Раноксил и Рекомбинат

Для применения в виде монотерапии и в комбинации с клавулановой кислотой: инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами, в т.ч. бронхит, пневмония, ангина, пиелонефрит, уретрит, инфекции ЖКТ, гинекологические инфекции, инфекционные заболевания кожи и мягких тканей, листериоз, лептоспироз, гонорея.

Для применения в комбинации с метронидазолом: хронический гастрит в фазе обострения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, ассоциированные с Helicobacter pylori.

• лечение и профилактика кровотечений у больных гемофилией А (врожденная недостаточность фактора VIII), в т.ч. при хирургических операциях у больных гемофилией А.

Индивидуальный. Для приема внутрь разовая доза для взрослых и детей старше 10 лет (с массой тела более 40 кг) составляет 250-500 мг, при тяжелом течении заболевания - до 1 г. Для детей в возрасте 5-10 лет разовая доза составляет 250 мг; в возрасте от 2 до 5 лет - 125 мг. Интервал между приемами - 8 ч. Для детей с массой тела менее 40 кг суточная доза в зависимости от показаний и клинической ситуации может составлять 20-100 мг/кг в 2-3 приема.

При лечении острой неосложненной гонореи - 3 г однократно (в комбинации с пробенецидом). У пациентов с нарушением функции почек при КК 10-40 мл/мин интервал между приемами следует увеличить до 12 ч; при КК меньше 10 мл/мин интервал между приемами должен составлять 24 ч.

При парентеральном применении взрослым в/м - по 1 г 2 раза/сут, в/в (при нормальной функции почек) - 2-12 г/сут. Детям в/м - 50 мг/кг/сут, разовая доза - 500 мг, частота введения - 2 раза/сут; в/в - 100-200 мг/кг/сут. Пациентам с нарушением функции почек, дозу и интервал между введениями необходимо корректировать в соответствии со значениями КК.

Режим дозирования и длительность лечения зависит от степени тяжести расстройства гемостаза, а также клинического состояния больного. Лечение должно проводиться под наблюдением врача-специалиста и регулярным контролем концентрации антигемофильного фактора в плазме больного. Ожидаемый пик увеличения уровня Рекомбинанта выражается в МЕ/100 мл плазмы или % (процент) от нормальной величины, может быть определен умножением на 2 введенной дозы на кг веса тела (МЕ/кг).

Тщательный контроль проводимой терапии особенно необходим в случае проведения оперативных вмешательств или возникновения угрожающих жизни кровотечений. Рекомендуется проводить регулярный мониторинг уровня антигемофильного фактора в плазме больных для контроля достигаемых показателей АГФ. Если не удается достичь расчетного уровня АГФ в плазме или кровотечение не контролируется при введении адекватных доз препарата, то следует заподозрить наличие ингибиторных антител. При проведении лабораторных тестов, наличие ингибиторных антител может быть выявлено и количественно определено в нейтрализованных ME антигемофильного фактора в каждом мл плазмы (единицы Бетезда) или в общем объеме плазмы. Если ингибитор определяется в менее, чем 10 единиц Бетезда на мл, введение дополнительной дозы антигемофильного фактора может нейтрализовать действие ингибитора. Таким образом, введение дополнительной дозы препарата должно улучшать ожидаемый эффект. В такой ситуации необходим тщательный лабораторный контроль уровня антигемофильного фактора. Титр ингибитора более 10 единиц Бетезда на мл может привести к потере контроля над гемостазом при введении антигемофильного фактора или невозможным или трудно управляемым, т.к. требуются высокие дозы препарата.

Рекомендации по режиму дозирования у детей и взрослых приведены в Таблице 1. Дозировка и кратность введения препарата должны всегда соотноситься с клинической эффективностью в каждом конкретном случае. Рекомбинат может применяться в целях профилактики кровотечений (короткий или длительный курс терапии), если лечащий врач считает это необходимым. В таком случае стоит ориентироваться на пик активности антигемофильного фактора у больных с известным временем полужизни фактора VIII. Если необходимо, пик активности должен измеряться в течение 30 мин после введения препарата. Для больных с коротким временем полужизни фактора VIII, может быть необходимо увеличение дозы и/или частоты введения препарата. На каждом флаконе с рекомбинантным антигемофильным фактором (Рекомбинатом) активность антигемофильного фактора выражена в ME на флакон, что обусловлено требованиями и стандартами ВОЗ для концентрата фактора VIII. Исследования показали, что для достижения точных уровней активности, количественное определение должно проводиться с использованием пластиковых трубочек и пипеток, поскольку субстрат содержит нормальные уровни фактора Виллебранда.

