Ранекса и Сультриаксон

• стабильная стенокардия.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к комбинации цефтриаксона с сульбактамом возбудителями: инфекции почек и мочевыводящих путей; инфекции органов брюшной полости (перитонит, инфекции желчных путей и ЖКТ); инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. пневмония); инфекции ЛОР-органов (в т.ч. острый средний отит); бактериальный менингит; септицемия: инфекции костей, суставов; инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. раневые инфекции); болезнь Лайма; инфекции половых органов, включая неосложненную гонорею; инфекционные заболевания у пациентов со сниженным иммунитетом; профилактика послеоперационных инфекций.

Рекомендованная начальная доза препарата Ранекса для взрослых составляет 500 мг 2 раза/сут. Через 2-4 недели доза при необходимости может быть увеличена до 1000 мг 2 раза/сут. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг.

При появлении побочных эффектов, вызванных приемом препарата Ранекса (например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить разовую дозу до 500 мг.

Если после этого симптомы не исчезнут, применение препарата должно быть прекращено.

Для пациентов с хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональные классы по классификации NYHA), с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин), печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью), а также для пациентов с массой тела менее 60 кг и пациентов старше 75 лет рекомендуется титрование дозы препарата.

Прием пищи не влияет на биодоступность препарата, поэтому его можно принимать вне зависимости от приемов пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, не измельчая, не разламывая и не разжевывая.

Применяют парентерально: в/м или в/в. Дозу, метод, схему применения и продолжительность терапии устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и возраста.

Для взрослых и детей старше 12 лет стандартная доза составляет 1-2 г цефтриаксона (0.5-1 г сульбактама) 1 раз/сут или разделенная на 2 введения (каждые 12 ч).

В тяжелых случаях или при инфекциях, возбудители которых обладают лишь умеренной чувствительностью к цефтриаксону, суточную дозу можно увеличить до 4 г. Максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г.

Для детей в возрасте до 12 лет устанавливают дозу и схему применения в зависимости от показаний и массы тела.

• почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин);
• печеночная недостаточность средней (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) степени;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон);
• одновременное применение с антиаритмическими средствами класса I A (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид), кроме амиодарона; соталолом;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• дефицит лактазы, наследственная непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (только для 1000 мг);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью:

• печеночная недостаточность легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью);
• почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин);
• возраст старше 75 лет;
• масса тела менее 60 кг;
• хроническая сердечная недостаточность (III-IV функциональные классы по классификации NYHA);
• синдром врожденного удлиненного интервала QT в анамнезе, в семейном анамнезе; диагностированное приобретенное удлинение интервала QT;
• недостаточность изофермента CYP2D6;
• одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP3A4 средней силы действия (дилтиазем, флуконазол, эритромицин);
• одновременное применение с индукторами активности изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);
• одновременное применение с ингибиторами Р-гликопротеина (верапамил, циклоспорин).

Повышенная чувствительность к сульбактаму и цефтриаксону, а также к другим цефалоспоринам, пенициллинам, бета-лактамным антибиотикам; гипербилирубинемия или желтуха у доношенных новорожденных; недоношенные новорожденные, не достигшие "предполагаемого" возраста 41 недели (с учетом срока внутриутробного развития и возраста); доношенные новорожденные, которым показано в/в введение кальцийсодержащих растворов; ацидоз, гипоальбуминемия у доношенных новорожденных.

С осторожностью

При язвенном колите, при нарушениях функции печени и почек, при энтерите и колите, связанных с применением антибактериальных препаратов.

Побочные эффекты, наблюдаемые у пациентов, принимающих препарат Ранекса , в большинстве случаев характеризуются легкой или средней степенью выраженности и развиваются обычно в течение первых 2 недель лечения. Ниже перечислены побочные эффекты, для которых была признана возможная связь с применением препарата Ранекса .

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита, анорексия, дегидратация.

Со стороны психики: нечасто - тревога, бессонница, помутнение сознания, галлюцинации; редко - дезориентация.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение; редко - амнезия, спутанность сознания, потеря сознания, паросмия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, зрительные расстройства.

Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах; редко - снижение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - прилив крови к лицу, выраженное снижение АД; редко - похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, кашель, носовые кровотечения; редко - ощущение сдавления в горле.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запоры, тошнота, рвота; нечасто - боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка; редко - панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.

Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, гипергидроз; редко - аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, кожная сыпь, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, гематурия, хроматурия; редко - острая почечная недостаточность.

Со стороны половой системы: редко - эректильная дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, удлинение корригированного интервала QT_c, тромбоцитоз и лейкоцитоз, снижение массы тела; редко - повышение активности печеночных ферментов.

Общие расстройства: часто - астения; нечасто - усталость, периферические отеки.

Аллергические реакции: жар или озноб, анафилактические или анафилактоидные реакции (например, бронхоспазм), сыпь, зуд, аллергический дерматит, крапивница, отеки, экссудативная многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, аллергический пневмонит, сывороточная болезнь.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, судороги, вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота, нарушение вкуса, диспепсия, вздутие живота, стоматит, глоссит, панкреатит, псевдомембранозный колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холелитиаз, "сладж-феномен" желчного пузыря, желтуха.

Со стороны системы кроветворения: анемия (в т.ч. гемолитическая), лейкопения, лимфопения, лейкоцитоз, лимфоцитоз, моноцитоз, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, эозинофилия, гранулоцитопения, базофилия, увеличение (уменьшение) протромбинового времени, увеличение тромбопластинового времени, агранулоцитоз.

Со стороны мочевыделительной системы: микозы половых органов, олигурия, вагинит, нефролитиаз.

Местные реакции: при в/в введении - флебит, болезненность, уплотнение по ходу вены; при в/м введении - болезненность, ощущение тепла, стянутости или уплотнение в месте введения.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины, наличие осадка в моче, глюкозурия, гематурия.

Прочие: повышенное потоотделение, "приливы" крови, носовое кровотечение, ощущение сердцебиения, образование преципитатов в легких.

Антиангинальный препарат. Ранолазин является ингибитором позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Снижение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и, таким образом, снижает диастолическое напряжение стенки желудочков. Клиническим свидетельством торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина служит значительное укорочение интервала QT_c (QT_c — корригированное значение QT с учетом ЧСС) и положительное влияние на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты препарата не зависят от изменений ЧСС, АД или от степени расширения сосудов.

При применении ранолазина достоверно снижаются частота развития приступов стенокардии в неделю и потребление нитроглицерина короткого действия в сравнении с плацебо, независимо от пола пациентов. Во время лечения развитие толерантности к ранолазину не происходит. После резкого прекращения приема препарата частота развития приступов стенокардии не увеличивается.

Ранолазин имеет значимое преимущество по сравнению с плацебо в увеличении времени до возникновения приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм при приеме в дозе 500-1000 мг 2 раза/сут. Препарат значительно улучшает переносимость физических нагрузок. Для ранолазина зафиксирована зависимость "доза-эффект": при приеме в более высокой дозе антиангинальный эффект был выше, чем при приеме в более низкой дозе.

При добавлении ранолазина (по 1500 мг или 2000 мг в сут, разделенные на 2 приема, в сравнении с плацебо на протяжении 12 недель) к лечению атенололом 50 мг/сут, либо амлодипином 5 мг/сут, либо дилтиаземом 180 мг/сут, доказана эффективность препарата Ранекса , превосходящая плацебо в отношении длительности выполняемых физических нагрузок для обеих исследуемых доз препарата (на 24 сек больше по сравнению с плацебо). Однако различий в длительности переносимых физических нагрузок между двумя дозами препарата Ранекса не отмечено.

Эффекты, выявляемые при ЭКГ: у пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса , отмечались, зависящее от дозы и концентрации препарата в плазме крови, удлинение интервала QT_c (около 6 мс при приеме 1000 мг 2 раза/сут), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы Т. Показатели ЭКГ у пациентов, принимающих ранолазин, являются результатом как ингибирования препаратом скорости быстро выпрямляющего калиевого тока, что удлиняет желудочковый потенциал действия, так и ингибирования позднего натриевого тока, что укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ показал, что применение ранолазина как у пациентов со стабильной стенокардией, так и у здоровых добровольцев приводит к удлинению QT_c относительно исходного уровня в среднем на 2.4 мс при концентрации ранолазина в плазме 1000 нг/мл. В случае наличия у пациентов клинически значимой печеночной недостаточности скорость удлинения QT_c была выше.

