Ранекса и Фентадол Резервуар

• стабильная стенокардия.

Хронический болевой синдром сильной и средней степени выраженности:

• боли, вызванные онкологическим заболеванием;
• болевой синдром неонкологического генеза, требующий многократного обезболивания наркотическими анальгетиками (например, невропатия, артрит и артроз, «фантомные» боли после ампутации конечностей).

Рекомендованная начальная доза препарата Ранекса для взрослых составляет 500 мг 2 раза/сут. Через 2-4 недели доза при необходимости может быть увеличена до 1000 мг 2 раза/сут. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг.

При появлении побочных эффектов, вызванных приемом препарата Ранекса (например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить разовую дозу до 500 мг.

Если после этого симптомы не исчезнут, применение препарата должно быть прекращено.

Для пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональные классы по классификации NYHA), с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин), печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью), а также для пациентов с массой тела менее 60 кг и пациентов старше 75 лет рекомендуется титрование дозы препарата.

Прием пищи не влияет на биодоступность препарата, поэтому его можно принимать вне зависимости от приемов пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, не измельчая, не разламывая и не разжевывая.

Доза препарата Фентадол Резервуар подбирается индивидуально в зависимости от состояния пациента, эффективность дозы должна регулярно оцениваться после каждой аппликации ТТС.

ТТС наносится на неповрежденную и необлученную поверхность кожи с минимальным волосяным покровом: грудь, спина, плечи. При необходимости удаления волосяного покрова - его следует состричь (не сбривать!). Если перед нанесением ТТС место аппликации необходимо вымыть, то это следует сделать с помощью чистой воды. Не следует использовать мыло, лосьоны, масла, спирт или другие средства, т.к. они могут вызвать раздражение кожи или изменить ее свойства.

Перед аппликацией кожа должна быть абсолютно сухой. Т.к. ТТС защищена водонепроницаемой наружной защитной пленкой, ее можно не снимать при кратковременном пребывании под душем.

Перед применением ТТС необходимо тщательно проверить на предмет повреждений: разрезанные или поврежденные каким-либо другим способом ТТС не должны использоваться!

Препарат Фентадол Резервуар следует использовать сразу после извлечения из герметичной оригинальной упаковки:

1. Отделить часть защитной пленки с тыльной стороны ТТС.

2. Наложить свободную от пленки часть ТТС на выбранный участок кожи и хорошо прижать ее.

3. Снять оставшуюся часть защитной пленки, не касаясь пальцами липкого слоя.

4. После удаления всей защитной пленки нужно плотно прижать ТТС ладонью в месте аппликации примерно на 30 секунд. Следует убедиться, что ТТС плотно прилегает к коже, особенно по краям. При необходимости может использоваться дополнительная фиксация ТТС.

5. После аппликации ТТС Фентадол Резервуар необходимо вымыть руки чистой водой (без мыла).

ТТС следует наклеивать на 72 ч, после чего ее необходимо поменять на новую (в исключительных случаях замена ТТС производится через 48 ч, но не ранее!). Новую ТТС всегда следует накладывать на другой участок кожи, не захватывая место предыдущей аппликации. На то же место аппликации ТТС можно накладывать повторно не ранее чем через 7 дней.

Анальгезирующий эффект может сохраняться еще в течение некоторого времени после удаления ТТС.

ТТС Фентадол Резервуар не следует делить или разрезать!

Если после удаления ТТС на коже имеются ее остатки, необходимо удалить их при помощи большого количества воды с мылом.

Нельзя использовать спирт и другие растворители для этой цели, т.к. органические растворители (благодаря эффекту ТТС) могут проникнуть через кожу.

Подбор начальной дозы

Начальная доза препарата Фентадол Резервуар подбирается индивидуально, исходя из предшествующего использования наркотических анальгетиков, а также с учетом возможного развития толерантности и ее степени, сопутствующего медикаментозного лечения, общего состояния больного (в т.ч. площадь поверхности тела, возраст, степень истощения).

Пациенты, ранее не принимавшие наркотические анальгетики

При отсутствии ранее проводившегося лечения наркотическими анальгетиками рекомендуется начинать лечение с малых доз - 25 мкг/ч препарата Фентадол Резервуар.

Доза может быть впоследствии уменьшена или увеличена при необходимости на 12.5-25 мкг/ч для достижения наименьшей эффективной дозы препарата Фентадол Резервуар в зависимости от эффекта и необходимости в дополнительной анальгезии (см. Таблицу №1 «Перевод в эквивалентную анальгезирующую дозу» и Таблицу №2 «Рекомендуемая доза препарата Фентадол Резервуар.)

Пациенты, ранее принимавшие наркотические анальгетики

При переходе с перорального или парентерального приема наркотических анальгетиков на препарат Фентадол Резервуар у пациентов с толерантностью к наркотическим анальгетикам первоначальная доза рассчитывается следующим образом:

• определяют суммарную суточную дозу ранее применяемых наркотических анальгетиков;
• полученную суммарную дозу переводят в соответствующую пероральную дозу морфина с использованием Таблицы №1 «Перевод в эквивалентную анальгезирующую дозу»;
• соответствующую дозу фентанила определяют с использованием Таблицы №2 «Рекомендуемая доза препарата Фентадол Резервуар» (в зависимости от суточной пероральной дозы морфина).

