оценки по шкале ASDAS-CRP и уровня вчСРБ по сравнению с исходным уровнем;
• снижение выраженности энтезита, оцениваемое по изменению показателя MASES по сравнению с исходным уровнем у пациентов с энтезитом исходно;
• уменьшение общей и ночной боли в спине;
• улучшение качества жизни, связанного со здоровьем, и общего состояния здоровья согласно оценке по шкале ASQoL и индексу здоровья ASAS соответственно;
• снижение утомляемости по сравнению с исходным уровнем согласно оценке по опроснику FACIT-F;
• улучшение подвижности позвоночника, измеряемое по изменению Батского метрологического индекса анкилозирующего спондилита (BASMI) по сравнению с исходным уровнем;
• уменьшение МРТ-признаков воспаления в позвоночнике и крестцово-подвздошных сочленениях.

Эффективность терапии достигалась быстро по всем показателям, при этом значимо больший ответ по показателю ASAS40 наблюдался уже на второй неделе и по оценке общей боли в спине уже на первой неделе лечения. Эффективность по всем показателям сохранялась в течение 2-х лет. Эффективность препарата РАНВЭК 15 мг была подтверждена независимо от характеристик оцениваемых подгрупп, включая пол, исходный ИМТ, продолжительность симптомов анкилозирующего спондилита, исходный уровень вчСРБ и предшествующее применение ГИБП.

Атопический дерматит

Применение препарата РАНВЭК в дозах 15 мг и 30 мг 1 раз/сут оценивали у пациентов в возрасте 12 лет и старше в качестве монотерапии или в комбинации с топическими кортикостероидами (ТКС). На 16-й неделе пациенты, получавшие РАНВЭК 15 мг ± ТКС или 30 мг ± ТКС, достигли статистически достоверно лучших ответов по сравнению с плацебо:

• vIGA-AD 0/1 (общая оценка исследователем "чисто" или "почти чисто" со снижением оценки на ≥ 2 балла по порядковой шкале 0-4);
• EASI 75/90/100 (улучшение на 75 %/90 %/100 % значения индекса распространенности и тяжести экземы); при применении обеих доз было достигнуто быстрое улучшение кожи (определяемое как EASI 75 на 2-й неделе);
• клинически значимое уменьшение зуда (определяемое как уменьшение на ≥ 4 балла максимальной интенсивности кожного зуда по числовой рейтинговой шкале), с различиями, наблюдаемыми уже через 1 день после начала приема препарата РАНВЭК в дозе 30 мг и через 2 дня - препарата РАНВЭК в дозе 15 мг;
• клинически значимое уменьшение кожной боли;
• клинически значимое уменьшение сообщаемой пациентами оценки влияния АтД на сон, повседневную активность и эмоциональное состояние;
• клинически значимое улучшение частоты симптомов АтД и качества жизни, связанного со здоровьем, согласно POEM и DLQI соответственно;
• достижение оценок выраженности тревоги по шкале HADS-тревога и депрессии по шкале HADS-депрессия < 8.

Эффекты лечения в подгруппах (масса тела, возраст, пол, раса и предшествующее системное лечение иммунодепрессантами) соответствовали результатам в общей популяции исследований. У пациентов, получавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг или 30 мг, результаты, достигнутые на 16-й неделе, сохранялись до 52-й недели. У пациентов, получавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг или 30 мг, зарегистрировано больше дней без применения ТКС с одновременным ответом EASI 75 в течение 16-недельного периода по сравнению с группой плацебо. Эффективность применения у подростков соответствовала эффективности применения у взрослых.

Язвенный колит

Препарат РАНВЭК в дозе 45 мг 1 раз/сут в качестве 8-недельной индукционной терапии и 30 мг или 15 мг 1 раз/сут в качестве 52-недельной поддерживающей терапии оценивали у пациентов с недостаточным ответом, потерей ответа или непереносимостью предшествующих традиционных и (или) биологических препаратов. У пациентов, получавших препарат РАНВЭК в дозе 45/30 мг или препарат РАНВЭК в дозе 45/15 мг, наблюдались статистически достоверно лучшие ответы на терапию по сравнению с плацебо:

