Рантудил ретард и Регулон

Боль и нарушение двигательной активности являющиеся следствием следующих заболеваний:

• хронический ревматический артрит (хронический полиартрит), ревматоидный артрит;
• острый болевой синдром, связанный с дегенеративным заболеванием суставов, в частности крупных суставов и позвоночника (артроз, спондилоартроз);
• болезнь Бехтерева (ревматоидный спондилит);
• приступы подагры;
• воспаление суставов, мышц и сухожилий, тендосиновит, бурсит;
• люмбаго, ишиалгия;
• воспаление поверхностных вен (тромбофлебит) и васкулит;
• псориатический артрит;
• воспаления и отеки после операций и травм.

• пероральная контрацепция.

Капсулы следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости во время еды.

Рекомендуемая доза - по 1 капсуле 1-2 раза в день.

Режим дозирования при приступах подагры

Стандартная рекомендуемая доза для лечения острых приступов подагры, до ослабления симптомов, составляет 180 мг ацеметацина в день (что соответствует 2 капсулам Рантудил Ретард).

Продолжительность лечения зависит от клинической картины, но терапия в дозах, превышающих 2 капсулы препарата Рантудил Ретард в день, должна продолжаться не более 7 дней.

Препарат назначают внутрь.

Принимают по 1 таблетке в сутки непрерывно в течение 21 дня по порядку, указанному на упаковке, примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством воды. Прием таблеток из следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва, во время которого обычно развивается менструальноподобное кровотечение (кровотечение "отмены"). Как правило, оно начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема таблеток из новой упаковки. Прием таблеток из новой упаковки следует начинать в один и тот же день недели, соответственно кровотечение "отмены" будет каждый месяц примерно в одно и то же время.

Как начинать прием препарата Регулон

Если гормональные контрацептивы не применялись в течение последнего месяца

Прием таблеток должен начинаться в 1 день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения). Можно начать прием препарата на 2-5 день цикла, но в таком случае следует использовать дополнительный (барьерный) метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток в первом цикле.

При переходе с других комбинированных гормональных контрацептивных препаратов (КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Предпочтительнее начать прием препарата Регулон на следующий день после приема последней таблетки ранее применяемого КОК, содержащей гормоны, но не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (для КОК, содержащих 21 таблетку) или после приема последней не содержащей гормонов таблетки (для КОК, в упаковке еоторых 28 таблеток).

Прием препарата следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь. Ни в коем случае не следует превышать рекомендуемый безгормональный интервал предыдущего метода.

Переход с препаратов, содержащих только прогестаген ("мини-пили", инъекции, имплантат), или с прогестаген-высвобождающей внутриматочной системы (ВМС)

Женщина, принимающая "мини-пили", может перейти на прием препарата Регулон в любой день; применяющая имплантат или ВМС – в день их удаления; применяющая препарат в виде инъекций – в день, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях в течение первых 7 дней приема препарата Регулон следует использовать дополнительные барьерные методы контрацепции.

После аборта, в т.ч. самопроизвольного, в I триместре беременности

Женщина может начинать прием препарата немедленно. В этом случае нет необходимости использовать какие-либо дополнительные методы контрацепции.

После родов или прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре беременности

Для кормящих матерей см. раздел "Беременность и лактация". При отсутствии или прекращении грудного вскармливания следует начинать прием препарата не ранее 21-28 дня после родов или прерывания беременности во II триместре беременности. При начале приема препарата в более поздние сроки следует в течение первых 7 дней приема препарата Регулон дополнительно использовать барьерные методы контрацепции. В любом случае, если у женщины после родов или аборта до начала приема КОК уже были половые контакты, то следует исключить беременность до начала приема препарата или дождаться первой менструации. При возобновлении применения препарата Регулон необходимо принимать во внимание повышение риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в послеродовом периоде.

Как поступать в случае пропуска очередного приема препарата

Если прием очередной таблетки задержан менее чем на 12 ч, надежность контрацепции не снижается. Женщине следует принять таблетку, как только она об этом вспомнила, а последующие таблетки принимать в обычное время. Если прием очередной таблетки задержан более чем на 12 ч, надежность контрацепции может быть снижена. В этом случае следует руководствоваться следующими двумя правилами:

1. Прием таблеток никогда нельзя прерывать более чем на 7 дней.
2. Для адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы необходимо принимать таблетки 7 дней подряд.

Цикл приема препарата составляет 3 недели, в случае пропуска приема препарата нужно соблюдать следующие рекомендации:

• Неделя 1

Женщине следует принять пропущенную таблетку, как только она об этом вспомнила, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Затем следует продолжить прием по обычной схеме. Дополнительно следует использовать метод барьерной контрацепции, например, презерватив, в течение следующих 7 дней. Если у женщины были сексуальные контакты в течение предшествующих 7 дней, следует учитывать возможность беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе перерыв в приеме препарата к моменту полового контакта, тем выше риск беременности.

• Неделя 2

Женщине следует принять пропущенную таблетку, как только она об этом вспомнила, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Затем следует продолжить прием по обычной схеме. При условии, что женщина принимала таблетки вовремя в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной дозе, нет необходимости использовать дополнительные (негормональные) методы контрацепции. В противном случае или в случае, если женщина пропустила больше чем 1 таблетку, следует использовать дополнительные методы контрацепции в течение следующих 7 дней.