Доза может быть впоследствии уменьшена или увеличена при необходимости на 12.5-25 мкг/ч для достижения минимальной эффективной дозы препарата Фентадол Резервуар в зависимости от реакции и необходимости в дополнительной анальгезии. Все внутримышечные (в/м) и пероральные дозы наркотических анальгетиков, приведенных в Таблице №1, эквивалентны по анальгезирующему эффекту 10 мг морфина в/м.

Таблица 1. Перевод в эквивалентную анальгезирующую дозу

Таблица 2. Рекомендуемая доза препарата Фентадол Резервуар (в зависимости от суточной пероральной дозы морфина)

Начальная оценка максимального анальгезирующего эффекта препарата Фентадол Резервуар может быть проведена не ранее чем через 24 ч после аппликации. Это ограничение связано с тем, что повышение концентрации фентанила в сыворотке в первые 24 ч после аппликации происходит постепенно. Поэтому для успешного перехода с одного препарата на другой, предыдущую анальгезирующую терапию следует отменять постепенно после аппликации начальной дозы препарата Фентадол Резервуар до тех пор, пока его анальгезирующее действие не стабилизируется.

В первые 12 ч после назначения ТТС с фентанилом, пациенты должны продолжать получать наркотические анальгетики в предыдущей дозе; если применение превышает 12 ч этот анальгетик назначается в соответствии с необходимостью. Подбор дозы и поддерживающая терапия

ТТС следует заменять новой каждые 72 ч. Доза подбирается индивидуально до достижения необходимого анальгезирующего эффекта.

Если через 48-72 ч после аппликации начальной дозы происходит существенное снижение анальгезирующего эффекта, то замена ТТС может потребоваться через 48 ч.

Доза 25 мкг/ч обычно является достаточной для подбора дозы в нижнем диапазоне доз. Если анальгезия оказалась недостаточной к концу периода действия первой аппликации, то дозу можно увеличивать каждые 3 дня до достижения необходимого эффекта.

Обычно за 1 раз доза увеличивается на 12.5-25 мкг/ч, однако, необходимо учитывать состояние пациента и необходимость в дополнительной анальгезии.

Для достижения дозы более 100 мкг/ч можно одновременно использовать несколько ТТС.

При возникновении "прорывающихся" болей пациентам периодически могут требоваться дополнительные дозы наркотических анальгетиков короткого действия. Если требуемая доза препарата Фентадол Резервуар превышает 300 мкг/ч, следует рассмотреть возможность применения дополнительных или альтернативных методов анальгезии или альтернативных способов введения наркотических анальгетиков. Применение препарата Фентадол Резервуар у особых групп пациентов У пожилых, истощенных и ослабленных пациентов, а также у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью при необходимости доза должна быть снижена. Прекращение лечения препаратом Фентадол Резервуар

Если необходимо прервать применение ТТС, то замену на любые другие наркотические анальгетики следует проводить постепенно, начиная с низкой дозы и медленно ее повышая. Это связано с тем, что содержание фентанила в сыворотке крови после удаления ТТС снижается постепенно; для снижения концентрации фентанила в сыворотке крови на 50% требуется, по меньшей мере, 17 ч. Отмена наркотических анальгетиков должна проводиться постепенно во избежание синдрома "отмены" (тошнота, рвота, диарея, беспокойство и мышечный тремор).

• почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин);
• печеночная недостаточность средней (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) степени;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон);
• одновременное применение с антиаритмическими средствами класса I A (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид), кроме амиодарона; соталолом;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• дефицит лактазы, наследственная непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (только для 1000 мг);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью:

• печеночная недостаточность легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью);
• почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин);
• возраст старше 75 лет;
• масса тела менее 60 кг;
• хроническая сердечная недостаточность (III-IV функциональные классы по классификации NYHA);
• синдром врожденного удлиненного интервала QT в анамнезе, в семейном анамнезе; диагностированное приобретенное удлинение интервала QT;
• недостаточность изофермента CYP2D6;
• одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP3A4 средней силы действия (дилтиазем, флуконазол, эритромицин);
• одновременное применение с индукторами активности изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);
• одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина (верапамил, циклоспорин).

• угнетение дыхательного центра, в том числе острое угнетение дыхания;
• ТТС не следует применять для лечения острой или послеоперационной боли вследствие отсутствия возможности подбора адекватной дозы в короткий период времени и вероятности развития опасного для жизни угнетения дыхания;
• одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), как в течение всего периода применения ингибиторов МАО, так и в течение 14 дней после их отмены;
• раздражение и нарушение целостности кожных покровов, лучевой дерматит в месте предполагаемой аппликации;
• диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного приемом цефалоспоринов, линкозамидов, пенициллинов;
• токсическая диспепсия;
• тяжелые поражения ЦНС;
• кишечная непроходимость;
• тяжелая бронхиальная астма или острый приступ бронхиальной астмы;
• период родовых схваток и родов (включая кесарево сечение), в связи с вероятностью угнетением дыхания плода/новорожденного;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам ТТС.