Способ применения

Препарат должен вводиться в/в после приготовления. Рекомендуется проводить инфузию препарата не позже 3 ч с момента приготовления. После приготовления раствор не может храниться в холодильнике. Введение препарата следует осуществлять со скоростью до 10 мл/мин. Следует контролировать пульс больного до и во время введения Рекомбината. При возникновении значительной тахикардии, следует снизить скорость введения или временно прекратить введение препарата, что обычно приводит к быстрому купированию симптомов.

Таблица 1. Схемы введения

Приготовление раствора

1. Довести температуру лиофилизированного порошка и растворителя (вода для инъекций) до комнатной температуры (15-25°С).
2. Удалить защитные колпачки с флаконов.
3. Произвести дезинфекцию поверхности пробок раствором антисептика.
4. Удалить защитный колпачок с одной стороны двусторонней иглы, поставляемой в наборе, и проткнуть пробку флакона с растворителем. Затем удалить второй защитный колпачок с иглы, перевернуть флакон с растворителем таким образом, чтобы он находился над флаконом с порошком. Проткнуть пробку флакона с порошком свободным концом иглы. Растворитель под действием вакуума перетечет во флакон с порошком.
5. Разъединить флаконы, удалив иглу сначала из флакона с растворителем, а затем из флакона с Рекомбинантом. Легкое помешивание ускорит процесс растворения. Необходимо убедиться в полном растворении порошка.
6. После приготовления раствора Рекомбината, препарат не подвергать хранению в холодильнике. Препарат следует использовать в течение 3-х ч, при температуре, не превышающей 15-25°С

Введение раствора

Рекомендуется введение раствора не позже 3-х ч с момента его приготовления. Полученный раствор нельзя хранить в холодильнике. До введения следует визуально оценить раствор на предмет нерастворенных частиц или изменения окраски. Раствор должен быть от бесцветного до слабожелтоватого цвета.

1. Присоедините иглу-фильтр к шприцу и наберите в него воздух.
2. Введите иглу во флакон с рекомбинантным антигемофильным фактором.
3. Введите воздух из шприца во флакон, затем наберите раствор в шприц.
4. Удалите иглу из флакона и отсоедините от шприца. Введите в/в. Скорость введения не должна превышать 10 мл/мин. Следует контролировать пульс больного во время введения. При возникновении значительной тахикардии, следует снизить скорость введения или временно прекратить введение препарата, что обычно приводит к быстрому купированию симптомов.
5. Иглу-фильтр следует использовать только однократно.

Инфекционный мононуклеоз, лимфолейкоз, тяжелые инфекции ЖКТ, сопровождающиеся диареей или рвотой, респираторные вирусные инфекции, аллергический диатез, бронхиальная астма, сенная лихорадка, повышенная чувствительность к пенициллинам и/или цефалоспоринам.

Для применения в комбинации с метронидазолом: заболевания нервной системы; нарушения кроветворения, лимфолейкоз, инфекционный мононуклеоз; повышенная чувствительность к производным нитроимидазола.

Для применения в комбинации с клавулановой кислотой: указания в анамнезе на нарушения функции печени и желтуху, связанные с приемом амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой.

• аллергия на белки крупного рогатого скота, мышей или хомячков;
• повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата.

С осторожностью: при высоком риске возникновения тромбоза, тромбоэмболии, инфаркта миокарда, ДВС-синдрома, при беременности и в период лактации.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; нечасто - рвота; редко - диспепсия, боль в эпигастральной области; очень редко - антибиотикоассоциированный колит (включая псевдомембранозный и геморрагический колит), диарея с примесью крови, появление черной окраски языка; частота неизвестна - изменение вкуса, стоматит, глоссит.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головная боль; редко: нервозность, возбуждение, тревожность, атаксия, изменение поведения, периферическая невропатия, беспокойство, нарушение сна, депрессия, парестезия, тремор, спутанность сознания; очень редко - гиперкинезия, головокружение, судороги, гиперестезия, нарушение зрения, обоняния и тактильной чувствительности, галлюцинации, асептический менингит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, флебит; редко - снижение АД; очень редко - удлинение интервала QT.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - увеличение концентрации билирубина в сыворотке; очень редко - гепатит, холестатическая желтуха, умеренное повышени активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, острая печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; нечасто - крапивница, кожный зуд; очень редко - фотосенсибилизация, отек кожи и слизистых оболочек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез и лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - суперинфекция (особенно у пациентов с хроническими заболеваниями или пониженной резистентностью организма); очень редко - кандидоз кожи и слизистых оболочек.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - обратимая лейкопения (включая тяжелую нейтропению и агранулоцитоз), обратимая тромбоцитопения, гемолитическая анемия, увеличение времени свертывания крови, увеличение протромбинового времени; частота неизвестна - эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции сходные с сывороточной болезнью; очень редко - тяжелые аллергические реакции, включая ангионевротический отек, анафилактический шок, сывороточную болезнь и аллергический васкулит; частота неизвестна - реакция Яриша-Герксгеймера, аллергический острый коронарный синдром (синдром Коуниса).