• клиническая ремиссия по адаптированному индексу Мейо (aMS): шкала частоты стула (SFS) ≤ 1 и не выше исходного уровня, шкала крови в стуле (RBS) = 0, шкала эндоскопии с централизованной оценкой (ES) ≤ 1 при отсутствии контактной ранимости;
• клинический ответ по aMS: снижение на ≥ 2 балла и ≥ 30 % от исходного уровня и снижение RBS на ≥ 1 балла от исходного уровня или абсолютное значение RBS ≤ 1;
• исчезновение симптомов, включая императивные позывы к дефекации и боль в животе;
• улучшение по результатам эндоскопического обследования: эндоскопическое улучшение (ES ≤ 1 при отсутствии контактной ранимости) и эндоскопическая ремиссия (ES 0);
• улучшение по результатам комбинированной гистологической и эндоскопической оценки: гисто-эндоскопическое улучшение слизистой оболочки (ES ≤ 1 при отсутствии контактной ранимости и оценка по шкале Geboes ≤ 3,1, что указывает на нейтрофильную инфильтрацию в < 5 % крипт, отсутствие деструкции крипт, эрозий, изъязвлений и грануляционной ткани), а также заживление слизистой оболочки (ES = 0 и оценка по шкале Geboes < 2, что указывает на отсутствие нейтрофилов в криптах или собственной пластинке и отсутствие увеличения количества эозинофилов, отсутствие деструкции крипт, эрозий, изъязвлений и грануляционной ткани);
• бесстероидная клиническая ремиссия;
• улучшение показателей качества жизни, связанного со здоровьем, согласно оценкам по опросникам FACIT-F и IBDQ;
• снижение уровней вчСРБ и фекального кальпротектина.

Эффективность терапии достигалась быстро: большинство пациентов, получавших РАНВЭК в дозе 45 мг 1 раз в сутки, достигли клинического ответа (определяемого как снижение неполного индекса aMS на ≥1 балл и на ≥30% от исходного уровня при снижении RBS на ≥1 балл или абсолютном значении RBS ≤ 1) уже на второй неделе. Эффективность по aMS была подтверждена у пациентов, у которых не было достигнуто клинического ответа после 8 недель лечения препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг 1 раз/сут, и которые дополнительно получали препарат РАНВЭК в дозе 45 мг 1 раз/сут в течение 8 недель (всего 16 недель).

Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12 - такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

В терапевтическом диапазоне доз концентрация упадацитиниба в плазме крови пропорциональна дозе. Препарат достигает C_ss в плазме крови в течение 4 дней с незначительной кумуляцией после применения 1 раз/сут в течение нескольких дней. Фармакокинетические свойства препарата РАНВЭК представлены в таблице 1.

Таблица 1. Фармакокинетические свойства препарата РАНВЭК

^а На основании введения единичной дозы раствора [¹⁴С] упадацитиниба немедленного высвобождения в исследовании массового баланса.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Значение AUC упадацитиниба было на 18%, 33% и 44% выше у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. Режим дозирования для пациентов с нарушением функции почек см. в разделе "Режим дозирования".

Пациенты с нарушением функции печени. Нарушение функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Значение AUC упадацитиниба было на 28% и 24% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Значение C_max упадацитиниба оставалось неизменным у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести и увеличивалось на 43% у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести по сравнению с нормальной функцией печени. Влияние упадацитиниба у пациентов с тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени не изучалось.

Индивидуальные факторы. Масса тела, пол, раса, этническая принадлежность и возраст не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Фармакокинетика упадацитиниба сопоставима у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, аксиальным спондилоартритом, атопическим дерматитом и язвенным колитом.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику упадацитиниба

Метаболизм упадацитиниба in vitro опосредован цитохромом CYP3A4 при минимальном участии цитохрома CYP2D6. Влияние совместного применения с другими препаратами на концентрацию упадацитиниба в плазме крови представлено в таблице 2.

Таблица 2. Результаты исследования фармакокинетики упадацитиниба при совместном применении с другими лекарственными препаратами

ДИ - доверительный интервал.

^а Сравнение соотношения значений C_max и AUC при совместном применении препарата с упадацитинибом по сравнению с применением упадацитиниба без совместного применения с другими лекарственными препаратами.

b Упадацитиниб применялся в лекарственной форме с немедленным высвобождением.

Метотрексат, ингибиторы ОАТР1В и лекарственные препараты, изменяющие pH (например, антациды или ингибиторы протоновой помпы), не оказывают влияния на содержание упадацитиниба в плазме крови. Метаболический фенотип, связанный с активностью CYP2D6, не оказывает влияния на фармакокинетику упадацитиниба, что означает, что ингибиторы CYP2D6 не оказывают клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови.

Потенциальное влияние упадацитиниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Влияние упадацитиниба на концентрации других лекарственных препаратов в плазме крови приведено в таблице 3.

Таблица 3. Изменение фармакокинетики совместно применяемых лекарственных препаратов в присутствии упадацитиниба

ДИ - доверительный интервал.

^а Сравнение соотношения значений C_max и AUC при совместном применении препарата с упадацитинибом по сравнению с применением препарата без совместного применения с упадацитинибом.