С осторожностью: дыхательная недостаточность (пневмония, ателектаз и инфаркт легкого, бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, склонность к бронхоспазму), внутричерепная гипертензия, опухоли мозга, черепно-мозговая травма, брадиаритмия, артериальная гипотензия, почечная и печеночная недостаточность, почечная или печеночная колика (в т.ч. в анамнезе), желчнокаменная болезнь, гипотиреоз, пожилые, истощенные и ослабленные пациенты, острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза, общее тяжелое состояние пациента, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, стриктуры мочеиспускательного канала, лекарственная зависимость (в том числе наркотическая), алкоголизм, суицидальная наклонность, гипертермия, одновременный прием инсулина, ГКС, гипотензивных лекарственных средств.

Побочные эффекты, наблюдаемые у пациентов, принимающих препарат Ранекса , в большинстве случаев характеризуются легкой или средней степенью выраженности и развиваются обычно в течение первых 2 недель лечения. Ниже перечислены побочные эффекты, для которых была признана возможная связь с применением препарата Ранекса .

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита, анорексия, дегидратация.

Со стороны психики: нечасто - тревога, бессонница, помутнение сознания, галлюцинации; редко - дезориентация.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение; редко - амнезия, спутанность сознания, потеря сознания, паросмия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, зрительные расстройства.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах; редко - снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - прилив крови к лицу, выраженное снижение АД; редко - похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, кашель, носовые кровотечения; редко - ощущение сдавления в горле.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запоры, тошнота, рвота; нечасто - боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка; редко - панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, гипергидроз; редко - аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, кожная сыпь, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, гематурия, хроматурия; редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны половой системы: редко - эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, удлинение корригированного интервала QT_c, тромбоцитоз и лейкоцитоз, снижение массы тела; редко - повышение активности печеночных ферментов.

Общие расстройства: часто - астения; нечасто - усталость, периферические отеки.

По данным ВОЗ нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, 1/1000, 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Со стороны нервной системы и органов чувств:

Очень часто: головная боль, головокружение, сонливость (в т.ч. у новорожденных);

Часто: седация, анорексия, спутанность сознания, тревога, нервозность, непроизвольные мышечные сокращения, гипестезия;

Нечасто: эйфория, амнезия, бессонница, галлюцинации, ажитация, тремор, парестезия, нарушение речи;

Редко: амблиопия;

Очень редко: нарушение координации движений, судороги (включая клонические судороги и большой эпилептический припадок), депрессия, беспокойство, бред, состояния возбуждения, астения, половая дисфункция, синдром "отмены".

Со стороны дыхательной системы:

Часто: зевота, ринит;

Нечасто: одышка, гиповентиляция;

Очень редко: угнетение дыхания (в т.ч. дыхательная недостаточность, апноэ и брадипноэ), диспноэ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Часто: ощущение сердцебиения;

Нечасто: тахикардия, брадикардия, повышение или снижение АД;

Редко: аритмия, вазодилатация.

Со стороны пищеварительной системы:

Очень часто: тошнота, рвота, запор;

Часто: сухость во рту, диспепсия, боли в области живота;

Нечасто: диарея;

Редко: икота;

Очень редко: кишечная непроходимость, болезненный метеоризм.

Со стороны мочевыводящей системы:

Нечасто: задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей, спазм мочеточников;

Очень редко: олигурия, цисталгия.

Аллергические реакции:

Нечасто: зуд;

Очень редко: анафилаксия.

Дерматологические реакции:

Очень часто: усиленное потоотделение;

Часто: кожная реакция в месте апплиуации;

Нечасто: сыпь, эритрема. Сыпь, эритрема и зуд в месте аппликации в большинстве случаев исчезают в течение одного дняпосле удаления ТТС.

Прочие:

Нечасто: конъюктвит, усталость, недомогоание, гриппоподобные симптомы;

Редко: озноб, периферические отеки.

При длительном применении фентанила, как и при применении других наркотических анальгетиков, могут развиться толерантность, физическая и психическая зависимость, кратковременная ригидность мышц (в том числе грудных). При переходе от ранее принимаемых наркотических анальгетиков к применению препарата Фентадол Резервуар или в случае внезапного прекращения терапии возможен синдром "отмены", который характеризуется тошнотой, рвотой, диареей, тревогой состоянием и ознобом.

Антиангинальный препарат. Ранолазин является ингибитором позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Снижение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и, таким образом, снижает диастолическое напряжение стенки желудочков. Клиническим свидетельством торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина служит значительное укорочение интервала QT_c (QT_c — корригированное значение QT с учетом ЧСС) и положительное влияние на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты препарата не зависят от изменений ЧСС, АД или от степени расширения сосудов.

При применении ранолазина достоверно снижаются частота развития приступов стенокардии в неделю и потребление нитроглицерина короткого действия в сравнении с плацебо, независимо от пола пациентов. Во время лечения развитие толерантности к ранолазину не происходит. После резкого прекращения приема препарата частота развития приступов стенокардии не увеличивается.

Ранолазин имеет значимое преимущество по сравнению с плацебо в увеличении времени до возникновения приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм при приеме в дозе 500-1000 мг 2 раза/сут. Препарат значительно улучшает переносимость физических нагрузок. Для ранолазина зафиксирована зависимость "доза-эффект": при приеме в более высокой дозе антиангинальный эффект был выше, чем при приеме в более низкой дозе.