Со стороны эндокринной системы: редко - анорексия; очень редко - гипогликемия, особенно у пациентов с сахарным диабетом.

Cо стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм, одышка; очень редко - аллергический пневмонит.

Cо стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия, заболевания сухожилий, включая тендинит; очень редко: разрыв сухожилия (возможен двусторонний и через 48 ч после начала лечения), мышечная слабость, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови; очень редко - интерстициальный нефрит, кристаллурия.

Общие расстройства: общая слабость; очень редко - повышение температуры тела.

Как и при применении других содержащих белок препаратов, при применении Рекомбината могут возникать побочные эффекты.

Следующие побочные эффекты возможны при введении препарата: тошнота, чувство жара, легкая усталость, сыпь, гематома, потливость, зуд, тремор, лихорадка, боль в ногах, похолодание конечностей, сухость в горле, воспалительные заболевания уха и снижение слуха.

Редко отмечались побочные эффекты аллергического характера (крапивница, сыпь, диспноэ, кашель, боль в груди, снижение АД и анафилактическое состояние). Следует предупредить больного о возможных признаках аллергических реакций и при их возникновении прекратить применение препарата. Особую осторожность следует соблюдать у больных с известной аллергией на компоненты препарата.

Выработка нейтрализующих антител, ингибиторов фактора VIII, является распространенным осложнением при лечении больных гемофилией А. Эти антитела являются одной из фракций иммуноглобулинов G. Активность нейтрализующих антител выражается в единицах Бетезда на мл плазмы. Риск развития подобного осложнения коррелирует с введением антигемофильного фактора VIII. этот риск является наибольшим в течение первых 20 дней введения препарата. В исследованиях среди больных гемофилией А с высоким риском выработки ингибирующих антител (ранее не леченные больные) уровень антител к Рекомбинату полученного из плазмы антигемофильного фактора. Больные, получающие лечение рекомбинантным антигемофильным фактором, должны тщательно контролироваться на предмет образования ингибирующих антител при помощи специальных лабораторных тестов.

Антибиотик группы полусинтетических пенициллинов широкого спектра действия. Представляет собой 4-гидроксильный аналог ампициллина. Оказывает бактерицидное действие. Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus spp. (за исключением штаммов, продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus spp.; аэробных грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Klebsiella spp.

К амоксициллину устойчивы микроорганизмы, продуцирующие пенициллиназу.

В комбинации с метронидазолом проявляет активность в отношении Helicobacter pylori. Полагают, что амоксициллин ингибирует развитие резистентности Helicobacter pylori к метронидазолу.

Между амоксициллином и ампициллином существует перекрестная резистентность.

Спектр антибактериального действия расширяется при одновременном применении амоксициллина и ингибитора бета-лактамаз клавулановой кислоты. В этой комбинации повышается активность амоксициллина в отношении Bacteroides spp., Legionella spp., Nocardia spp., Pseudomonas (Burkholderia) pseudomallei. Однако Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens и множество других грамотрицательных бактерий остаются резистентными.

Рекомбинат действует подобно эндогенному фактору VIII. Фактор VIII является важнейшим компонентом в процессе свертывания крови. Являясь кофактором для фактора XI, он ускоряет активацию фактора X. Активированный фактор X переводит протромбин в тромбин, который, в свою очередь, переводит фибриноген в фибрин, что приводит к образованию сгустка. Активность фактора VIII значительно снижена у больных с гемофилией А, поэтому они нуждаются в соответствующей заместительной терапии.

В исследованиях по токсичности, проведенных на лабораторных животных, введение доз, превышающих в несколько раз рекомендуемые дозы для человека, не обнаружило токсического воздействия. При проведении исследований на мутагенную активность in vitro не выявлено каких-либо обратимых мутаций, хромосомных аберраций или увеличения числа микроядер в полихроматических эритроцитах костного мозга.

При приеме внутрь амоксициллин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ, не разрушается в кислой среде желудка. C_max амоксициллина в плазме крови достигается через 1-2 ч. При увеличении дозы в 2 раза концентрация также увеличивается в 2 раза. В присутствии пищи в желудке не уменьшает общую абсорбцию. При в/в, в/м введении и приеме внутрь в крови достигаются сходные концентрации амоксициллина.

Связывание амоксициллина с белками плазмы составляет около 20%.

Широко распределяется в тканях и жидкостях организма. Сообщается о высоких концентрациях амоксициллина в печени.