• Неделя 3

Надежность контрацепции может быть снижена из-за последующего перерыва в приеме препарата. Этого можно избежать, корректируя схему приема препарата. Если воспользоваться любой из двух нижеследующих схем, нет необходимости использовать дополнительные меры контрацепции при условии, что женщина принимала таблетки вовремя в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной дозе. В противном случае следует придерживаться какой-либо из указанных ниже рекомендаций и использовать дополнительные меры контрацепции в течение последующих 7 дней.

1. Женщине следует принять пропущенную таблетку, как только она об этом вспомнила, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Затем следует продолжить прием по обычной схеме. Новую упаковку следует начинать, как только заканчивается текущая упаковка, т.е. не следует делать перерыва между упаковками. Вероятность возникновения кровотечения "отмены" до окончания второй упаковки невелика, но в некоторых случаях могут возникать "мажущие" или обильные кровянистые выделения еще во время приема препарата.
2. Женщине можно рекомендовать прекратить прием препарата из текущей упаковки. Женщине следует сделать перерыв в приеме препарата Регулон продолжительностью не более 7 дней, включая дни, когда она забыла принять таблетки, а затем начать новую упаковку.

При пропуске приема препарата и последующем отсутствии кровотечения "отмены" в ближайшем перерыве в приеме таблеток следует учитывать возможность наступления беременности.

Рекомендации в случае возникновения желудочно-кишечных расстройств

В случае тяжелых желудочно-кишечных расстройств всасывание может быть неполным, поэтому следует принять дополнительные меры контрацепции. Если рвота возникает в течение 3-4 часов после приема препарата, следует воспользоваться рекомендациями, касающимися пропуска очередного приема препарата. Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема, то она должна принять дополнительно таблетку (или таблетки) из другой упаковки.

Как изменить срок наступления менструальноподобного кровотечения

Для того чтобы отсрочить менструальноподобное кровотечение, следует продолжать прием таблеток из другой упаковки препарата Регулон без обычного перерыва в приеме. Отсрочить менструальноподобное кровотечение можно на любой срок до окончания таблеток из второй упаковки. В этот период у женщины могут возникать "мажущие" или обильные кровянистые выделения. Прием препарата по обычной схеме следует возобновить после 7-дневного интервала в приеме.

Для того чтобы сместить день начала менструальноподобного кровотечения на другой день, можно сократить обычный перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько необходимо. Чем короче перерыв, тем выше риск отсутствия менструальноподобного кровотечения в перерыве и возникновения обильных или "мажущих" кровянистых выделений во время приема таблеток из второй упаковки (как и в случае отсроченного наступления менструальноподобного кровотечения).

• гиперчувствительность к активному веществу - ацеметацину или индометацину;
• нарушение кроветворения неясной этиологии;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа или околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (в том числе в анамнезе);
• цереброваскулярное или иное кровотечение, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) в фазе обострения;
• любое активное заболевание печени, выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• подтвержденная гиперкалиемия;
• эрозивно-язвенные изменения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки;
• острая или рецидивирующая пептическая язва в анамнезе/кровотечение (два или более явно выраженных эпизодов язвенного поражения или кровотечения);
• сердечно-сосудистая недостаточность III класса;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• в I и II триместрах беременности, а также женщинам, пытающимся забеременеть, следует принимать ацеметацин только в случае крайней необходимости; применение ацеметацина в последний триместр беременности и в период лактации противопоказано;
• детский и подростковый возраст (опыт применения у данной категории больных отсутствует).

С осторожностью:

• при наличии болезни Крона, язвенного колита или других заболеваний кишечника в анамнезе;
• при СКВ, болезнях соединительной ткани;
• в случае артериальной гииертензии и/или сердечной недостаточности;
• в случаях нарушения функции почек или печени;
• сообщалось о случаях гипокалиемии при применении индометацина, данный факт должен учитываться, когда рекомендован прием калийсберегающих диуретиков;
• при наличии эпилепсии, болезни Паркинсона и психических расстройств, в том числе в анамнезе;
• при гемофилии;
• у пожилых пациентов;
• в случае инфекций, вызванных вирусом ветряной оспы (ветряная оспа, опоясывающий лишай) в связи с возможным повышенным риском серьезных кожных осложнений.

Применение препарата Регулон, как и других КОК, противопоказано при наличии любого из нижеперечисленных заболеваний/состояний или факторов риска.