При добавлении ранолазина (по 1500 мг или 2000 мг в сут, разделенные на 2 приема, в сравнении с плацебо на протяжении 12 недель) к лечению атенололом 50 мг/сут, либо амлодипином 5 мг/сут, либо дилтиаземом 180 мг/сут, доказана эффективность препарата Ранекса , превосходящая плацебо в отношении длительности выполняемых физических нагрузок для обеих исследуемых доз препарата (на 24 сек больше по сравнению с плацебо). Однако различий в длительности переносимых физических нагрузок между двумя дозами препарата Ранекса не отмечено.

Эффекты, выявляемые при ЭКГ: у пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса , отмечались, зависящее от дозы и концентрации препарата в плазме крови, удлинение интервала QT_c (около 6 мс при приеме 1000 мг 2 раза/сут), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы Т. Показатели ЭКГ у пациентов, принимающих ранолазин, являются результатом как ингибирования препаратом скорости быстро выпрямляющего калиевого тока, что удлиняет желудочковый потенциал действия, так и ингибирования позднего натриевого тока, что укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ показал, что применение ранолазина как у пациентов со стабильной стенокардией, так и у здоровых добровольцев приводит к удлинению QT_c относительно исходного уровня в среднем на 2.4 мс при концентрации ранолазина в плазме 1000 нг/мл. В случае наличия у пациентов клинически значимой печеночной недостаточности скорость удлинения QT_c была выше.

У пациентов, получавших ранолазин, отмечена достоверно меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с плацебо, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт" ≥8 сокращений на 1 эпизод.

Воздействие на гемодинамику у пациентов, получавших лечение ранолазином в виде монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами, отмечено незначительное урежение ЧСС (< 2 уд./мин) и снижение систолического АД (< 3 мм рт.ст.).

Фентанил - опиоидный анальгетик, агонист опиоидных рецепторов (преимущественно μ-рецепторы) ЦНС, спинного мозга и периферических тканей. Повышает активность антиноцицептивной системы, повышает порог болевой чувствительности.

Основными терапевтическими эффектами препарата являются анальгезирующий и седативный.

Продолжительность действия препарата - 72 ч.

Оказывает угнетающее действие на дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, возбуждает центры блуждающего нерва и рвотный центр. Повышает тонус гладких мышц желчевыводящих путей, сфинктеров (в т.ч. мочеиспускательного канала, мочевого пузыря, сфинктера Одди), снижает перистальтику кишечника, улучшает всасывание воды из ЖКТ.

Практически не оказывает влияния на АД, снижает почечный кровоток.

В крови повышает концентрацию амилазы и липазы; снижает концентрацию соматотропного гормона (СТГ), катехоламинов, кортизола, пролактина. Способствует наступлению сна (преимущественно в связи со снятием болевого синдрома). Вызывает эйфорию. Скорость развития лекарственной зависимости и толерантности к анальгезирующему действию имеет значительные индивидуальные различия.

Минимальная эффективная анальгезирующая концентрация фентанила в плазме у пациентов, не применявших ранее наркотических анальгетиков, составляет 0.3-1.5 нг/мл, при концентрациях фентанила в сыворотке выше 2 нг/мл возрастает вероятность развития побочных эффектов.

В отличие от других наркотических анальгетиков значительно реже вызывает гистаминовые реакции.

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) является лекарственной формой для поддержания постоянного высвобождения фентанила в течение 72 ч.

Всасывание

После приема ранолазина внутрь С_max ранолазина в плазме крови, как правило, достигается через 2-6 ч. Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после приема препарата внутрь составляет 35-50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. При повышении дозы от 500 до 1000 мг 2 раза/сут наблюдается 2.5-3 кратное увеличение AUC в равновесном состоянии. При приеме ранолазина 2 раза/сут C_ss обычно достигается в течение 3 дней. У здоровых добровольцев C_ss^max составляет приблизительно 1770 нг/мл, AUC_0-12 в равновесном состоянии в среднем составляет 13 700 нг×ч/мл после приема препарата по 500 мг 2 раза/сут. Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.

Распределение

Приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, в основном, с альфа-1 кислыми гликопротеинами, и незначительно с альбумином. Средний V_ss составляет около 180 л.

Метаболизм

Ранолазин подвергается быстрому и практически полному метаболизму в печени. Наиболее важными путями метаболизма ранолазина являются О-деметилирование и N-деалкилирование. Ранолазин метаболизируется главным образом изоферментом CYP3A4, а также изоферментом CYP2D6. При приеме по 500 мг 2 раза/сут у людей с недостаточной активностью изофермента CYP2D6, показатель AUC превышает аналогичную величину для людей с нормальной скоростью метаболизма на 62%.

Аналогичная разница для дозы 1000 мг 2 раза/сут составила 25%.

Выведение

В неизмененном виде с мочой и калом выделяется менее 5% от принятой дозы ранолазина. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. T_1/2 ранолазина в равновесном состоянии после приема внутрь составляет около 7 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической сердечной недостаточности (III-IV функциональные классы по классификации NYHA) происходит повышение концентрации ранолазина в плазме крови приблизительно в 1.3 раза.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести, по сравнению с добровольцами с нормальной почечной функцией, показатель AUC ранолазина был в среднем в 1.7-2 раза выше. Была отмечена значительная индивидуальная вариабельность величины AUC у добровольцев с почечной недостаточностью. AUC фармакологически активных метаболитов увеличивалась в 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Длительность нахождения ранолазина в плазме крови увеличивается в 1.2 раза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК<30 мл/мин) было обнаружено увеличение длительности нахождения ранолазина в плазме крови в 1.3-1.8 раз. Оценка влияния диализа на фармакокинетику ранолазина не проводилась.