Упадацитиниб не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови этинилэстрадиола, левоноргестрела, метотрексата или препаратов, являющихся субстратами цитохрома CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9.

Всасывание

Абсорбируется из ЖКТ. TCmax - 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода. Средняя биодоступность - 20-25%. В большинстве случаев после приема препарат внутрь (0.3 мг/кг/сут) после трансплантации печени C_ss достигается в течение 3 дней.

Скорость и степень абсорбции такролимуса выше при приеме препарата натощак. При одновременном применении препарата с пищей отмечено снижение скорости и степени абсорбции, которое более выражено после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Влияние пищи, богатой углеводами менее выражено.

Прием пищи с умеренным содержанием жиров снижает скорость и степень абсорбции.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса снижалась при приеме внутрь после еды (34% калорий). Кроме того, было отмечено уменьшение AUC (27%) и C_max (50%) и ТC_max (173%) в цельной крови.

У пациентов с трансплантатом почек в стабильном состоянии влияние приема пищи на биодоступность препарата было менее выражено. Отмечалось уменьшение AUC (2-12%) и C_max (15-38%) и увеличение ТC_max (38-80%) в цельной крови.

Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

Выявлена сильная корреляция между AUC и минимальными концентрациями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с чем контроль концентрации такролимуса в крови может служить для объективной оценки его системного действия.

Распределение и выведение

В организме человека распределение такролимуса после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. Препарат в значительной степени связывается с эритроцитами, поэтому коэффициент распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови такролимус хорошо связывается с белками (> 98.8%), главным образом с сывороточным альбумином и альфа1-гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный V_d на основе концентрации в плазме крови, составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы), а в цельной крови - 47.6 л.

Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, рассчитанный на основании концентрации препарата в цельной крови, составил 2.25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почек и сердца значения этого параметра составили 4.1 л/ч, 6.7 л/ч и 3.9 л/ч, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в два раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Более высокий клиренс, наблюдаемый после трансплантации, вероятно обусловлен такими факторами, как низкий гематокрит и гипопротеинемия, что приводит к увеличению свободной фракции такролимуса, или же усилением метаболизма на фоне высоких доз глюкокортикостероидов.

T_1/2 такролимуса продолжительный и изменчивый. У здоровых добровольцев среднее значение T_1/2 из цельной крови составляет примерно 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени T_1/2 составляет в среднем 11.7 ч и 12.4 ч, соответственно, по сравнению с 15.6 ч у взрослых пациентов с трансплнтатом почки.

Метаболизм

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при участии печеночного микросомального цитохрома Р450-3А4 (изоэнзима CYP3A4). Кроме того, метаболизм такролимуса происходит в стенке кишечника. Выявлено несколько метаболитов препарата, среди которых только один обладает существенной иммуносупрессивной активностью в условиях in vitro эквивалентной такролимусу. Другие метаболиты обладают весьма слабой иммуносупрессивной активностью. В системном кровотоке в низких концентрациях определяется только один неактивный метаболит.
Следовательно, метаболиты не играют роли в формировании фармакологической активности такролимуса.

Выведение

После в/в введения и приема внутрь такролимуса, меченного ¹⁴С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводится через кишечник. Примерно 2% выводится почками. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и кале, следовательно, такролимус практически полностью метаболизируется до выведения из организма. Основным путем элиминации является желчь.

Беременность

Данные о применении упадацитиниба у беременных женщин ограничены. Полученных данных недостаточно для информирования о рисках развития врожденных дефектов и выкидышей, связанных с применением данного лекарственного препарата.

Согласно результатам исследований на животных, упадацитиниб может оказывать влияние на развитие плода.

В эмбриофетальных исследованиях токсического воздействия препарата у крыс и кроликов упадацитиниб оказывал тератогенное действие в случае, если животные получали упадацитиниб в период органогенеза в дозе, в 1.6 и 15 раз превышающей клиническую дозу 15 мг и в 0.8 и 7.6 раз превышающей клиническую дозу 30 мг и в 0.6 и 5.6 раз превышающей клиническую дозу 45 мг для крыс и кроликов соответственно. Согласно результатам исследования пре- и постнатального развития на крысах, применение упадацитиниба не оказывало токсического воздействия на самок и детенышей.

Предполагаемый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидышей для беременных женщин неизвестен. Во время любой беременности сохраняется риск развития врожденного дефекта, выкидыша или других неблагоприятных последствий.