• Венозный тромбоз или тромбоэмболия (ВТЭ), в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), в настоящее время или в анамнезе.
• Артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в т.ч. инфаркт миокарда и инсульт; или продромальные состояния (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе.
• Выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к ВТЭ или АТЭ, включая резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).
• Наличие множественных факторов риска ВТЭ или АТЭ или одного серьезного фактора риска такого как:
  • сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
  • тяжелая дислипопротеинемия;
  • неконтролируемая артериальная гипертензия (АД 160/100 мм рт. ст. и выше).
• Мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе.
• Обширные оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией.
• Панкреатит, сопровождающийся выраженной гипертриглицеридемией (в т.ч. в анамнезе).
• Тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функции печени), в т.ч. в анамнезе.
• Опухоли печени (доброкачественные и злокачественные) в т.ч. в анамнезе.
• Гормонозависимые злокачественные новообразования половых органов или молочной железы (в т.ч. подозрение на них).
• Гиперплазия эндометрия.
• Кровотечение из половых путей неясной этиологии.
• Беременность (в т.ч. предполагаемая).
• Период грудного вскармливания.
• Гиперчувствительность к дезогестрелу и/или этинилэстрадиолу, или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата.
• Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения комбинации дезогестрел + этинилэстрадиол у девочек-подростков в возрасте до 18 лет).
• Совместное применение с противовирусными препаратами прямого действия, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир.
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

При возникновении любого из данных заболеваний/состояний или факторов риска на фоне применения контрацептива, прием препарата следует немедленно прекратить.

С осторожностью

Если какие-либо из заболеваний/состояний или факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, следует провести тщательную оценку ожидаемой пользы к возможному риску применения препарата Регулон для каждой женщины индивидуально и обсудить это до начала приема препарата:

• возраст старше 35 лет;
• курение;
• наличие тромбоэмболических заболеваний в семейном анамнезе (венозный или артериальный тромбоз/тромбоэмболия или предрасположенность к тромбозам у кого-либо из ближайших родственников в возрасте менее 50 лет);
• ожирение;
• дислипопротеинемия;
• контролируемая артериальная гипертензия;
• мигрень без очаговой неврологической симптоматики;
• клапанные пороки сердца;
• фибрилляция предсердия;
• варикозное расширение вен, поверхностный тромбофлебит;
• послеродовый период;
• сахарный диабет без сосудистых нарушений;
• системная красная волчанка (СКВ);
• гемолитико-уремический синдром;
• хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит);
• серповидно-клеточная анемия;
• гипертриглицеридемия (в т.ч. в семейном анамнезе);
• острые и хронические заболевания печени, в т.ч. врожденные гипербилирубинемии).

Частота развития побочных эффектов определена следующим образом (количество пациентов, у которых проявилась данная реакция): очень часто: >1/10; часто: <1/10 >1/100; нечасто: <1/100 >1/1000; редко: <1/1000 >1/10000; очень редко: <1/10000.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диспепсия: тошнота, рвота, метеоризм, боли в животе, потеря аппетита; часто: язвенные поражения в ЖКТ, иногда сопровождаемые кровотечениями и перфорацией; нечасто - наличие крови в рвотных массах, кале или при диарее; очень редко - стоматит, воспаление языка, поражения пищевода, обострение болезни Крона или язвенного колита, запор, панкреатит.

Со стороны нервной системы: часто - расстройства ЦНС, включая головную боль, вялость/ утомляемость, головокружение, сонливость; очень редко - мышечная астения, гипергидроз, дисгевзия, нарушения памяти, расстройства сна, конвульсии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - учащение сердцебиения, стенокардия, сердечная недостаточность, гипертензия.

Со стороны печени и желчных путей: часто - повышение уровня ферментов печени; нечасто - поражения печени (токсический гепатит с желтухой или без нее); очень редко - молниеносное течение и иногда без предшествующих симптомов).

Со стороны кровеносной системы: очень редко - анемия, вызванная потерей скрытой крови из ЖКТ, гемолитическая анемия, панцитопения (анемия, включая апластическую анемию, лейкопению, агранулоцитоз, тромбоцитопению). Начальные симптомы могут включать жар, боль в горле, поверхностные поражения в полости рта, гриппоподобные состояния, сильную утомляемость, носовые кровотечения и подкожные кровотечения. В указанных случаях необходимо немедленно прекратить прием препарата и обратиться к врачу. Нельзя самостоятельно принимать анальгетики и/или жаропонижающие средства. В случае длительного лечения должен регулярно выполняться анализ крови. Возможно влияние на агрегацию тромбоцитов и усиление геморрагического диатеза.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности (сыпь и зуд); нечасто - крапивница; очень редко - тяжелые реакции гиперчувствительности: отек лица или век, распухание языка, ангионевроз, респираторный дистресс, который может привести к приступу астмы, снижение АД; очень редко - аллергический васкулит и пневмонит.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - гипергликемия и глюкозурия.

Со стороны органов зрения: нечасто - дегенерация ретинального пигмента, помутнении роговой оболочки глаз при длительном применении индометацина, основного метаболита ацеметацина.

Со стороны органов слуха: очень редко - шум в ушах и нарушения слуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - алопеция; очень редко - экзема, энантема, эритема, фоточувствительность, эксфолиативный дерматит и буллезная сыпь, которые могут также иметь тяжелое течение, например, в виде синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (синдрома Лайелла).

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - развитие отека, в частности, у пациентов с гипертензией и/или нарушением функции почек; очень редко - нарушения мочеиспускания, повышение уровня мочевины в крови, острая почечная недостаточность, протеинурия, гематурия, интерстициальный нефрит, нефротический синдром, папиллярный некроз. В связи с этим показатели функции почек пациента должны регулярно контролироваться.

Возможные нежелательные реакции при применении комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол распределены по системно-органным классам в соответствии со словарем для регуляторной деятельности MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития)..

Со стороны иммунной системы: редко – гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: нечасто - задержка жидкости.