Показатель AUC ранолазина не изменяется у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности, однако повышается в 1.8 раз в случае печеночной недостаточности средней степени тяжести (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью); у таких пациентов было более выражено удлинение интервала QT_c. Опыт применения ранолазина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) отсутствует.

Связь с белками плазмы - 80-89% (преимущественно с альбуминами и липопротеинами, зависит от рН плазмы). Объем распределения - 60-80 л (3.1-7.8 л/кг). Несвязанная с белками плазмы крови фракция фентанила в плазме составляет 13-21%.

После аппликации ТТС фентанил накапливается в жировой ткани и мышцах и затем медленно высвобождается в кровь. Высвобождение фентанила происходит с постоянной скоростью в течение 72 ч, при этом терапевтическая концентрация в сыворотке крови постепенно повышается в первые 12-24 ч и остается относительно постоянной в течение оставшегося периода.

Концентрация фентанила в плазме крови пропорциональна площади ТТС.

После повторных аппликаций достигается равновесная концентрация в плазме крови, которая поддерживается с помощью последующих аппликаций ТТС того же размера. После удаления ТТС концентрация фентанила в плазме крови постепенно снижается, при этом T_1/2 составляет приблизительно 17 ч (13-22 ч). Продолжающаяся абсорбция фентанила из кожи (в большей степени характерно после 4 аппликации) объясняет медленное исчезновение препарата из плазмы крови. У пожилых, истощенных или ослабленных пациентов клиренс фентанила может быть снижен, что приводит к удлинению T_1/2 фентанила.

Фентанил метаболизируется преимущественно в печени (путем N-дезалкилирования и гидроксилирования) с участием цитохрома Р450 (изофермента CYP3A4), а также в. почках, кишечнике и надпочечниках. Основной метаболит норфентанил является неактивным.

Выводится почками (75% - в виде метаболитов и 10% - в неизмененном виде) и с желчью (9% - в виде метаболитов).

Проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), плаценту и в грудное молоко.

В связи с отсутствием данных применение препарата Ранекса при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Данных о применении ранолазина у беременных женщин не имеется.

Проникновение ранолазина в грудное молоко не исследовалось.

Данных относительно применения ТТС, содержащую фентанил, у беременных женщин недостаточно.

Фентанил во время беременности следует использовать только в случае острой необходимости, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Длительное применение ТТС с фентанилом во время беременности может вызывать синдром "отмены" у новорожденных.

Фентанил не следует принимать во время родовых схваток и родов (включая кесарево сечение), т.к. фентанил проникает через плаценту и может вызвать угнетение дыхания плода или новорожденного.

Фентанил выделяется с грудным молоком и может вызвать седативные эффекты и угнетение дыхания у вскармливаемого грудью ребенка. Следовательно, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание (на все время применения и в течение 72 ч после удаления ТТС).

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Применять с осторожностью пациентам старше 75 лет (рекомендуется титрование дозы).

Препарат Ранекса предназначен для постоянной терапии.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) рекомендуется титрация дозы. Препарат Ранекса противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК < 30 мл/мин).

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется титрование дозы. Препарат Ранекса противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести.

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия препарата Ранекса из-за возрастного снижения функции почек. Отмечается повышенная частота возникновения побочных эффектов.

Подбор дозы для пациентов с массой тела менее 60 кг должен проводиться с осторожностью, т.к. случаи побочных эффектов у таких пациентов наблюдались чаще.

Хроническая сердечная недостаточность

Подбор дозы для пациентов с хронической сердечной недостаточностью средней или тяжелой степени (III-IV функционального класса по классификации NYHA) следует проводить с осторожностью. Необходимо проводить частый мониторинг развития побочных эффектов, при необходимости дозу препарата следует уменьшить или отменить лечение.

Удлинение интервала QT

Популяционный анализ объединенных данных, полученных при исследовании пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость длительности интервала QT_c от концентрации в плазме крови может быть оценена как 2.4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно равно повышению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций в плазме крови, соответствующего дозе от 500 до 1000 мг ранолазина, принимаемой 2 раза/сут. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе, наличием удлинения интервала QT в семейном анамнезе, пациентов с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на интервал QT.

Недостаточная активность изофермента CYP2D6

Риск увеличения частоты возникновения побочных эффектов в указанных группах повышается у пациентов с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 (пациенты с "медленным" метаболизмом) по сравнению с пациентами с нормальной способностью к метаболизации изофермента CYP2D6 (пациенты с "быстрым" метаболизмом). Меры предосторожности разработаны с учетом риска для пациентов с "медленным" метаболизмом изофермента CYP2D6 и являются необходимыми в случае, если статус метаболизма изофермента CYP2D6 неизвестен. Для пациентов с "быстрым" метаболизмом изофермента CYP2D6 нет необходимости в таких мерах предосторожности. У пациентов, с выявленным (например, путем генотипирования) или известным ранее интенсивным статусом метаболизма изофермента CYP2D6, препарат Ранекса должен применяться с осторожностью в случае, если у пациента имеется сочетание нескольких перечисленных выше факторов риска.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований о влиянии ранолазина на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами не проводилось. Учитывая возможность развития таких побочных эффектов как головокружение, нечеткость зрения, спутанность сознания и галлюцинации, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат Фентадол Резервуар может использоваться только высококвалифицированным персоналом в условиях специализированного стационара, как часть комплексного лечения болевого синдрома у пациентов при условии адекватной медицинской, социальной и психологической оценки их состояния.