Риск для матери и/или эмбриона/плода, связанный с болезнью

Опубликованные данные свидетельствуют о том, что повышение активности заболевания связано с риском развития неблагоприятных исходов беременности у женщин с ревматоидным артритом. Неблагоприятные исходы беременности включают преждевременные роды (до 37 недели беременности), низкую массу тела при рождении (менее 2500 г) и малый вес для гестационного возраста при рождении.

Данные, полученные в ходе исследований на животных

В исследованиях на крысах и кроликах была продемонстрирована тератогенность упадацитиниба при введении животным в дозе, в 1.6 и 15 раз превышающей клиническую дозу 15 мг и в 0.8 и 7.6 раз превышающей клиническую дозу 30 мг и в 0.6 и 5.6 раз превышающей клиническую дозу 45 мг (дозы для перорального введения материнским особям составляли 4 мг/кг/сут и 25 мг/кг/сут соответственно и были рассчитаны на основании значения AUC).

В двух исследованиях эмбриофетального развития на крысах введение препарата животным осуществляли в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность у крыс на всех исследованных дозах, за исключением самой низкой - 1.5 мг/кг/сут. При введении доз 4, 5, 25 и 75 мг/кг/сут прием упадацитиниба приводил к увеличению частоты развития деформации плечевой кости и лопаточной кости. Кроме того, введение дозы 75 мг/кг/сут приводило к увеличению частоты развития деформации костей передних и задних конечностей. Кроме того, при приеме доз 25 и 75 мг/кг/сут наблюдалось увеличение частоты деформации ребер и нарушений развития скелета, которое также было связано с применением упадацитиниба.

В исследовании эмбриофетального развития на кроликах введение препарата животным осуществляли в период органогенеза с 7-го по 19-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность в дозе 25 мг/кг/сут. Среди наблюдавшихся у кроликов нарушений развития, связанных с применением препарата в дозе 25 мг/кг/сут, было отмечено увеличение частоты постимплантационной гибели плода, увеличение общей частоты и частоты ранней резорбции зародыша, снижение массы тела плода и увеличение частоты развития пороков сердца. Кроме того, в группе животных, получавших дозу 25 мг/кг/сут, наблюдалось токсическое действие препарата на женские особи, выражавшееся в снижении массы тела животных и потребления пищи, а также увеличении частоты самопроизвольных абортов.

В исследовании пре- и постнатального развития на крысах оценивали развитие потомства при условии, что материнские особи подвергались воздействию препарата с момента имплантации и далее на протяжении вскармливания до момента прекращения вскармливания детенышей. Поскольку развитие отклонений, вызванных действием лекарственного препарата в данный период времени, может быть отложенным, наблюдения продолжали до наступления половой зрелости потомства. Препарат вводили материнским особям, начиная с 6-го дня беременности по 20-й день вскармливания. Ни на одном из уровней дозы упадацитиниб не оказывал действия на конечные точки, связанные с поведением и репродуктивной функцией материнских особей и потомства.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли упадацитиниб или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Доступные данные исследований фармакодинамики и токсического воздействия препарата на животных показали выделение упадацитиниба в молоко.

Нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста.

Не следует применять препарат РАНВЭК во время грудного вскармливания.

Данные, полученные в ходе исследований на животных

После введения упадацитиниба кормящим самкам крыс концентрация упадацитиниба в молоке примерно в 30 раз превышала содержание упадацитиниба в плазме крови материнской особи. Около 97% выводимого с молоком вещества представляло собой исходный лекарственный препарат.

Женщины с репродуктивным потенциалом

В исследованиях эмбриофетального развития на животных упадацитиниб оказывал тератогенное действие на крыс и кроликов.

Женщинам с сохраненной детородной функцией необходимо использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата РАНВЭК и, по меньшей мере, в течение 4 недель после окончания лечения.

Фертильность

Исследования у крыс не показали негативного воздействия упадацитиниба на репродуктивную функцию самцов и самок с репродуктивным потенциалом.

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать его беременным, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения для матери оправдывает потенциальный риск для плода. При применении препарата in utero следует контролировать состояние новорожденного для выявления возможных побочных эффектов такролимуса (в частности, нефротоксичность). Существует риск преждевременных родов (<37 недель), развитие гиперкалиемии у новорожденного, которая, тем не менее, самопроизвольно корригируется.

Данные клинических исследований показали, что такролимус экскретируется с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание, поскольку нельзя исключить нежелательное воздействие препарата на организм ребенка.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет, за исключением пациентов с атопическим дерматитом в возрасте от 12 лет и старше.