Со стороны психики: часто – депрессия, смена настроения; нечасто – снижение либидо; редко – повышение либидо.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – мигрень.

Со стороны органа зрения: редко – непереносимость контактных линз.

Со стороны сосудов: редко – венозная тромбоэмболия, артериальная тромбоэмболия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе; нечасто – рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – кожная сыпь, крапивница; редко - узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто – боль в груди, чувствительность молочных желез; нечасто – увеличение молочных желез; редко - выделения из влагалища, выделения из молочных желез.

Лабораторные и инструментальные данные: часто – увеличение массы тела; редко – снижение массы тела.

Нежелательные реакции, которые отмечались у женщин при приеме КОК включают: венозные и артериальные тромбоэмболии, повышение АД, гормонозависимые опухоли (например, опухоли печени, рак молочной железы), хлоазму.

¹ - Количество случаев по данным наблюдательных когортных исследований (≥1/10000-<1/1000 женщин-лет(ЖЛ)).

Нежелательные реакции, которые отмечались у женщин при приеме КОК, подробно описаны в разделе "Особые указания" и включают: венозные и артериальные тромбоэмболии, повышение АД, гормонозависиые опухоли (например, опухоли печени, рак молочной железы), хлоазму.

Если любые из указанных нежелательных реакций усугубляются или пациентка заметила любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом лечащнму врачу.

Ацеметацин - производное индолилуксусной кислоты. Его фармакологическое действие частично обусловлено воздействием индометацина, продукта метаболизма ацеметацина.

Ацеметацин является противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим средством и, подобно другим противовоспалительным препаратам, подавляет агрегацию тромбоцитов.

Противовоспалительный эффект ацеметацина был продемонстрирован в экспериментах на животных на большом количестве моделей воспаления. Ацеметацин действует на различных стадиях воспалительного процесса. Было обнаружено, что он ингибирует синтез простагландинов и выброс гистамина, а также действует как антагонист брадикинина и серотонина. Он также ингибирует активность системы комплемента и высвобождение гиалуронидазы.

Мембраностабилизирующее свойство ацеметацина предотвращает высвобождение протеолитических ферментов, приводя к подавлению экссудативного и пролиферативного воспалительных процессов.

Контрацептивный эффект комбинированных пероральных контрацептивов (КОК) основан на взаимодействии различных факторов, самыми важными из которых являются подавление овуляции и повышение вязкости секрета шейки матки, препятствующее проникновению сперматозоидов в полость матки.

Препарат Регулон представляет собой комбинацию дезогестрела и этинилэстрадиола: дезогестрел – синтетический прогестаген, обладающий сильной ингибирующей овуляцию активностью, этинилэстрадиол является хорошо известным синтетическим эстрогеном.

При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года применения контрацептива) составляет менее 1. При пропуске таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать.

У женщин, принимающих КОК, цикл становится более регулярным, уменьшаются болезненность и интенсивность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии.

Всасывание

После приема внутрь ацеметацин всасывается быстро и полностью.

Распределение

Ацеметацин накапливается в зоне воспаления.

Было обнаружено, что после шести дней лечения ацеметацином (2 × 90 мг в день) или индометацином (3 × 50 мг в день) через шесть часов после последнего приема концентрации активного вещества были существенно выше в синовиальной жидкости, синовиальной оболочке и в мышцах (а также в костной ткани после лечения ацеметацином), по сравнению с концентрациями, обнаруженными в крови. Во всех изученных тканях, кроме синовиальной жидкости и жировой ткани, после приема ацеметацина концентрации были выше, чем после приема индометацина.

Метаболизм

После приема одной дозы и после повторного приема препарата Рантудил Ретард, ацеметацин и индометацин, который образуется при метаболизме ацеметацина, присутствуют в крови в соотношении 1:1. Нет данных, свидетельствующих об индукции ферментов, которые разрушают ацеметацин.

Выведение

Ацеметацин выводится почками и с желчью. 40% принятого внутрь препарата выводится через почки, оставшаяся часть выводится кишечником. Ацеметацин выводится почками частично в неизмененном виде, частично в виде ацеметацина, конъюгированного с глюкуроновой кислотой, в виде метаболита индометацина (свободного и конъюгированного), образовавшегося при эстеролизе и после расщепления эфира (в метоксильной группе в положении 5) и деацилирования (разложение р-хлоробензоильной группы) в форме фармакологически неактивного соединения.

Связывание с белками и период полувыведения

Ацеметацин связывается с белками плазмы. Период полувыведения составляет приблизительно 4,5 часа.

Концентрации в крови

При применении препарата с контролируемым высвобождением максимальная концентрация в крови достигается значительно позже (р<0,05), чем при использовании других форм; концентрации в крови также существенно ниже (р<0,01) через два часа после приема внутрь. Однако, через 6 и 10 часов концентрации в плазме ацеметацина с контролируемым высвобождением существенно выше таковых у других рецептур ацеметацина.

Дезогестрел

Всасывание

Дезогестрел при приеме внутрь быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ, и затем превращается в этоногестрел.

C_max достигается через 1.5 ч. Биодоступность - 62-81%.