У пациентов, получавших ранолазин, отмечена достоверно меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с плацебо, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт" ≥8 сокращений на 1 эпизод.

Воздействие на гемодинамику у пациентов, получавших лечение ранолазином в виде монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами, отмечено незначительное урежение ЧСС (< 2 уд./мин) и снижение систолического АД (< 3 мм рт.ст.).

Комбинированное лекарственное средство, антибиотик.

Цефтриаксон - полусинтетический цефалоспориновый антибиотик III поколения широкого спектра действия. Бактерицидная активность цефтриаксона обусловлена подавлением синтеза клеточных мембран.

Сульбактам - производное основного ядра пенициллина. Является необратимым ингибитором бета-лактамаз, которые выделяются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам; предупреждает деструкцию пенициллинов и цефалоспоринов под действием бета-лактамаз устойчивых микроорганизмов, связываясь с пенициллинсвязывающими белками, проявляет синергизм при одновременном применении с пенициллинами и цефалоспоринами.

Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter spp.). Взаимодействует с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, поэтому данная комбинация часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем только цефтриаксон.

Комбинация цефтриаксон+сульбактам активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефтриаксону, и действует синергидно (снижает до 4 раз МПК комбинации по сравнению с цефтриаксоном).

Комбинация цефтриаксон+сульбактам проявляет активность в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов: Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter anitratus*, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus, Citrobacter freundii**, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*, Enterobacter spp., Haemophilus duereyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebssiella oxyloca, Klebssiella pneumoniae**, Moraxella catarrhalis, Moraxella osloensis, Moraxella spp., Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris*, Proteus penneri*, Pseudomonas fluorences*, Pseudomonas spp. (клинические штаммы Pseudomonas aerugenosa устойчивы к цефтриаксону), Providencia spp., в т.ч . Providencia rettgeri*, Salmonella spp. (нетифоидные), Salmonella typhi, Serratia spp.*, в т.ч. Serratia marcescens*, Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia spp., в т.ч. Yersinia enterocolitica; грамположительных аэробных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (в т.ч. штаммы, образующие пенициллиназу), Staphylococcus spp. (коагулаза-отрицательные), Streptococcus pyogenes (бета-гемолитические стрептококки группы A ), Streptococcus agalactia (бета-гемолитические стрептококки группы B), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus spp. группы Viridians; анаэробных микроорганизмов: Bacteroides spp., Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Fusobacterium spp. (в т.ч. Fusobacterium nucleatum), Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.

Метициллинустойчивые Staphylococcus spp. резистентны к цефалоспоринам, в т.ч. к цефтриаксону. Как правило, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и Listeria monocytogenes также устойчивы.

* некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону, главным образом, вследствие образования бета-лактамаз, кодируемых хромосомами.

** некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону вследствие образования целого ряда плазмидоопосредованных бета-лактамаз.

Всасывание

После приема ранолазина внутрь С_max ранолазина в плазме крови, как правило, достигается через 2-6 ч. Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после приема препарата внутрь составляет 35-50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. При повышении дозы от 500 до 1000 мг 2 раза/сут наблюдается 2.5-3 кратное увеличение AUC в равновесном состоянии. При приеме ранолазина 2 раза/сут C_ss обычно достигается в течение 3 дней. У здоровых добровольцев C_ss^max составляет приблизительно 1770 нг/мл, AUC_0-12 в равновесном состоянии в среднем составляет 13 700 нг×ч/мл после приема препарата по 500 мг 2 раза/сут. Прием пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина.

Распределение

Приблизительно 62% ранолазина связывается с белками плазмы крови, в основном, с альфа-1 кислыми гликопротеинами, и незначительно с альбумином. Средний V_ss составляет около 180 л.