Препарат Фентадол Резервуар нельзя назначать для купирования острой или послеоперационной боли, т.к. отсутствует возможность подбора адекватной дозы для кратковременного применения. Существует вероятность возникновения и развития серьезной и угрожающей жизни гиповентиляции легких (или угнетения дыхания) в результате применения ТТС.

Пациентам, у которых отмечались тяжелые побочные эффекты на фоне использования ТТС, требуется тщательный контроль их состояния еще в течение 24 ч после удаления ТТС, т.к. концентрация фентанила в плазме снижается постепенно и ее 50% снижение достигается в течение приблизительно 17 ч (13-22 ч). Препарат Фентадол Резервуар следует хранить в недоступных для детей местах как до, так и после использования! ТТС Фентадол Резервуар не следует делить или разрезать на части!

Применение у пациентов, ранее не принимавших наркотические анальгетики

При применении ТТС Фентадол Резервуар у пациентов, ранее не принимавших наркотические анальгетики очень редко отмечались случаи значительного угнетения дыхания и/или смерти при применении в качестве начальной анальгезирующей терапии. Риск развития серьезной или угрожающей жизни гиповентиляции существует даже в случае применения минимальной дозы ТТС Фентадол Резервуар в качестве начальной анальгезирующей терапии у пациентов, ранее не принимавших наркотические анальгетики.

Рекомендуется применять препарат Фентадол Резервуар у пациентов, демонстрирующих толерантность к наркотическим анальгетикам.

Угнетение дыхания

Как и при применении других сильнодействующих наркотических анальгетиков, при применении препарата Фентадол Резервуар у некоторых пациентов может отмечаться выраженное угнетение дыхания. Пациентов следует тщательно контролировать для выявления подобных эффектов. Угнетение дыхания может продолжаться и после удаления ТТС Фентадол Резервуар. Степень угнетения дыхания увеличивается с повышением дозы препарата Фентадол Резервуар.

Хронические заболевания легких

ТТС Фентадол Резервуар может вызывать ряд тяжелых побочных эффектов у пациентов с хроническими обструктивными и другими заболеваниями легких (снижать возбудимость дыхательного центра и ослаблять дыхание).

Повышение внутричерепного давления

ТТС Фентадол Резервуар следует применять с осторожностью у пациентов, которые могут быть особенно чувствительны к повышению содержания СО₂ (пациенты с повышением внутричерепного давления, нарушением сознания и комой). ТТС Фентадол Резервуар следует применять с осторожностью у пациентов с внутричерепными опухолями.

Сердечно-сосудистые заболевания

Фентанил может вызвать брадикардию и поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с брадиаритмией. У пациентов с артериальной гипотензией ТТС Фентадол Резервуар следует применять с осторожностью.

Заболевания печени

Поскольку фентанил метаболизируется до неактивных метаболитов в печени, заболевания печени могут привести к замедлению выведения препарата из организма. У пациентов с циррозом печени при однократном применении препарата Фентадол Резервуар не отмечалось изменений фармакокинетики, хотя концентрация фентанила в сыворотке крови имела тенденцию к повышению. Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов передозировки фентанила. В этом случае необходимо снижение дозы препарата Фентадол Резервуар.

Наркотические анальгетики могут повышать тонус гладкой мускулатуры ЖКТ и желчевыводящих путей. Фентадол Резервуар следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной коликой в анамнезе.

Заболевания почек

Менее 10% фентанила выводится почками в неизмененном виде, известных активных метаболитов, которые выводились бы почками нет.

Данные, полученные при в/в фентанила у пациентов с почечной недостаточностью, позволяют предположить, что объем распределения фентанила может изменяться при гемодиализе, что может повлиять на концентрацию фентанила в сыворотке крови. Пациенты с почечной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении. При появлении симптомов передозировки необходимо снизить дозу ТТС Фентадол Резервуар.

При переходе с длительного лечения морфином на трансдермальное введение фентанила может возникать синдром "отмены", несмотря на адекватное анальгезирующее действие препарата. При появлении синдрома "отмены" рекомендуется введение пациентам морфина короткого действия в низких дозах.

Взаимодействие с ингибиторами изофермента CYP3A4

При совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, ритонавир, кетоконазол, итраконазол, тролеандомицин, кларитромицин, нелфинавир, нефадозон, верапамил, дилтиазем и амиодарон) может повышаться концентрация фентанила в плазме, что может усилить или продлить как терапевтическое действие, так и побочные реакции, в частности вызвать тяжелое угнетение дыхания. В таких ситуациях следует тщательно наблюдать за пациентом. Исходя из этого, совместное применение ТТС с фентанилом с ингибиторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется при отсутствии тщательного мониторинга пациентов. Пациенты, которым назначен ТТС Фентадол Резервуар одновременно с ингибиторами изофермента CYP3A4, должны наблюдаться на предмет возникновения признаков угнетения дыхания; может потребоваться коррекция дозы.