Распределение

Этоногестрел связывается с альбумином плазмы крови и с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Только 2-4% от общей концентрации этоногестрела присутствуют в плазме крови в свободном виде, 40-70% специфически связываются с ГСПГ. Увеличение концентрации ГСПГ, вызванное этинилэстрадиолом, оказывает влияние на распределение между белками крови, приводя к увеличению ГСПГ-связанной фракции и уменьшению альбумин-связанной фракции. Кажущийся V_d дезогестрела составляет 1.5 л/кг.

Метаболизм

Этоногестрел полностью метаболизируется по известным путям метаболизма половых гормонов. Скорость метаболического выведения из плазмы крови составляет 2 мл/мин/кг массы тела. Не обнаружено взаимодействия этоногестрела с одновременно принимаемым этинилэстрадиолом.

Выведение

Концентрация этоногестрела в плазме крови уменьшается в 2 стадии. Заключительная стадия характеризуется T_1/2, составляющим около 30 ч. Дезогестрел и его метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 6:4.

Условия равновесного состояния

На фармакокинетику этоногестрела оказывает влияние ГСПГ, концентрация которого возрастает под действием этинилэстрадиола в 3 раза. При ежедневном приеме концентрация этоногестрела в плазме крови увеличивается в 2-3 раза, достигая постоянного значения во второй половине цикла.

Этинилэстрадиол

Всасывание

Этинилэстрадиол после приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема. Абсолютная биодоступность (результат пресистемного метаболизма) составляет около 60%.

Распределение

Этинилэстрадиол неспецифически связывается с альбумином плазмы крови практически полностью (98.5%) и способствует увеличению концентрации ГСПГ. Кажущийся V_d составляет 5 л/кг. C_ss устанавливается к 3-4 дню приема, при этом уровень этинилэстрадиола в сыворотке на 30-40% выше, чем после однократной дозы.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемному метаболизму как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Этинилэстрадиол первоначально метаболизируется в ходе ароматического гидроксилирования с образованием разнообразных гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют как в свободном состоянии, так и в виде конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Скорость метаболического выведения этинилэстрадиола из плазмы крови составляет около 5 мл/мин/кг массы тела.

Выведение

Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови уменьшается в 2 стадии. Заключительная стадия характеризуется T_1/2 около 24 ч. В неизмененном виде препарат не выводится, метаболиты этинилэстрадиола экскретируются почками и через кишечник в соотношении 4:6. T_1/2 метаболитов составляет около суток.

В I и II триместрах беременности следует назначать ацеметацин только в случае крайней необходимости. Если ацеметацин применяется у женщин, пытающихся забеременеть, или в первом и втором триместрах беременности, доза должна быть настолько низкой и продолжительность лечения настолько короткой, насколько возможно. В III триместре беременности применение ацеметацина противопоказано.

Применение препарата противопоказано, так как малые количества активного вещества могут поступать в грудное молоко.

Беременность

Прием комбинации дезогестрел + этинилэстрадиол в период беременности противопоказан. В случае диагностирования беременности на фоне применении препарата Регулон следует прекратить его прием. Многочисленные эпидемиологические исследования не выявили ни увеличения риска возникновения дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими гормоны до беременности, ни наличия тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Регулон, как и других КОК, может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому прием препарата противопоказан до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество эстрогена, прогестагена и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко, однако данные об их отрицательном влиянии на здоровье ребенка отсутствуют.

Контрацептивный препарат, у пожилых не применяется.

Рантудил Ретард должен применяться только если есть возможность оказания экстренной помощи:

• пациентам, у которых проявлялись реакции гиперчувствительности (например, приступы астмы, кожные реакции или острый ринит) на НПВС/анальгетики;
• пациентам, страдающим от астмы, сенной лихорадки, отека слизистой оболочки полости носа или хронического респираторного заболевания;

Особая осторожность необходима, когда Рантудил Ретард принимается одновременно с другими препаратами, действующими на ЦНС, или алкоголем.

У некоторых пациентов, принимавших Рантудил Ретард, наблюдалось повышение показателей функций печени и почек.

При длительном курсе лечения рекомендуется гемограмма, мониторинг свертываемости крови, а также офтальмологическое исследование.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение Рантудил Ретард может являться причиной побочных эффектов, включая действие на ЦНС, поэтому во время лечения следует воздержаться от потенциально опасной деятельности, требующей высокой скорости психических и физических реакций (управление транспортными средствами, работа с механизмами, работа на высоте и т.д.).

При наличии любых из перечисленных ниже состояний/заболеваний/факторов риска следует провести тщательную оценку соотношения "польза-риск" применения КОК. Этот вопрос следует обсудить с женщиной еще до начала приема препарата. В случае обострения, ухудшения состояния или появления первых симптомов состояний/заболеваний или факторов риска женщине следует немедленно обратиться к врачу для решения вопроса о прекращении приема препарата.

Риск развития ВТЭ и АТЭ

В ходе эпидемиологических исследований была установлена связь между применением КОК и увеличением риска развития артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболий, таких как инфаркт миокарда, инсульт, ТГВ и ТЭЛА. Данные заболевания наблюдаются крайне редко.