Метаболизм

Ранолазин подвергается быстрому и практически полному метаболизму в печени. Наиболее важными путями метаболизма ранолазина являются О-деметилирование и N-деалкилирование. Ранолазин метаболизируется главным образом изоферментом CYP3A4, а также изоферментом CYP2D6. При приеме по 500 мг 2 раза/сут у людей с недостаточной активностью изофермента CYP2D6, показатель AUC превышает аналогичную величину для людей с нормальной скоростью метаболизма на 62%.

Аналогичная разница для дозы 1000 мг 2 раза/сут составила 25%.

Выведение

В неизмененном виде с мочой и калом выделяется менее 5% от принятой дозы ранолазина. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. T_1/2 ранолазина в равновесном состоянии после приема внутрь составляет около 7 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При хронической сердечной недостаточности (III-IV функциональные классы по классификации NYHA) происходит повышение концентрации ранолазина в плазме крови приблизительно в 1.3 раза.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести, по сравнению с добровольцами с нормальной почечной функцией, показатель AUC ранолазина был в среднем в 1.7-2 раза выше. Была отмечена значительная индивидуальная вариабельность величины AUC у добровольцев с почечной недостаточностью. AUC фармакологически активных метаболитов увеличивалась в 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени. Длительность нахождения ранолазина в плазме крови увеличивается в 1.2 раза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК<30 мл/мин) было обнаружено увеличение длительности нахождения ранолазина в плазме крови в 1.3-1.8 раз. Оценка влияния диализа на фармакокинетику ранолазина не проводилась.

Показатель AUC ранолазина не изменяется у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности, однако повышается в 1.8 раз в случае печеночной недостаточности средней степени тяжести (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью); у таких пациентов было более выражено удлинение интервала QT_c. Опыт применения ранолазина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) отсутствует.

С_max цефтриаксона после однократного в/м введения в дозе 1 г составляет приблизительно 81 мг/л, и достигается через 2-3 ч после введения, С_max сульбактама составляет 6.24 мг/л, и достигается приблизительно через 1 ч после введения.

AUC для цефтриаксона после в/м введения такая же, как после в/в введения эквивалентной дозы, что указывает на 100% биодоступность после в/м введения. V_d цефтриаксона составляет 7-12 л, сульбактама - 18-27.6 л. Цефтриаксон и сульбактам хорошо распределяются в различных тканях и жидкостях организма, включая асцитическую жидкость, спинномозговую жидкость (у пациентов с воспалением мозговых оболочек), мочу, слюну, миндалины, кожу, фаллопиевы трубы, яичники, матку, легкие, кости, желчь, желчный пузырь, аппендикс. Проникает через плацентарный барьер.

Связывание с белками плазмы: цефтриаксон - на 70-90%, сульбактам - на 38%. Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной микрофлоры.

T_1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч, цефтриаксона - около 8 ч. Плазменный клиренс цефтриаксона - 10-20 мл/мин, почечный клиренс - 5-12 мл/мин.

Примерно 84% дозы сульбактама и 50-60% дозы цефтриаксона выводятся почками в неизмененном виде, остальная часть цефтриаксона экскретируется с желчью через кишечник.

При повторном применении значимых изменений фармакокинетических параметров обоих компонентов данной комбинации не отмечено. При введении кумуляция не наблюдалась.

Проникновение в спинномозговую жидкость: у новорожденных и у детей при воспалении мозговой оболочки цефтриаксон проникает в ликвор, при этом в случае бактериального менингита в среднем 17% от концентрации цефтриаксона в плазме диффундирует в спинномозговую жидкость, что примерно в 4 раза больше, чем при асептическом менингите. Через 24 ч после в/в введения цефтриаксона в дозе 50-100 мг/кг массы тела концентрации в спинномозговой жидкости превышают 1.4 мг/л. У взрослых больных менингитом через 2-24 ч после введения дозы 50 мг/кг массы тела концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости во много раз превосходят минимальные подавляющие концентрации для самых распространенных возбудителей менингита.

В связи с отсутствием данных применение препарата Ранекса при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Данных о применении ранолазина у беременных женщин не имеется.

Проникновение ранолазина в грудное молоко не исследовалось.

Применение при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода (цефтриаксон и сульбактам проникают через плацентарный барьер).