Применение у пожилых пациентов

Данные, полученные при исследованиях в/в введения фентанила, позволяют предположить, что у пожилых пациентов может снижаться клиренс и удлиняться T_1/2 фентанила. Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к фентанилу, чем молодые пациенты. В ходе исследований ТТС Фентадол Резервуар фармакокинетика фентанила у пожилых пациентов значительно не отличалась от фармакокинетики у молодых пациентов, хотя концентрация в сыворотке была несколько выше. Пожилые пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов возможной передозировки фентанила, что потребует снижения дозы ТТС Фентадол Резервуар.

Применение у истощенных и ослабленных пациентов

Поскольку у истощенных и ослабленных пациентов может снижаться клиренс и удлиняться T_1/2 фентанила, они нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов возможной передозировки фентанила, что потребует снижения дозы ТТС Фентадол Резервуар.

Лекарственная зависимость и возможность злоупотребления

При повторном введении наркотических анальгетиков возможно развитие толерантности, а также физической и психической зависимости. Ятрогенная зависимость при применении наркотических анальгетиков отмечается редко. Как и при применении других наркотических анальгетиков, возможны случаи злоупотребления фентанилом. Злоупотребление или преднамеренное использование препарата Фентадол Резервуар не по назначению могут привести к передозировке и/или к смерти. Пациенты, находящиеся в группе повышенного риска злоупотребления наркотическими анальгетиками должны находиться под тщательным наблюдением.

Гипертермия/внешние источники тепла

Фармакокинетическая модель позволяет предположить, что концентрация фентанила в сыворотке крови может повышаться примерно на 1/3 при повышении температуры тела до 40°С. Поэтому пациенты с гипертермией должны находиться под тщательным наблюдением для выявления характерных побочных эффектов фентанила и, при необходимости, последующей коррекции дозы. Всем пациентам на фоне лечения необходимо избегать прямого воздействия внешних источников тепла, таких как нагревательные лампы, лампы для загара, интенсивные солнечные ванны, грелки, сауны, ванны с горячей водой, на место аппликации ТТС Фентадол Резервуар.

Перед посещением сауны ТТС всегда следует снимать. Прием сауны возможен только при замене ТТС (с интервалом в 72 ч). Новая ТТС должна накладываться на холодную и абсолютно сухую кожу.

Прекращение применение препарата Фентадол Резервуар

При необходимости прекращения применения ТТС Фентадол Резервуар, замену данного препарата другими наркотическими анальгетиками следует проводить постепенно, начиная с низких доз, вследствие постепенного снижения концентрации фентанила после удаления ТТС Фентадол Резервуар, при котором 50% снижение концентрации фентанила в сыворотке занимает около 17 ч. Отмена препарата всегда должна быть во избежание развития синдром "отмены".

Влияние на способность управлять транспортными средствами и занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

ТТС Фентадол Резервуар может влиять на психические и/или физические функции, необходимые для выполнения потенциально опасной работы, такой как вождение автотранспорта или работа с техникой. В период лечения необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Инструкция по утилизации

Необходимо плотно сложить использованную ТТС пополам клейкой стороной внутрь и вернуть лечащему врачу для утилизации в установленном порядке. Неиспользованные ТТС также необходимо вернуть лечащему врачу для утилизации. До начала использования ТТС Фентадол Резервуар следует хранить в оригинальной упаковке.

Одновременное применение противопоказано

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Одновременное применение с ингибиторами активности изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации препарата в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг 2 раза/сут увеличивает AUC ранолазина в 3-3.9 раз.

Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин. нефазодон) противопоказано.

Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Одновременное применение с осторожностью

Ингибиторы изофермента CYP3A4 средней силы действия

Дилтиазем (180-360 мг 1 раз/сут), ингибитор изофермента CYP3A4 средней силы действия, вызывает в зависимости от дозы повышение среднего значения C_ss ранолазина в плазме крови в 1.5-2.4 раз. Для пациентов, получающих дилтиазем и другие ингибиторы изофермента CYP3A4 средней силы действия (например, эритромицин, флуконазол) рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина.

Индукторы активности изофермента CYP3A4

Одновременное применение ранолазина с индукторами активности изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) может привести к снижению эффективности препарата. Например, рифампицин (600 мг 1 раз/сут) снижает C_ss ранолазина в плазме крови примерно на 95%. Поэтому не следует начинать применение ранолазина у пациентов, получающих лечение индукторами изофермента CYP3A4.

Ингибиторы Р-гликопротеина

Ранолазин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг 3 раза/сут) повышает C_ss ранолазина в 2.2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-gp, рекомендуется титрование дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина. С другой стороны, ранолазин является ингибитором P-gp средней силы действия и слабым ингибитором изофермента CYP3A4 и может увеличивать концентрацию в плазме крови субстратов P-gp или изофермента CYP3A4. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.

Субстраты изофермента CYP2D6

Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Прием ранолазина по 750 мг 2 раза/сут повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1.8 раз. Поэтому, при одновременном применении с ранолазином, возможно усиление действия метопролола или других субстратов изофермента CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие этого может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.

Субстраты изофермента CYP2B6

Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения совместно с субстратами изофермента CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин

Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1.5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и после окончания терапии ранолазином.

Субстараты изофермента CYP3A4

Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови и потребовать коррекции дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус).