Применение любого КОК связано с повышенным риском развития ВТЭ, проявляющейся как ТГВ и/или ТЭЛА. Наибольший риск развития ВТЭ наблюдается в первый год применения КОК. Повышение риска развития этого осложнения наблюдается и при возобновлении применения КОК после перерыва в 4 недели и более.

Некоторые эпидемиологические исследования показывают, что женщины, которые принимали низкодозированные КОК, содержащие третье поколение прогестагенов, включая дезогестрел, имеют повышенный риск развития ВТЭ в сравнении с женщинами, принимающими лекарственные препараты, содержащие в качестве прогестагена левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон. Эти исследования продемонстрировали приблизительно двукратное увеличение риска развития ВТЭ. Частота развития ВТЭ в течение года у женщин, принимающих КОК, содержащие, составляет от 9 до 12 случаев на 10 000 женщин; у женщин, не применяющих КОК, частота ВТЭ составляет 2 случая на 10 000 женщин. Частота развития ВТЭ при применении КОК ниже, чем частота развития ВТЭ во время беременности (до 20 случаев на 10 000 женщин) и послеродовом периоде (от 49 до 65 случаев на 10 000 женщин). ВТЭ может привести к летальному исходу в 1-2% случаев.

Крайне редко на фоне приема КОК тромбоз возникает в других кровеносных сосудах (например, в венах и артериях печени, брыжейки, почек, мозга или сетчатки глаза).

Симптомы ВТЭ и АТЭ могут включать: внезапная боль и/или отек нижней конечности, внезапная интенсивная боль в груди, с иррадиацией в левую руку или без, внезапная одышка, внезапный кашель, необычная тяжелая и длительная головная боль, внезапная частичная или полная потеря зрения, диплопия, нарушение речи или афазия, головокружение, коллапс с судорожным приступом и без, слабость или выраженное онемение, которые внезапно появляются на одной стороне тела, двигательные расстройства, "острый живот".

Риск развития ВТЭ возрастает при наличии следующих факторов риска:

• возраст;
• ожирение (ИМТ более 30 кг/м²);
• наличие в семейном анамнезе венозного или артериального тромбоза, или тромбоэмболии у братьев, сестер или родителей в возрасте менее 50 лет (если предполагается наличие наследственной предрасположенности, перед началом приема КОК следует проконсультироваться со специалистом);
• длительная иммобилизация, серьезное оперативное вмешательство, любая операция на нижних конечностях или в области таза, нейрохирургические операции, обширная травма. В этих случаях следует прекратить прием КОК (по крайней мере, за 4 недели до планового хирургического вмешательства) и возобновить его только через 2 недели после полного восстановления мобильности женщины;
• временная иммобилизация, включая авиаперелет длительностью более 4 часов, также является фактором риска развития ВТЭ особенно у женщин, имеющих другие факторы риска.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остается спорным.

Риск развития АТЭ возрастает при наличии следующих факторов риска:

• возраст;
• курение (риск увеличивается в большей степени у женщин старше 35 лет);
• дислипопротеинемия;
• ожирение (ИМТ более 30 кг/м²);
• артериальная гипертензия;
• мигрень;
• порок клапанов сердца;
• фибрилляция предсердий;
• наличие в семейном анамнезе венозного или артериального тромбоза, или тромбоэмболии у братьев, сестер или родителей в возрасте менее 50 лет (если предполагается наличие наследственной предрасположенности, перед началом приема КОК следует проконсультироваться со специалистом).

Необходимо принимать во внимание повышение риска развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Другие состояния/заболевания, при которых наблюдается нарушение кровообращения: сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточная анемия.

Увеличение частоты или интенсивности мигрени (может быть продромальным симптомом нарушений мозгового кровообращения) на фоне приема КОК является основанием для немедленного прекращения его приема.

Биохимические факторы, которые могут указывать на наследственную или приобретенную предрасположенность к ВТЭ или АТЭ, включают резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения польза/риск следует учитывать, что терапия данных состояний/заболеваний может снизить связанный с ними риск развития тромбоза.

Опухоли

Наиболее важным фактором риска развития рака шейки матки (РШМ) является персистирующая папилломавирусная инфекция (ВПЧ). Эпидемиологические исследования показывают увеличение риска развития РШМ у женщин, инфицированных ВПЧ и длительно применяющих КОК (>5 лет), однако до настоящего времени существуют противоречия относительно степени влияния на эти данные различных факторов, в частности, скрининговых обследований шейки матки или особенностей полового поведения женщин (количества половых партнеров и использования барьерных методов контрацепции), а также причинно-следственной взаимосвязи этих факторов.

По данным мета-анализа результатов 54 эпидемиологических исследований было выявлено небольшое повышение (в 1.24) риска развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, применяющих КОК. Повышенный риск постепенно уменьшается в течение 10 лет после отмены КОК. В связи с тем, что РМЖ отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение количества случаев РМЖ у женщин, применяющих КОК в настоящее время или принимавших его недавно, является незначительным по отношению к общему риску развития этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики РМЖ у женщин, принимающих КОК (у них диагностируются более ранние клинические формы РМЖ, чем у женщин, не принимавших КОК), биологическим действием КОК или сочетанием обоих этих факторов.

Крайне редко при применении КОК наблюдались случаи развития доброкачественных, и еще более редко – злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющим угрозу для жизни внутрибрюшным кровотечениям. В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.