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение при гипербилирубинемии или желтухе у доношенных новорожденных; у недоношенных новорожденных, не достигших "предполагаемого" возраста 41 недели (с учетом срока внутриутробного развития и возраста); у доношенных новорожденных, которым показано в/в введение кальцийсодержащих растворов.

Применять с осторожностью пациентам старше 75 лет (рекомендуется титрование дозы).

У пациентов пожилого возраста применяют данную комбинацию в обычных дозах для взрослых, без поправок на возраст.

Препарат Ранекса предназначен для постоянной терапии.

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) рекомендуется титрация дозы. Препарат Ранекса противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК < 30 мл/мин).

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется титрование дозы. Препарат Ранекса противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести.

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия препарата Ранекса из-за возрастного снижения функции почек. Отмечается повышенная частота возникновения побочных эффектов.

Подбор дозы для пациентов с массой тела менее 60 кг должен проводиться с осторожностью, т.к. случаи побочных эффектов у таких пациентов наблюдались чаще.

Хроническая сердечная недостаточность

Подбор дозы для пациентов с хронической сердечной недостаточностью средней или тяжелой степени (III-IV функционального класса по классификации NYHA) следует проводить с осторожностью. Необходимо проводить частый мониторинг развития побочных эффектов, при необходимости дозу препарата следует уменьшить или отменить лечение.

Удлинение интервала QT

Популяционный анализ объединенных данных, полученных при исследовании пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость длительности интервала QT_c от концентрации в плазме крови может быть оценена как 2.4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно равно повышению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций в плазме крови, соответствующего дозе от 500 до 1000 мг ранолазина, принимаемой 2 раза/сут. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе, наличием удлинения интервала QT в семейном анамнезе, пациентов с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на интервал QT.

Недостаточная активность изофермента CYP2D6

Риск увеличения частоты возникновения побочных эффектов в указанных группах повышается у пациентов с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 (пациенты с "медленным" метаболизмом) по сравнению с пациентами с нормальной способностью к метаболизации изофермента CYP2D6 (пациенты с "быстрым" метаболизмом). Меры предосторожности разработаны с учетом риска для пациентов с "медленным" метаболизмом изофермента CYP2D6 и являются необходимыми в случае, если статус метаболизма изофермента CYP2D6 неизвестен. Для пациентов с "быстрым" метаболизмом изофермента CYP2D6 нет необходимости в таких мерах предосторожности. У пациентов, с выявленным (например, путем генотипирования) или известным ранее интенсивным статусом метаболизма изофермента CYP2D6, препарат Ранекса должен применяться с осторожностью в случае, если у пациента имеется сочетание нескольких перечисленных выше факторов риска.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований о влиянии ранолазина на способность к вождению транспортными средствами и управлению механизмами не проводилось. Учитывая возможность развития таких побочных эффектов как головокружение, нечеткость зрения, спутанность сознания и галлюцинации, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

У пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики, такие как цефалоспорины, описаны случаи развития серьезных реакций повышенной чувствительности. При их возникновении необходимо отменить средство и назначить адекватную терапию.

При одновременном применении аминогликозидов необходимо контролировать функцию почек.

При длительном лечении необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, показатели функционального состояния печени и почек.

При лечении цефтриаксоном могут отмечаться ложноположительные результаты пробы Кумбса, пробы на галактоземию, при определении глюкозы в моче (глюкозурию рекомендуется определять, только ферментным методом).

При применении цефтриаксона (как и других антибиотиков) возможно развитие суперинфекции, что требует его отмены и назначения соответствующего лечения. Цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с сывороточным альбумином. Как и при применении других цефалоспоринов, возможно развитие аутоиммунной гемолитической анемии. Зарегистрированы случаи тяжелой гемолитической анемии у взрослых и детей, в т.ч. со смертельным исходом. В случае возникновения анемии терапию цефтриаксоном необходимо прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая профиль нежелательных реакций, в период лечения комбинацией цефтриаксон+сульбактам необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, работе с механизмами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное применение противопоказано

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4

Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Одновременное применение с ингибиторами активности изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением концентрации препарата в плазме крови также могут усиливаться потенциальные дозозависимые побочные эффекты (например, тошнота, головокружение). Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг 2 раза/сут увеличивает AUC ранолазина в 3-3.9 раз.

Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин. нефазодон) противопоказано.

Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Одновременное применение с осторожностью

Ингибиторы изофермента CYP3A4 средней силы действия

Дилтиазем (180-360 мг 1 раз/сут), ингибитор изофермента CYP3A4 средней силы действия, вызывает в зависимости от дозы повышение среднего значения C_ss ранолазина в плазме крови в 1.5-2.4 раз. Для пациентов, получающих дилтиазем и другие ингибиторы изофермента CYP3A4 средней силы действия (например, эритромицин, флуконазол) рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина.

Индукторы активности изофермента CYP3A4

Одновременное применение ранолазина с индукторами активности изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) может привести к снижению эффективности препарата. Например, рифампицин (600 мг 1 раз/сут) снижает C_ss ранолазина в плазме крови примерно на 95%. Поэтому не следует начинать применение ранолазина у пациентов, получающих лечение индукторами изофермента CYP3A4.

Ингибиторы Р-гликопротеина

Ранолазин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг 3 раза/сут) повышает C_ss ранолазина в 2.2 раза. Для пациентов, получающих лечение ингибиторами P-gp, рекомендуется титрование дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина. С другой стороны, ранолазин является ингибитором P-gp средней силы действия и слабым ингибитором изофермента CYP3A4 и может увеличивать концентрацию в плазме крови субстратов P-gp или изофермента CYP3A4. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.

Субстраты изофермента CYP2D6

Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6. Прием ранолазина по 750 мг 2 раза/сут повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1.8 раз. Поэтому, при одновременном применении с ранолазином, возможно усиление действия метопролола или других субстратов изофермента CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие этого может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.

Субстраты изофермента CYP2B6

Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения совместно с субстратами изофермента CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин

Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1.5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и после окончания терапии ранолазином.

Субстараты изофермента CYP3A4

Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови и потребовать коррекции дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус).

Симвастатин

Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза/сут повышает концентрацию лактона симвастатина, симвастатиновой кислоты, что повышает ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы в 1.4-1.6 раз. Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, также были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг/сут. Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин), возможно ограничение дозы.

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус

Увеличение концентрации в плазме крови такролимуса, субстрата изофермента CYP3A4, было отмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводить коррекцию дозы. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

Препараты, удлиняющие интервал QT

Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные противоаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Бактериостатические антибиотики снижают бактерицидный эффект цефтриаксона/сульбактама.

Антагонизм с хлорамфениколом in vitro.

При одновременном применении больших доз цефтриаксона и "петлевых" диуретиков (например, фуросемид), нарушений функции почек не наблюдалось. Указаний на то, что цефтриаксон увеличивает нефротоксичность аминогликозидов, нет.

Пробенецид не влияет на выведение цефтриаксона.

Цефтриаксон и аминогликозиды обладают синергизмом в отношении многих грамотрицательных бактерий. Несмотря на то, что повышенная эффективность таких комбинаций не всегда предсказуема, ее следует иметь в виду при тяжелых, угрожающих жизни инфекциях, таких как обусловленных Psеudomonas aeruginosa.

Цефтриаксон снижает эффективность пероральных контрацептивов, поэтому рекомендуется использовать дополнительные негормональные контрацептивные средства.

Образование преципитатов кальциевых солей цефтриаксона может происходить при смешении данной комбинации и кальцийсодержащих растворов при использовании одного венозного доступа.

Комбинацию цефтриаксон+сульбактам не следует смешивать или вводить одновременно с другими противомикробными препаратами.

Комбинацию цефтриаксон+сульбактам фармацевтически несовместима с растворами, содержащими ионы кальция (в т.ч. раствор Хартмана и Рингера) - возможно образование преципитатов; с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом и аминогликозидами.

Симптомы: головокружение, тошнота и рвота, диплопия, заторможенность, обморок. Симптомы могут нарастать при увеличении дозы.

Лечение: проведение симптоматической терапии. В течение 30 мин после приема препарата можно предпринять меры по предотвращению его всасывания из ЖКТ (промывание желудка, применение активированного угля). Гемодиализ малоэффективен.