Следует применять с осторожностью у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Тяжелые инфекции

Имеются данные о развитии тяжелых и иногда смертельных инфекций у пациентов с ревматоидным артритом, принимавших препарат РАНВЭК. Наиболее распространенные тяжелые инфекции, которые наблюдались при применении препарата РАНВЭК, включали пневмонию и флегмону (см. раздел "Побочное действие"). При применении препарата РАНВЭК были отмечены такие оппортунистические инфекции, как туберкулез, мультидерматомный опоясывающий лишай, кандидоз ротовой полости/пищевода и криптококкоз.

Не следует применять препарат РАНВЭК для лечения пациентов с тяжелыми инфекциями в активной форме, включая локализованные инфекции. Следует учитывать риски и преимущества проведения терапии до начала применения препарата РАНВЭК у пациентов:

• с хронической или рецидивирующей инфекцией;
• находившихся в контакте с пациентом с туберкулезом;
• с указаниями на тяжелую или оппортунистическую инфекцию в анамнезе;
• которые проживали или путешествовали в районах с повышенным риском инфицирования туберкулезом или эндемическим микозом

или

• с сопутствующими заболеваниями, увеличивающими риск развития инфекции.

Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития признаков или симптомов развития инфекции во время и после терапии препаратом РАНВЭК. В случае развития у пациента тяжелой или оппортунистической инфекции следует прервать прием препарата. В случае развития у пациента нового инфекционного заболевания во время терапии препаратом РАНВЭК необходимо быстро провести полное, подходящее для больных с ослабленным иммунитетом диагностическое обследование и начать соответствующую терапию. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентом и прервать прием препарата РАНВЭК, если пациент не отвечает на противоинфекционную терапию. Возобновление приема препарата РАНВЭК возможно после обеспечения полного контроля инфекционного заболевания.

Туберкулез

Перед началом терапии препаратом РАНВЭК следует провести обследование пациентов на предмет наличия туберкулеза. Не следует назначать терапию препаратом РАНВЭК пациентам с активной формой туберкулеза. При наличии у пациентов ранее не леченной латентной формы туберкулеза перед началом терапии препаратом РАНВЭК следует рассмотреть применение противотуберкулезной терапии.

Рекомендуется проконсультироваться с врачом с опытом лечения туберкулеза для решения вопроса о необходимости противотуберкулезной терапии у конкретного пациента. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на наличие латентной формы туберкулеза до начала терапии.

Реактивация вирусной инфекции

В клинических исследованиях были отмечены случаи реактивации вирусных инфекций (например, опоясывающего герпеса) (см. раздел "Побочное действие"). Наблюдался более высокий риск развития опоясывающего герпеса у пациентов, получавших упадацитиниб в Японии. Если у пациента развился опоясывающий герпес, следует рассмотреть возможность временного прерывания терапии препаратом РАНВЭК до разрешения эпизода заболевания.

Перед началом и во время терапии препаратом РАНВЭК пациентов следует обследовать на предмет наличия вирусного гепатита и, необходимо мониторировать пациентов на предмет реактивации вирусной инфекции в соответствии с клиническими рекомендациями. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к антигену вируса гепатита С или на содержание РНК вируса гепатита С были исключены из клинических исследований. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к поверхностному антигену вируса гепатита В или на содержание ДНК вируса гепатита В были исключены из клинических исследований. При обнаружении ДНК гепатита В во время приема препарата РАНВЭК следует проконсультироваться со специалистом по лечению заболеваний печени.

Вакцинация

Данные о реакции пациентов, принимающих препарат, на вакцинирование живыми или инактивированными вакцинами отсутствуют. Применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед началом терапии препаратом РАНВЭК не рекомендуется. Перед применением препарата всем пациентам рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации, в т.ч. профилактическую вакцинацию против опоясывающего герпеса (см. данные об инактивированной пневмококковой 13-валентной конъюгированной вакцине при одновременном применении с упадацитинибом в разделе "Фармакологическое действие").

Злокачественные новообразования

У пациентов с ревматоидным артритом повышен риск развития злокачественных новообразований, включая лимфомы. Применение иммунодепрессантов может увеличить риск развития злокачественных новообразований, включая лимфомы.

В крупном рандомизированном исследовании с активным контролем, включавшем пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, и имеющих, по крайней мере, один дополнительный фактор сердечно-сосудистого риска, при применении другого ингибитора JAK – тофацитиниба – наблюдалось увеличение частоты злокачественных новообразований, особенно рака легкого, лимфомы и немеланоцитарного рака кожи (НМРК) по сравнению с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО).

В клинических исследованиях препарата РАНВЭК наблюдалось развитие злокачественных новообразований (см. раздел "Побочное действие"). При приеме препарата РАНВЭК в дозе 30 мг наблюдалась более высокая частота развития злокачественных новообразований – за счет случаев НМРК - по сравнению с приемом РАНВЭК в дозе 15 мг.