Другие состояния

Подавленное настроение и депрессия являются известной нежелательной реакцией при применении гормональных контрацептивов. Депрессия может быть серьезным расстройством и является известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует посоветовать обратиться к своему врачу в случае появления изменений настроения и депрессивных симптомов, в том числе, вскоре после начала лечения.

У женщин с гипертриглицеридемией или соответствующим семейным анамнезом повышен риск развития панкреатита при приеме КОК.

У многих женщин, принимающих КОК, отмечалось небольшое повышение АД, однако клинически значимое повышение АД наблюдалось редко. Связь между приемом КОК и артериальной гипертензией не установлена. Однако если на фоне приема КОК развивается стойкая артериальная гипертензия, то целесообразно отменить прием КОК и назначить антигипертензивную терапию. При адекватном контроле АД с помощью гипотензивных препаратов возможно возобновление приема КОК.

На фоне беременности и во время применения КОК было отмечено развитие или ухудшение следующих состояний, хотя их взаимосвязь с приемом контрацептивов окончательно не установлена: желтуха и/или зуд, вызванные холестазом, образование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама (малая хорея), гестационный герпес, потеря слуха вследствие отосклероза, наследственный ангионевротический отек.

Острые или хронические нарушения функции печени могут служить основанием для отмены КОК до тех пор, пока показатели функции печени не нормализуются. Рецидив холестатической желтухи, наблюдавшейся ранее в период беременности или при применении препаратов половых гормонов, требует отмены КОК.

Несмотря на то, что КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимость в коррекции дозы гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, принимающих КОК, как правило, отсутствует. Тем не менее, пациентки с сахарным диабетом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением в период приема КОК.

Сообщалось об ухудшении течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита при применении КОК.

Иногда при приеме КОК может наблюдаться пигментация кожи лица (хлоазма), особенно если она имела место ранее во время беременности. Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать прямых солнечных лучей и ультрафиолетового облучения из других источников при приеме КОК.

1 таблетка препарата Регулон содержит 67.66 мг лактозы моногидрата. Прием препарата противопоказан женщинам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией, находящихся на безлактозной диете.

Всю вышеуказанную информацию следует учитывать при выборе метода контрацепции.

Медицинские осмотры/консультации

Перед назначением или возобновлением применения препарата Регулон следует тщательно ознакомиться с анамнезом жизни женщины (включая семейный анамнез), провести тщательное общемедицинское обследование (включая измерение АД, определение ИМТ) и гинекологическое обследование (с обязательным обследованием молочных желез и цитологическим исследованием эпителия шейки матки), исключить беременность. Объем дополнительных исследований, и частота контрольных осмотров определяется индивидуально, контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев. Важно обратить внимание женщины на информацию о венозном и артериальном тромбозах, в т.ч. о риске применения препарата Регулон в сравнении с другими КОК, симптомах и известных факторах риска развития ВТЭ и АТЭ, и что делать в случае подозрения на тромбоз.

Следует сообщить женщине, что пероральные контрацептивы не защищают от ВИЧ (СПИДа) и других инфекций, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность препарата Регулон может снизиться в случае пропуска таблеток, желудочно-кишечных расстройств или в случае сопутствующей терапии, что снижает концентрацию этоногестрела – активного метаболита дезогестрела в плазме крови.

Недостаточный контроль цикла

При приеме КОК, особенно в первые месяцы применения, могут возникать нерегулярные «мажущие» или обильные кровянистые выделения, поэтому оценку нерегулярного кровотечения стоит проводить только после окончания адаптационного периода длительностью три месяца.

Если нерегулярные кровотечения сохраняются или появляются после предыдущих регулярных циклов, следует учесть возможные негормональные причины нарушения цикла и провести соответствующие исследования для исключения злокачественных новообразований или беременности. Может потребоваться диагностическое выскабливание полости и цервикального канала матки.

У некоторых женщин может отсутствовать менструальноподобное кровотечение в перерыве между приемом препарата. Если КОК принимался согласно рекомендациям, приведенным выше, вероятность того, что женщина беременна, невелика. В противном случае или в случае если кровотечения отсутствуют два раза подряд, следует исключить возможность беременности перед продолжением применения КОК.

Лабораторные исследования

Пероральные контрацептивы могут влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, содержание транспортных белков в плазме, например, кортикостероид-связывающего глобулина (КСГ) и фракции липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза. Обычно эти изменения находятся в пределах нормальных значений лабораторных показателей.

Повышение активности АЛТ

В ходе клинических исследований у пациенток, получавших терапию вирусного гепатита С лекарственными препаратами, содержащими омбитавир, паритапревир, ритонавир и дасабувир (с рибавирином или без него), повышение активности АЛТ более чем в 5 раз от ВГН значительно чаще наблюдалось у женщин, применяющих этинилэстрадиолсодержащие препараты, такие как КОК. Женщины, принимающие препарат Регулон, должны перейти на альтернативный метод контрацепции (только прогестагенами или негормональными методами контрацепции). Прием препарата Регулон должен быть прекращен до начала противовирусной терапии и может быть возобновлен через 2 недели после завершения терапии комбинацией противовирусных препаратов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Были описаны следующие взаимодействия при применении препарата Рантудил Ретард в сочетании со следующими препаратами:

Дигоксин, литий, фенитоин:

Может иметь место повышение концентрации данных препаратов в плазме крови.