T_1/2 из плазмы составляет 1-1.5 ч. Около 60% дозы, принятой внутрь, выводится в неизмененном виде с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; при дозе 250 мг концентрация амоксициллина в моче составляет более 300 мкг/мл. Некоторое количество амоксициллина определяется в кале.

У новорожденных и лиц пожилого возраста T_1/2 может быть более длительным.

При почечной недостаточности T_1/2 может составлять 7-20 ч.

В небольших количествах амоксициллин проникает через ГЭБ при воспалении мягкой мозговой оболочки.

Амоксициллин удаляется путем гемодиализа.

Фармакокинетические исследования показали, что у ранее леченных больных T_1/2 Рекомбината составляло 14.6±4.9 ч, что статистически не отличалось от такового плазменного антигемофильного фактора (человеческого), Гемофила М (пАГФ), которые составляли 14.7±5.1 ч. Однако, уровень Рекомбината после инфузий 50 МЕ/кг в плазме составил 123.9±47.7 МЕ/100 мл, что значительно выше, чем уровень Гемофила М 101.7±31.6 МЕ/100мл. Однако расчетный показатель уровня в плазме (т.е. 2% увеличение активности фактора VIII 1 ME антигемофильного фактора/кг веса тела) для Рекомбината (121.2%±48.9%) был сравним с таковым для Гемофила М (123.4%±16.4%).

Амоксициллин проникает через плацентарный барьер, в небольших количествах выделяется с грудным молоком.

При необходимости применения амоксициллина при беременности следует тщательно взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

С осторожностью применять амоксициллин в период лактации (грудного вскармливания).

Исследования влияния Рекомбината на репродуктивность лабораторных животных не проводились. Неизвестно, может ли Рекомбинат оказывать какое-либо воздействие на плод. Поэтому применение препарата женщинам при беременности возможно только при невозможности какой-либо другой терапии.

Принимать с осторожностью в период лактации.

Применение у детей возможно согласно режиму дозирования.

Амоксициллин в комбинации с метронидазолом не рекомендуют применять у пациентов моложе 18 лет.

С осторожностью применяют у пациентов, склонных к аллергическим реакциям.

Амоксициллин в комбинации с метронидазолом не рекомендуют применять у пациентов моложе 18 лет; не следует применять при заболеваниях печени.

На фоне комбинированной терапии с метронидазолом не рекомендуется употреблять алкоголь.

В некоторых случаях при введении рекомбинантного антигемофильного фактора возникали выраженные аллергические реакции. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата больными, обладающими гиперчувствительностью к белкам крупнорогатого скота, мышей и хомяков.

Аллергические реакции тяжелой степени являются противопоказанием к введению Рекомбината. При возникновении анафилактической реакции, следует немедленно прекратить введение препарата и начать проводить общепринятые противошоковые мероприятия. Если после введения необходимых доз препарата, уровни антигемофильного фактора не достигают рассчитанных значений, следует исследовать образцы крови на присутствие ингибиторов антигемофильного фактора.

Рекомбинат можно применять у детей любого возраста, включая новорожденных (соответствующие исследования по безопасности и эффективности проведены как у ранее леченных так и ранее нелеченных детей).

Поскольку препарат содержит только рекомбинантный VIII фактор он не предназначен для лечения больных болезнью Виллебранда.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение данного препарата не влияет на способность управлять автомобилем или какими-либо другими механизмами.

Амоксициллин может уменьшать эффективность контрацептивов для приема внутрь.

При одновременном применении амоксициллина с бактерицидными антибиотиками (в т.ч. аминогликозидами, цефалоспоринами, циклосерином, ванкомицином, рифампицином) проявляется синергизм; с бактериостатическими антибиотиками (в т.ч. макролидами, хлорамфениколом, линкозамидами, тетрациклинами, сульфаниламидами) - антагонизм.

Амоксициллин усиливает действие непрямых антикоагулянтов подавляя кишечную микрофлору, снижает синтез витамина К и протромбиновый индекс.

Амоксициллин уменьшает действие лекарственных средств, в процессе метаболизма которых образуется ПАБК.

Пробенецид, диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, НПВС уменьшают канальцевую секрецию амоксициллина, что может сопровождаться увеличением его концентрации в плазме крови.

Антациды, глюкозамин, слабительные средства, аминогликозиды замедляют и уменьшают, а аскорбиновая кислота повышает абсорбцию амоксициллина.

При комбинированном применении амоксициллина и клавулановой кислоты фармакокинетика обоих компонентов не меняется.

Каких-либо реакций лекарственного взаимодействия не выявлено.

Рекомбинат не следует смешивать с другими медицинскими препаратами.