Симвастатин

Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза/сут повышает концентрацию лактона симвастатина, симвастатиновой кислоты, что повышает ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы в 1.4-1.6 раз. Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, также были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг/сут. Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин), возможно ограничение дозы.

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус

Увеличение концентрации в плазме крови такролимуса, субстрата изофермента CYP3A4, было отмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводить коррекцию дозы. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

Препараты, удлиняющие интервал QT

Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные противоаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).

При одновременном применении других лекарственных средств (ЛС), оказывающих угнетающее влияние на ЦНС, включая другие наркотические анальгетики, седативные и снотворные ЛС, средства для общей анестезии, фенотиазины, транквилизаторы, центральные миорелаксанты, антигистаминные ЛС, обладающие седативным эффектом, алкоголь, может повышаться риск развития и усиления гиповентйляции, снижения АД, чрезмерного седативного действия, комы или приводить к летальному исходу (прием любого из указанных препаратов одновременно с применением Фентадол Резервуар, требует особого наблюдения за пациентом).

Если возникает необходимость совместного применения препарата Фентадол Резервуар с одним из вышеуказанных ЛС, необходима коррекция дозы одного или обоих препаратов.

Фентанил обладает высоким клиренсом, он быстро и в значительной степени метаболизируется, в основном, при участии изофермента CYP3A4. Одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 (например, эритромицина, ритонавира, кетоконазола, итраконазола, дилтиазема, циметидина, антибиотиков из группы макролидов) с фентанилом, вводимым трансдермально, может привести к увеличению концентраций фентанила в плазме. Это может усилить или продлить как терапевтическое действие, так и побочные реакции, которые могут вызвать выраженное угнетение дыхания. Необходимо тщательное наблюдение за пациентов. Комбинированный прием ритонавира или другого мощного ингибитора изофермента CYP3A4 с трансдермальным введением фентанила не рекомендуется, если не проводится тщательный мониторинг пациента. Фентанил усиливает эффект гипотензивных ЛС.

Бупренорфин, налбуфин, пентазоцин, налоксон, налтрексон снижают анальгезирующий эффект фентанила и устраняют его угнетающее влияние на дыхательный центр.

Миорелаксанты предотвращают или устраняют мышечную ригидность; миорелаксанты с м-холиноблокирующей активностью (в т.ч. панкурония бромид) снижают риск развития брадикардии и снижения АД (особенно на фоне применения бета-адреноблокаторов и других вазодилататоров) и могут повышать риск тахикардии и повышения АД; миорелаксанты, не обладающие м-холиноблокирующей активностью (в т.ч. суксаметоний) не снижают риск брадикардии и снижения АД (особенно на фоне отягощенного кардиологического анамнеза) и повышают риск тяжелых побочных эффектов со стороны сердечнососудистой системы.

Динитрогена оксид усиливает мышечную ригидность.

Необходимо снизить дозу фентанила при одновременном применении с инсулином, ГКС и гипотензивными ЛС.

Не рекомендуется совместное применение фентанила с ингибиторами МАО, как в течение всего периода применения ингибиторов МАО, так и в течение 14 дней после их отмены, т.к. они повышают риск тяжелых осложнений при применении фентанила (усиление эффекта наркотических анальгетиков или усиление серотонинергических эффектов).

Симптомы: головокружение, тошнота и рвота, диплопия, заторможенность, обморок. Симптомы могут нарастать при увеличении дозы.

Лечение: проведение симптоматической терапии. В течение 30 мин после приема препарата можно предпринять меры по предотвращению его всасывания из ЖКТ (промывание желудка, применение активированного угля). Гемодиализ малоэффективен.

Симптомы: головокружение, сонливость, заторможенность, нервозность, общая слабость, угнетение деятельности сердечно-сосудистой системы, снижение АД, брадикардия, «липкий» пот, миоз, ригидность мышц, угнетение дыхательного центра с дыханием Чейн-Стокса и/или цианозом, кома состояние, брадипноэ, апноэ.

Лечение: удаление ТТС, физическая и вербальная стимуляция пациента для восстановления дыхания («похлопывание по щекам», обращение по имени), введение специфического антидота - налоксона. Угнетение дыхания при передозировке может длиться дольше периода действия антагониста опиоидных рецепторов, поэтому может возникнуть необходимость в повторном внутривенном (в/в) введении налоксона (или непрерывная инфузия). Применение антагониста опиоидных рецепторов может привести к развитию резкого болевого синдрома и выбросу катехоламинов.

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 0.4-2 мг налоксона в/в. При необходимости, можно вводить такую же дозу каждые 2-3 мин или вводить в виде инфузии 2 мг налоксона, растворенного в 500 мл 0.9 % раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (0.004 мг/мл). Скорость введения следует корректировать с учетом предыдущих болюсных введений и индивидуальной реакции пациента. Если в/в введение невозможно, то налоксон может быть назначен внутримышечно (в/м) или подкожно (п/к). После в/м или п/к введения налоксона начало действия будет более медленным по сравнению с в/в введением. В/м введение дает более пролонгированный эффект, чем в/в введение.

Проводят симптоматическую и поддерживающую жизненно важные функции терапию (в т.ч. введение миорелаксантов, искусственная вентиляция легких, при брадикардии - введение атропина, при выраженном снижении АД - восполнение объема циркулирующей крови).