Антикоагулянты:

НПВП могут усиливать действие антикоагулянтов, например варфарина, поэтому при одновременном применении рекомендуется осуществлять мониторинг свертываемости крови пациента.

Кортикостероиды:

Повышен риск образования язвенных поражения ЖКТ или кровотечения.

Прочие НПВП, включая салицилаты:

Одновременный прием нескольких НПВП может повысить риск желудочно-кишечных изъязвлений или кровотечений из-за синергического эффекта, поэтому необходимо избегать одновременного приема ацеметацина с другими НПВП.

Пробененид, сульфинпиразон:

Могут замедлять выведение ацеметацина.

Антибиотики пенициллинового ряда

Могут замедлять выведение ацеметацина.

Диуретики и антигипертензивные препараты:

Гипотензивный эффект препаратов может быть ослаблен. Фуросемид ускоряет выведение ацеметацина.

Калийсберегающие диуретики:

Могут повышать уровень калия в крови (гиперкалиемия); следует часто контролировать содержание калия.

Антиагреганты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRls):

Повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения. Не было сообщений о взаимодействиях между ацеметацином и другими активными веществами, которые также связываются с белками плазмы.

Антацид:

Может снизить скорость всасывания ацеметацина.

Для определения возможного взаимодействия необходимо ознакомиться с инструкцией по применению сопутствующих препаратов.

Взаимодействие КОК с другими лекарственными средствами может привести к "прорывным" кровотечениям и/или снижению эффективности контрацептивов. В литературе описаны следующие взаимодействия.

Печеночный метаболизм: возможно взаимодействие с лекарственными или растительными препаратами – индукторами микросомальных ферментов, прежде всего ферментов цитохрома P450 (CYP), что может привести к увеличенному клиренсу и уменьшению концентрации половых гормонов в плазме крови, и к снижению эффективности КОК, в т.ч. и комбинации дезогестрел + эстинилэстрадиол. К таким лекарственным препаратам относятся препараты, содержащие фенитоин, фенобарбитал, примидон, бозентан, карбамазенин, рифампицин; а также, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин; некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, эфавиренз) и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Индуцирование ферментов может происходить после нескольких дней применения препарата. Максимальное индуцирование ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель, и индуцирование может продолжаться в течение 4 недель после прекращения терапии препаратами-индукторами.

При совместном применении с гормональными контрацептивами многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ (например, нелфинавира) и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (например, невирапина) и/или комбинации с препаратами для лечения вирусного гепатита С (например, боцепревиром, телапревиром) могут увеличить или уменьшить концентрацию в плазме прогестагена, включая этоногестрел – активный метаболит дезогестрела или эстрогенов. В некоторых случаях суммарный эффект этих изменений может быть клинически значимым.

Женщинам, получающим лечение одним из вышеуказанных лекарственных или растительных препаратов, индуцирующих микросомальные печеночные ферменты, следует сообщить, что эффективность препарата Регулон может быть снижена. Во время сопутствующего приема препаратов, индуцирующих микросомальные печеночные ферменты, и в течение 28 дней после их отмены дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции.

Если применение сопутствующего препарата продолжается после окончания таблеток в текущей упаковке КОК, то прием КОК из следующей упаковки следует начинать сразу же без обычного 7-дневного перерыва в приеме таблеток.

При длительном лечении лекарственными препаратами, индуцирующими микросомальные печеночные ферменты, необходимо рассмотреть использование альтернативного метода контрацепции, не подверженного влиянию лекарственных препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты.

Совместное применение сильных (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина) или средних (например, флуконазола, дилтиазема, эритромицина) ингибиторов CYP3A4 может увеличивать концентрацию эстрогенов или прогестагенов в сыворотке крови, в т.ч. и этоногестрела – активного метаболита дезогестрела.

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно, концентрации лекарственных средств в плазме крови и в тканях могут повышаться (например, циклоспорина) или снижаться (например, ламотриджина).

Одновременный прием комбинации дезогестрел + эстинилэстрадиол с лекарственными препаратами, содержащими омбитасвир, паритапревир, ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, может увеличивать риск повышения активности АЛТ.

Симптомы:

Учитывая механизм действия препарата, передозировка или неправильное применение могут вызывать расстройства центральной нервной системы, включая головную боль, головокружение, спутанность сознания, сонливость, судороги и потерю сознания вплоть до комы. Кроме того, возможны тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, потливость, нарушение баланса электролитов, артериальная гипертензия, отек голеностопных суставов, олигурия, гематурия, угнетение дыхания.

Неотложная помощь:

При симптомах передозировки или в случае предполагаемой передозировки, рекомендовано провести симптоматическое лечение, включающее промывание желудка, индукцию диуреза при поддержании водного баланса, и, в случае необходимости, применение противошоковых мер.

Антидот:

Специфический антидот неизвестен.

Какие-либо серьезные осложнения при передозировке препарата Регулон не наблюдались.

Симптомы: тошнота, рвота, у молодых девушек - кровянистые выделения из влагалища.

Лечение: специфического антидота нет, лечение симптоматическое.