Следует оценить пользу и риск применения препарата перед началом терапии у пациентов с диагностированным злокачественным новообразованием, кроме успешно излеченного НМРК, и перед продолжением терапии препаратом РАНВЭК у пациентов, злокачественное новообразование у которых развилось в ходе терапии.

Немеланоцитарный рак кожи

У пациентов, получавших лечение препаратом РАНВЭК, были отмечены случаи развития НМРК. Рекомендуется проводить регулярное обследование кожи пациентов с повышенным риском развития рака кожи.

Значимые сердечно-сосудистые события (MACE)

В крупном рандомизированном исследовании с активным контролем у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, имеющих как минимум один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистого заболевания, при приеме другого ингибитора JAK - тофацитиниба – наблюдалась более высокая частота развития значимых сердечно-сосудистых событий (MACE), включая инфаркт миокарда, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы ФНО.

Необходимо оценить риски и преимущества терапии препаратом РАНВЭК до ее начала у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний или при рассмотрении вопроса о продолжении лечения препаратом РАНВЭК у пациентов, у которых наблюдались MACE.

Венозная тромбоэмболия

У пациентов, принимающих ингибиторы JAK, включая препарат РАНВЭК, были зарегистрированы случаи тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

В крупном рандомизированном исследовании с активным контролем у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, имеющих как минимум один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистого заболевания, при приеме другого ингибитора JAK– тофацитиниба – наблюдалось дозозависимое повышение частоты развития венозного тромбоза и тромбоэмболии по сравнению с ингибиторами ФНО.

При возникновении данных клинических признаков необходимо незамедлительно обследовать пациента и назначить соответствующее лечение.

Реакции гиперчувствительности

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших препарат РАНВЭК, сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности, таких как анафилаксия и ангионевротический отек. В случае возникновения клинически значимой реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить прием препарата РАНВЭК и начать соответствующую терапию (см. раздел "Побочное действие".

Лабораторные показатели

Нейтропения: терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением частоты развития нейтропении (АЧН менее 1000 клеток/мм³). Прямая связь между количеством нейтрофилов и возникновением тяжелых инфекций не установлена.

Лимфопения: в клинических исследованиях препарата РАНВЭК наблюдались случаи снижения АЧЛ до значений менее 500 клеток/мм³. Не было установлено связи между снижением количества лимфоцитов до нижней границы нормы с развитием тяжелой инфекции.

Анемия: в клинических исследованиях препарата РАНВЭК были отмечены случаи снижения уровня гемоглобина до 8 г/дл и ниже.

Большинство упомянутых выше изменений лабораторных показателей были преходящими и достигали нормы при временном прерывании терапии.

Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов целесообразность применения препарата РАНВЭК. Лечение не следует начинать или следует временно прервать у пациентов, которые соответствуют критериям, указанным в Таблице 4 (см. раздел "Режим дозирования").

Липиды

Терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением концентрации липидов, включая уровень общего холестерина, ЛПНП и ЛПВП (см. раздел "Побочное действие"). При использовании терапии статинами повышенный уровень ЛПНП снижался до значений, наблюдавшихся до начала лечения. Влияние наблюдавшегося увеличения концентрации липидов на частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, не установлено.

Пациентов следует наблюдать через 12 недель после начала терапии и далее в соответствии с клиническими рекомендациями по гиперлипидемии.

Повышение активности печеночных ферментов

Терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением частоты повышения уровня печеночных ферментов по сравнению с приемом плацебо.

Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов целесообразность применения препарата РАНВЭК. Рекомендуется незамедлительно изучить причину повышения уровня печеночных ферментов, чтобы выявить возможные случаи медикаментозного поражения печени.

Если во время рутинного ведения пациента наблюдается повышение активности АЛТ или ACT, и есть подозрение на медикаментозное поражение печени, следует прервать терапию препаратом РАНВЭК до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.

Иммунодепрессанты

Совместное применение препарата РАНВЭК с другими иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус, ГИБП или другими ингибиторами JAK, не изучалось в клинических исследованиях, поэтому не рекомендуется, поскольку нельзя исключить риск, связанный с аддитивным иммуносупрессивным действием.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат РАНВЭК не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

.В раннем послеоперационном периоде необходимо контролировать следующие показатели: АД, ЭКГ; неврологический и офтальмологический статус, содержание глюкозы в крови натощак, электролиты (в частности, калий), функцию печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели свертывающей системы и определение белков плазмы крови. В случае выявления клинически значимых изменений следует рассмотреть вопрос об' изменении режима, приема иммуносупрессивных препаратов.

Следует избегать совместного приема препарата Такролимус-Тева с растительными препаратами, в частности, с препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), так как существует высокий, риск развития перекрестного взаимодействия, что может привести к снижению концентрации такролимуса в крови и снижению эффективности препарата.

Так как концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться при развитии диареи, то в этом случае необходимо более тщательное наблюдение за концентрацией такролимуса.

Следует избегать одновременного назначения циклоспорина и такролимуса, а также следует соблюдать осторожность при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.

Имеются единичные сообщения о развитии гипертрофии желудочков и межжелудочковой перегородки, регистрируемые как кардиомиопатия. В большинстве случаев эти явления, были обратимы и наблюдались, в основном, у детей с концентрацией такролимуса в крови значительно превышающей рекомендованный уровень.

К другим факторам риска относятся следующие: наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы в анамнезе, прием ГКС, артериальная гипертензия, почечная или печеночная недостаточность, инфекционные заболевания, гиперволемия и отеки. Таким образом, в группу риска входят дети и пациенты, длительное время получающие иммуносупрессивную терапию в высоких дозах. За такими пациентами следует тщательно наблюдать; регулярно проводить УЗИ сердца, ЭКГ как до, так и после трансплантации. В случае развития и выявления изменений следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Такролимус-Тева или о переходе на другой иммуносупрессивный препарат.

Такролимус-Тева способен удлинять интервал QT, но обладает слабым потенциалом в развитии двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (torsade de рointes). При назначении препарата пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT следует соблюдать осторожность.

У пациентов, принимавших таролимус, отмечалось развитие лимфопролиферативных заболеваний, связанное с вирусом Эпштейна-Барр (EBV). Пациентам, принимающим препарат Такролимус-Тева, не следует назначать антилимфоцитарные препараты. У детей младшего возраста (до двух лет), EBV-VCA-отрицательны детей наблюдалось повышение риска развития лимфопролиферативных заболеваний. Следовательно, пациентам данной группы до начала приема препарата Такролимус-Тева следует проводить серодиагностику на EBV-VCA. Во время лечения рекомендуется выполнять ПЦР диагностику EBV. Положительная полимеразная цепная реакция (ПЦР) может сохраняться в течение нескольких месяцев и сама по себе не указывает на наличие лимфопролиферативного заболевания или лимфомы.

Как и в случае с другими иммуносупрессивными препаратами из-за высокого риска развития злокачественных новообразований кожи, следует ограничить контакт пациента с источниками УФ излучения и солнечным светом: рекомендуется носить одежду с длинными рукавами, солнцезащитные очки и головные уборы.

Как и в случае с другими иммуносупрессивными препаратами риск развития вторичного рака не определен.

У пациентов с недостаточностью лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией препарат следует применять с осторожностью (в лекарственной форме препарата содержится лактоза).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, которые усиливаются при совместном приеме с алкоголем.

Мощные ингибиторы CYP3A4

При совместном применении препарата РАНВЭК с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом и кларитромицином и грейпфрутом) наблюдается увеличение концентрации упадацитиниба в плазме крови (см. раздел "Фармакологическое действие"). Следует с осторожностью применять препарат РАНВЭК в дозе 15 мг 1 раз/сут у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. РАНВЭК в дозе 30 мг 1 раз/сут не рекомендуется принимать пациентам с атопическим дерматитом, получающим длительное лечение мощными ингибиторами CYP3A4. Для пациентов с язвенным колитом, принимающих мощные ингибиторы CYP3A4, рекомендуемая индукционная доза составляет 30 мг 1 раз/сут (до 16 недель), а рекомендуемая поддерживающая доза -15 мг 1 раз/сут. Необходимо избегать приема пищи или напитков, содержащих грейпфрут, во время терапии препаратом РАНВЭК.

Мощные индукторы CYP3A4

При совместном применении препарата РАНВЭК с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин) наблюдается снижение концентрации упадацитиниба в плазме крови. Совместное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата РАНВЭК (см. раздел "Фармакологическое действие"). Необходимо наблюдать пациентов на предмет изменений состояния здоровья при совместном применении препарата РАНВЭК с мощными индукторами CYP3A4.

Метаболическое взаимодействие

Метаболизм такролимуса происходит в печени при участии изофермента CYP3A4. Кроме того, имеются признаки наличия, метаболизма в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Сочетанное применение с лекарственными или растительными препаратами, ингибирующими или индуцирующими изофермент CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимуса, что приводит к повышению или снижению его концентрации в крови. Поэтому, при назначении такролимуса с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 зависимыми путями, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и корректировать его дозу для поддержания необходимого клинического действия препарата.

Ингибиторы метаболизма

Нижеуказанные вещества повышали концентрацию такролимуса в крови.

Выраженное взаимодействие было отмечено с противогрибковыми препаратами: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол; антибиотиками группы макролидов: эритромицин; или ингибиторами ВИЧ протеазы (ритонавир). Комбинированное назначение указанных препаратов может потребовать снижения дозы такролимуса практически у всех пациентов.

Менее выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: клотримазол, кларитромицин, джозамицин; нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, даназол, этинилэстрадиол, омепразол и нефазодон.

В условиях in vitro следующие препараты проявили выраженное ингибирующее влияние на метаболизм такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапзон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, квинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Грейпфрутовый сок повышает концентрацию такролимуса в крови, поэтому употреблять его в сочетании с приемом такролимуса не следует.

Индукторы метаболизма

Нижеуказанные вещества снижали концентрацию такролимуса в крови. Выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: рифампицин, фенитоин или экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), на фоне которых может потребоваться повышение дозы такролимуса практически у всех пациентов. Клинически выраженное взаимодействие отмечено с фенобарбиталом. Было показано, что поддерживающие дозы глюкокортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые в связи с реакцией отторжения трансплантата способны повышать концентрацию такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных препаратов

Известно, что такролимус ингибирует изофермент CYP3A4, поэтому комбинированное назначение его с препаратами, чей метаболизм протекает при участии изофермента CYP3A4, может изменять метаболизм этих лекарственных средств. Период полувыведения циклоспорина на фоне приема такролимуса удлиняется. Кроме того, возможно развитие синергических/аддитивных нефротоксических эффектов. По этой причине одновременное назначение циклоспорина и такролимуса противопоказано, а при переводе пациентов с циклоспорина на такролимус следует соблюдать осторожность.
Было показано, что такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.

Так как такролимус способен снижать клиренс стероидных контрацептивов, что повышает экспозицию гормонов, то следует уделить особое внимание решению вопроса о мерах контрацепции во время лечения

Сведения о взаимодействии между такролимусом и статинами весьма ограничены.

Доступные данные свидетельствуют о том, что такролимус не оказывает практически никакого влияния на фармакокинетику статинов.

Результаты исследований на животных показали, что такролимус способен снижать клиренс и повышать период полувыведения фенобарбитала и антипирина.

Другие виды взаимодействия, которые приводят к клинически выраженным эффектам

Комбинированное применение такролимуса с нефротоксическими или нейротоксическими препаратами может способствовать усилению токсических свойств лекарственных препаратов (аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфометоксазол+триметоприм, НПВП, ганцикловир или ацикловир).

Усиление нефротоксичности отмечалось после назначения амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Так как прием такролимуса может приводить к развитию или усугублению гиперкалиемии, следует избегать назначения калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Иммуносупрессивные препараты способны оказывать негативное влияние на эффективность вакцинации. Следует избегать назначения живых вакцин.

Связывание с белками плазмы крови

Такролимус в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Возможно конкурентное взаимодействие с препаратами, обладающими высокой аффинностью к белкам плазмы (НПВП, пероральные антикоагулянты или гипогликемические средства).

В рамках клинических исследований максимальная доза упадацитиниба была эквивалентной 60 мг по показателю суточной AUC при приеме 1 раз/сут препарата пролонгированного действия. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с таковыми, наблюдавшимися при введении более низких доз. Специфической токсичности не обнаружено. Ожидалось, что около 90% введенной дозы упадацитиниба (в диапазоне доз, оцениваемых в клинических исследованиях) будет выводиться в течение 24 ч.

В случае передозировки рекомендуется наблюдать пациента на предмет развития признаков и симптомов развития нежелательных явлений. Пациентам, у которых развились нежелательные реакции, следует назначить соответствующее лечение.

Данные по передозировке такролимуса весьма ограничены. Имеются лишь единичные сообщения о случайной передозировке препарата, при этом отмечались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота и рвота, инфекционные осложнения, крапивница, летаргия, повышение содержания азота мочевины крови и креатинина, а также повышение активности АЛТ.

Специфического антидота к препарату Такролимус-Тева не существует. В случае передозировки назначается общая поддерживающая и симптоматическая терапия. Учитывая высокий молекулярный вес, плохую растворимость в воде и образование прочных связей с эритроцитами и белками плазмы крови, можно предположить, ,что такролимус не подвергается диализу. У некоторых пациентов с очень высокой концентрацией препарата в- плазме крови, гемофильтрация позволила снизить его токсическую концентрацию. В случае развития интоксикации после приема препарата внутрь необходимо, выполнить промывание желудка и/или назначить адсорбенты (активированный уголь) как можно скорее после приема препарата.